周 陽 綜述 施海峰 審校

癲癇的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

周 陽 綜述 施海峰 審校

癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為腦細(xì)胞突然異常的過度放電，導(dǎo)致了腦功能失調(diào)。對癲癇雙胞胎患者的研究表明，癲癇具有遺傳性。通過連鎖分析、關(guān)聯(lián)分析及候選基因的位點掃描，越來越多的癲癇相關(guān)致病基因和染色體拷貝數(shù)變異位點被定位和克隆。綜述了癲癇的遺傳學(xué)研究進(jìn)展，認(rèn)為癲癇的遺傳學(xué)研究成果可以更好地輔助于其臨床診斷。

癲癇；分子遺傳；離子通道；神經(jīng)遞質(zhì)

癲癇是一種以身體痙攣為特征的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，由于神經(jīng)皮質(zhì)細(xì)胞的異常放電而導(dǎo)致的陣發(fā)性行為，這種腦電圖變化引起的癥狀包括從無明顯臨床發(fā)作行為到全身性的抽搐，且表現(xiàn)為不止一次的癲癇性發(fā)作，這種發(fā)作或是周期性或是無規(guī)律的。對癲癇雙胞胎患者研究［1］表明，同卵雙胞胎患病一致率明顯大于異卵雙胞胎，癲癇遺傳性50%～70%，可以增加一級親屬患病風(fēng)險2～4倍。單獨把遺傳性癲癇歸為一類，是由于近年來很多癲癇疾病的相關(guān)基因已經(jīng)被定位克隆，包括神經(jīng)元離子通道類（KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCNA1、SCN1A、CACNA1A和SCN2A等）、神級元遞質(zhì)受體類（CHRNA4、CHRNB2、GABRG2和GABRA1等）、能量代謝類（mt-tRNA Lys和mt CSTB等）和其他基因（如LGI1）。癲癇疾病致病基因的研究進(jìn)程，得益于近年來連鎖分析、關(guān)聯(lián)分析對癲癇疾病的家系和散發(fā)患者樣本的研究，從而使大量的新生突變基因、人群易感性基因和基因拷貝數(shù)變化（copy number variation，CNV）被發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)將癲癇的遺傳學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行概述，認(rèn)為癲癇的遺傳學(xué)研究成果可以更好的輔助于臨床診斷和幫助患者個體化用藥治療。

1 易感突變基因

1．1 離子通道類基因離子通道是一種成孔膜蛋白，包括鈉離子（Na＋）通道、鉀離子（K＋）通道和鈣離子（Ca2＋）通道等，通過允許某種特定類型的離子依靠電化學(xué)梯度穿過該通道，幫助細(xì)胞建立和控制質(zhì)膜間的微弱電壓壓差，化學(xué)物質(zhì)或者基因突變失調(diào)會導(dǎo)致離子通道原本的正常功能受到干擾，導(dǎo)致包括癲癇疾病在內(nèi)的許多種疾病，包括囊性纖維化、長QT癥和自閉癥等?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)與癲癇發(fā)生相關(guān)的離子通道類基因有Na＋通道、K＋通道、Ca2＋通道和氯離子（Cl－）通道等，其中以Na＋和K＋通道研究最多。

最早Na＋通道基因突變被認(rèn)為與全面性癲癇伴熱性驚厥（GEFS＋型癲癇）發(fā)生有重要聯(lián)系。Na＋通道由1個α亞基和1～2個β亞基組成，Na＋通道α亞基有9種（Nav1．1～1．9），β亞基有4種（β1～4），β亞基C121W位點的突變通過破壞由C121形成的分子內(nèi)二硫鍵，導(dǎo)致β1亞基失去對鈉通道Nav1．2的調(diào)控作用，現(xiàn)在研究［2］表明β亞基主要起調(diào)控鈉離子內(nèi)流速度的作用。后來研究陸續(xù)表明Na＋通道的突變與癲癇發(fā)生相關(guān)。SCN1A的A1685D位點突變與嚴(yán)重肌陣攣癲癇（severe myoclonic epilepsy of infancy，SMEI或Dravet綜合征）的發(fā)生相關(guān)，該突變位于Nav1．1的IV的S5跨膜區(qū)，通過破壞其通道或干擾通道特性而導(dǎo)致Nav1．1功能障礙，進(jìn)而損傷GABAergic抑制系統(tǒng)，使大腦皮質(zhì)過度興奮，引起癲癇［3］。SCN2A的R1312T位點突變（帶電荷的精氨酸突變成中性電荷的蘇氨酸），該突變通過影響離子通道電壓傳感器的精氨酸殘基發(fā)揮作用，精氨酸屬于通道電壓感應(yīng)機(jī)制的一部分，精氨酸在膜電場移動，引起構(gòu)象改變，使封閉的離子孔打開［4］。SCN2A的Y1589C位點的突變與良性家族性新生兒嬰兒癲癇（benign familial neonatal-infantil seizures，BFNIS）發(fā)生相關(guān)，該突變影響NaV1．2的D4／S2-S3區(qū)域中一個高度保守的氨基酸，導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮，產(chǎn)生BFNIS［5］。

K＋通道蛋白突變在癲癇發(fā)生中同樣有重要作用，K＋通道蛋白有70多個基因編碼，是調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電流變化的最大的離子通道蛋白族，因此很多疾病都與K＋通道蛋白突變有關(guān)。如K＋通道亞基KCNQ1上的Y111C和R518X位點突變與長QT癥的發(fā)生有關(guān)［6］，該致病機(jī)制尚不清楚。而最早對一個澳大利亞人的良性家族性新生兒痙攣（benign familial neonatal convulsions，BFNC）患者研究顯示K＋通道KCNQ2亞基基因的C末端插入5 bp，造成翻譯的提前終止，最終使KCNQ2的蛋白缺失300個氨基酸，造成BFNC。KCNQ2／3可作為K＋通道亞基來協(xié)同控制胞膜的靜息電位，因此KCNQ2或KCNQ3通道蛋白的基因突變都容易使神經(jīng)元產(chǎn)生過興奮，導(dǎo)致癲癇等疾病［7］。K＋通道上的另一個亞基KCNT1上Y796H等位點的突變與常染色體顯性遺傳夜發(fā)性額葉癲癇（autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy，ADNFLE）發(fā)生有關(guān)［8］，該基因編碼一個Na＋激活的K＋亞基，在離子電導(dǎo)和發(fā)育信號通路中起作用。同期研究［9］也表明KCNT1通道蛋白的C末端功能獲得性突變R409Q和A913T會導(dǎo)致嬰兒惡性遷移部分性發(fā)作癲癇（malignant migrating partial seizures of infancy，MMPSI），此兩個突變可以模擬蛋白激酶C對KCNT1通道蛋白的C末端磷酸化的影響，激活離子通道，此外還影響C末端與胞質(zhì)蛋白互作參與的發(fā)育信號傳導(dǎo)。

其他與癲癇發(fā)生有重要關(guān)系的有Ca2＋通道和Cl－通道等，如Ca2＋亞基CACNA1A的突變與2型周期性共濟(jì)失調(diào)伴癲癇綜合征（episodic ataxia type 2 with epilepsy，EA2 with E）發(fā)生有關(guān)［10］，該基因編碼神經(jīng)元P／Q型鈣通道α1亞型蛋白，基因突變導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄后剪切或成熟前切斷的異常，造成蛋白功能的喪失。亞基CACNB4突變與青少年肌陣攣性癲癇（autosomal dominant juvenile myoclonic epilepsy，JME）的發(fā)生有關(guān)，該基因編碼一個電壓依賴性鈣通道復(fù)合體蛋白的β4亞基蛋白，該蛋白通過抑制G蛋白、增加峰值鈣電流、控制α1亞基膜定位和電壓依賴性的激活和失活在Ca2＋通道中起重要作用。Cl－亞基CLCN2基因突變與特發(fā)性全身性癲癇發(fā)生（idiopathic generalized epilepsy，IGE）有關(guān)，該基因有3個突變體（M200fsX231、del74－117和G715E）。M200fsX231和del74-117引起ClC-2通道功能喪失，從而降低跨膜Cl－梯度；G715E改變電壓依賴性孔道，因而導(dǎo)致膜去極化和興奮［11］。

1．2 神經(jīng)遞質(zhì)受體類基因神經(jīng)遞質(zhì)可看作是神經(jīng)元或其他細(xì)胞間傳遞信息的化學(xué)分子，主要包括乙酰膽堿、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、血清素和多巴胺等，神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的主要結(jié)構(gòu)是突觸。神經(jīng)遞質(zhì)受體主要分布在突觸后膜上，特異性的結(jié)合其配體。已知與癲癇發(fā)生相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)受體有乙酰膽堿受體亞基CHRNA4、CHRNB2和GABA受體的亞基GABRG2、GABRA1等。

乙酰膽堿主要存在于神經(jīng)肌肉接頭處，負(fù)責(zé)運動神經(jīng)元與肌肉的聯(lián)系，在大腦中也利用不同的受體廣泛存在，包括煙堿和毒蕈堿的受體，乙酰膽堿是異五聚體組成，在大腦中主要以（α4）2（β2）3形式存在，其中CHRNA4（α4）由跨膜4次的亞單位組成，最先對ADNFLE研究顯示是由在第二次跨膜區(qū)的S248F位點和776ins3位點的突變造成。而最近研究［12］表明在乙酰膽堿受體亞基CHRFAM7A（CHRNA7亞基部分重復(fù)的同種型）基因上2 bp的（c．497-498delTG；rs67158670）缺失會造成IGE。雖然此機(jī)制并不清楚，有研究［13］表明CHRNA7亞基參與了β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)過興奮。

GABA作為快速抑制突觸的遞質(zhì)在大腦中廣泛存在，一些鎮(zhèn)靜劑通過增強GABA起作用，GABA受體的突變會造成神經(jīng)無法受抑制，受體主要包括GABRA1、GABRB3、GABRG2和GABRD。已有研究［14］表明GABA受體亞基GABRG2基因的突變會造成SMEI和伴熱性癲癇3型（generalized epilepsywith febrile seizures plus3，GEFS＋3）等。GABRG2基因熱點突變有7種，其中W390X、Q351X突變位于3、4結(jié)構(gòu)域之間的細(xì)胞內(nèi)環(huán)，在翻譯時過早的引入終止密碼子，使成熟的GABA受體蛋白失去第四跨膜區(qū)，這種截短的GABA受體使細(xì)胞表面的受體密度下降，與GABA的結(jié)合下降，從而減弱對神經(jīng)元興奮性的抑制，增加突觸對興奮性傳入的反應(yīng)［15］。亞基GABRA1的A322D位點突變會造成JME，該突變導(dǎo)致GABAA受體功能嚴(yán)重受損，包括降低表面表達(dá)，減少GABA敏感性，加速失活。這些分子缺陷減少和縮短抑制性突觸后電流（inhibitory postsynaptic current，IPSC），誘導(dǎo)突觸后膜的過度興奮，導(dǎo)致癲癇產(chǎn)生。

其他突觸相關(guān)蛋白如突觸融合蛋白結(jié)合蛋白1（syntaxin binding protein 1，STXBP1）基因A251T位點的突變，近來研究［16］表明與癲癇性腦病發(fā)生相關(guān)，STXBP1蛋白通過調(diào)控突觸融合蛋白（一種跨膜附著型蛋白受體），在突觸囊泡循環(huán)、神經(jīng)元鈣依賴的神經(jīng)遞質(zhì)釋放過程中起作用。

1．3 能量代謝和其他類基因主要包括參與能量代謝的線粒體相關(guān)基因，如mt－tRNA Lys基因A8344G位點的突變使不能正確形成輔酶1和細(xì)胞色素氧化酶，破壞氧化磷酸化過程，使突觸中突觸小泡不能正確運輸，造成肌陣攣樣發(fā)作伴破碎紅纖維（myoclonic epilepsy with ragged red fibers，MERRF）。另外一個能量代謝相關(guān)基因半胱氨酸蛋白酶抑制劑B（cystatin B，CSTB）的突變導(dǎo)致進(jìn)行性肌陣攣（progressive myoclonus epilepsy of Unverricht-Lundborg type，EPM1）［17］，在CSTB敲除的小鼠模型中也有驗證［18］。

其他一些基因突變被發(fā)現(xiàn)，但與癲癇發(fā)生的作用并不清楚，如第一個發(fā)現(xiàn)的不與離子通道相關(guān)的基因亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因1（leucine－rich glioma inactivated gene 1，LGI1），是神經(jīng)膠質(zhì)瘤抑制性的，其突變會推動神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長，引起一種罕見的合并聽覺癥狀的常染色體顯性遺傳顳葉癲癇（autosomal dominant partial epilepsy with auditory features，ADPEAF），表現(xiàn)為患者會有聽覺或其他感覺先兆［19］。

2 新生突變在癲癇發(fā)生中的作用

新生突變在每一代中的發(fā)生率為7．6×10－9～2．2×10－8，隨著高通量測序技術(shù)在疾病研究中的運用，新生突變在復(fù)雜疾病中扮演的角色越來越被重視，特別在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的散發(fā)人群中［20］。近來對癲癇性腦病、自閉癥、智力低下和精神分裂癥等神經(jīng)發(fā)育障礙類疾病的研究［21］表明新生突變可能在癲癇的發(fā)生中起著重要作用。新生突變最早在離子通道相關(guān)的基因的突變中被發(fā)現(xiàn)，通過傳統(tǒng)的定向克隆和候選基因篩選，對GEFS＋家系的研究顯示SCN1B和SCN1A的突變與癲癇發(fā)生相關(guān)，而之后SCN1A的新生突變在Dravet綜合征（又稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲痛）中被發(fā)現(xiàn)。對800多例Dravet綜合征患者的研究［22］中顯示70%～80%的患者是由于SCN1A突變引起，而其中的SCN1A突變有90%是新生突變，說明即使在無家族史的家庭，新生突變也有較高患病風(fēng)險。新生突變除已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的發(fā)生在SCN1A基因外，STXBP1、PCDH19、CDKL5、ARX、CHD2和SYNGAP1等基因上都有發(fā)現(xiàn)，而不同癲癇癥狀的基因突變并不發(fā)生在特定基因上，說明了癲癇疾病具有很大的異質(zhì)性。

新生突變的起源的研究，對理解癲癇的發(fā)生機(jī)制和臨床咨詢具有重要意義。近來研究［23］表明來自父親生殖細(xì)胞的新生突變要遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于來自母親生殖細(xì)胞的新生突變，這在癲癇和自閉癥等新生突變有重要作用的疾病中都有發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是父親生殖細(xì)胞分裂次數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于來自母親的生殖細(xì)胞，增加了新生突變的發(fā)生概率。在對新生突變發(fā)生的時間研究［24］中，對比了表型相同和不相同的Dravet綜合癥雙胞胎患者及其父母的皮膚成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和口腔細(xì)胞等各種組織細(xì)胞的突變情況，表明致病的SCN1A突變主要發(fā)生在前胚胎期，同時根據(jù)體細(xì)胞嵌合檢測研究者認(rèn)為新生突變可以發(fā)生在胚胎期到成年期任何一階段。而Redon et al［25］對散發(fā)腦畸形綜合征（megalencephaly-capillary malformation，MCAP和megalencephaly-polydactyly-polymicrogyria-hydrocephalus，MPPH）的研究中表明體細(xì)胞的嵌合現(xiàn)象只能在腦或神經(jīng)外胚層組織中檢測到，這給只依賴于外周血做臨床檢測的技術(shù)提供了新的思路。

3 CNV的發(fā)現(xiàn)

基因拷貝數(shù)變異在基因組內(nèi)廣泛存在，定義為大小為Kb～Mb的基因拷貝數(shù)變化，影響到基因組內(nèi)12%的區(qū)域，近年來CNV在疾病特別是在癲癇、自閉癥和智力低下等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用越來越受重視。安格曼綜合征（Angelman syndrome，AS）表現(xiàn)有癲癇癥狀，最早由英國兒科醫(yī)生Harry An-gelman在1965年記錄描述，AS與來自母源的15q11～13區(qū)域的缺失有關(guān)，UBE3A是該區(qū)域的致病功能基因，而這個區(qū)域的父源缺失會引起普拉德－威利綜合征（Prader-Willi syndrome，PW）。Helbig et al［26］最早確定了特發(fā)性全身性癲癇的致病CNV的易感區(qū)域15q13．3，根據(jù)已有研究［27］得出0．2%～0．3%的智力低下和癲癇綜合征由此區(qū)域CNV的缺失造成，用不同檢測方法對歐洲裔特發(fā)性全身性癲癇患者的研究［28］表明致病CNV都在15q13～14區(qū)域，同樣15q13．3區(qū)域的缺失在1 223例全身性特發(fā)性癲癇患者中的12例（0．98%）中被檢測到，而在3 699例對照人群中都沒有檢測到，但此區(qū)域的重復(fù)卻在23例對照中檢測到（23／3 699）［29］。在3個獨立研究報告［30］中又表明16p13．11區(qū)域的CNV與癲癇綜合征的發(fā)生有重要聯(lián)系，這3個研究包括來自歐洲和北美的5 563例患者和6 814例正常對照，在其中的34例患者中檢測到此區(qū)域的CNV，而15q11．2區(qū)域與自閉癥發(fā)生的關(guān)系在以上3個研究中也被檢測到。一些罕見位點的CNV在癲癇綜合征的患者中也被檢測到，其中包括含有癲癇易感基因SCN2A和SCN3A的2q24．3區(qū)域［31］和臨床意義未明的19p13．2［32］和7q21［29，32］等，這部分CNV約占癲癇患者的8%［33］。癲癇致病基因分布模式見圖1。

隨著CNV檢測手段的不斷發(fā)展，特別是高通量測序技術(shù)在CNV檢測中的應(yīng)用，致病性CNV的大小和斷裂點的精確度不斷提高，CNV相關(guān)數(shù)據(jù)DECIPHER（database of chromosomal imbalance and phenotype in humans using ensembl resources）、DGV（database of genomic variants）和ECARUCA（european cytogeneticists association register of unbalanced chromosome aberrations）等不斷完善，CNV與癲癇疾病的關(guān)系的研究越來越方便。但對于罕見但臨床上可識別的CNVs（如2q24．3）和臨床意義未明的CNV（如19p13．2），由于CNV在基因組上的可變性非常大，在判斷CNV臨床的致病性上就遇到了困難。

染色體的拷貝數(shù)變異和基因點突變都會造成癲癇，其中致病基因主要包括離子通道類基因、遞質(zhì)受體類基因、能量代謝類基因和其他類型基因。其中K＋和Na＋通道蛋白基因突變分別主要參與BFNC和GEFS＋類型癲癇，Ca2＋和Cl－通道蛋白基因突變分別主要參與JME和EA1類型癲癇；乙酰膽堿受體蛋白基因突變和GABA受體突變主要分別參與ADNFLE和AME1類型癲癇；能量代謝基因mt-tRNA Lys突變導(dǎo)致MEAAF類型癲癇；而LGI1的突變是引起ADPEAF類型癲癇的原因。雖然這樣分類，但是突變基因與癲癇的亞型之間并不是完全獨立相關(guān)的，它們在不同的患者和其它作用因素下都會有交叉。而染色體的拷貝數(shù)變異例如母源的15q11～13區(qū)域的缺失可以導(dǎo)致AS。

4 結(jié)語與展望

隨著越來越多的癲癇相關(guān)基因被鑒定，對癲癇疾病的遺傳基礎(chǔ)有更深入的了解，使遺傳咨詢能夠提供更多的信息給癲癇患者的個體化診斷治療，患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測和患者家庭成員的患病風(fēng)險預(yù)測。隨著基因測序成本的下降和平臺的成熟，癲癇的單基因檢測將來會被更準(zhǔn)確、全面的全基因組或目標(biāo)區(qū)域捕獲測序平臺代替，更全面的發(fā)現(xiàn)癲癇患者的突變基因。由于不同癲癇患者的發(fā)病機(jī)制異質(zhì)性很大，給癲癇突變基因的發(fā)現(xiàn)也帶來了很大的困難，是否能夠找到癲癇發(fā)病共同的作用通路或機(jī)制，還需要進(jìn)一步研究。

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R 742．1

A

1000－1492（2015）03－0406－05

2014－11－12接收

國家自然科學(xué)基金（編號：31301919、31271272）；江蘇省自然科學(xué)基金（編號：BK20130506）；江蘇省高校自然科學(xué)研究基金（編號：13KJB18005）

江蘇大學(xué)生命科學(xué)研究院，鎮(zhèn)江 212013

周 陽，男，博士，助理研究員；施海峰，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：shihf＠ujs．edu．cn