袁 濤，李 娟，趙維綱，付 勇，劉率男，劉 泉，申竹芳

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科國家衛(wèi)生和計劃生育委員會內(nèi)分泌重點實驗室，北京1007302中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室，北京100050

雌激素對小鼠胰島素敏感性及脂肪因子的影響

袁 濤1，李 娟1，趙維綱1，付 勇1，劉率男2，劉 泉2，申竹芳2

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科國家衛(wèi)生和計劃生育委員會內(nèi)分泌重點實驗室，北京100730
2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室，北京100050

目的 探討雌激素影響小鼠胰島素敏感性的可能機(jī)制。方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法，將36只6周齡C57BL/6J雌鼠隨機(jī)分為正常飲食組(NOR)、正常飲食去卵巢組(NOR+OVX)、正常飲食去卵巢雌激素替代組(NOR+OVX+ E2)、高脂飲食組(HF)、高脂飲食去卵巢組(HF+OVX)和高脂飲食去卵巢雌激素替代組(HF+OVX+E2)6組，每組6只。根據(jù)分組行去卵巢手術(shù)后，分別給予高脂或正常飲食20周，替代組給予雌激素20 d(5 μg/d，皮下注射)，比較各組小鼠體重、內(nèi)臟脂肪量、糖耐量、胰島素敏感性(高胰島素正常葡萄糖鉗夾試驗)及血清瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素水平。結(jié)果 HF+OVX組小鼠的體重與內(nèi)臟脂肪量明顯高于HF組，糖耐量明顯低于HF組，雌激素治療后均得到顯著改善(P均＜0．05);正常飲食3組小鼠間的上述各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0．05)。高脂飲食和正常飲食去卵巢小鼠胰島素敏感性均顯著降低，雌激素治療后均得到明顯改善(P均＜0．05)。去卵巢小鼠血清瘦素升高及脂聯(lián)素降低具有顯著性，雌激素治療后瘦素降低及脂聯(lián)素升高也均有顯著性(P均＜0．05)。各組小鼠的抵抗素水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0．05)。結(jié)論 雌激素治療可以通過減輕體重改善胰島素抵抗，還能直接作用于脂肪組織，影響脂肪因子水平，減少內(nèi)臟脂肪量，改善胰島素敏感性。

雌激素;高脂飲食;脂肪細(xì)胞因子;高胰島素正常葡萄糖鉗夾試驗

Acta Acad Med Sin，2015，37(3):269-273

2008年世界衛(wèi)生組織調(diào)查報告，全世界已有超過5億肥胖人群，且肥胖的增長速度顯著增加。肥胖易引起代謝紊亂，是2型糖尿病、冠心病、癌癥等多種疾病的獨立危險因素［1］。與男性相比，絕經(jīng)前女性代謝紊亂發(fā)生較少［2-4］，但絕經(jīng)后肥胖、2型糖尿病、冠心病等代謝疾病發(fā)生率顯著升高［5］。研究顯示，雌激素替代治療可以明顯改善絕經(jīng)后女性胰島素敏感性，降低2型糖尿病發(fā)生率［6-8］。然而，雌激素的保護(hù)作用是通過減輕體重、從而改善代謝狀態(tài)，還是雌激素的直接保護(hù)效應(yīng)，仍有待進(jìn)一步闡明。本研究觀察了雌激素替代治療對小鼠胰島素敏感性的影響及其機(jī)制。

材料和方法

實驗動物及分組 6周齡C57BL/6J雌性小鼠36只，由北京華阜康生物科技股份有限公司提供，清潔級標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為正常飲食組(NOR)、正常飲食去卵巢組(NOR+OVX)、正常飲食去卵巢雌激素替代組(NOR+OVX+E2)、高脂飲食組(HF)、高脂飲食去卵巢組(HF+OVX)和高脂飲食去卵巢雌激素替代組(HF+OVX+E2)6組，每組6只。

動物模型建立 隨機(jī)選取24只6周齡小鼠腹腔注射1%戊巴比妥鈉麻醉(40～85 mg/kg體重)，行雙側(cè)卵巢切除術(shù)，另12只小鼠麻醉后行假手術(shù)。卵巢切除術(shù)后5 d起行陰道脫落細(xì)胞涂片，連續(xù)5 d均未出現(xiàn)角化細(xì)胞為手術(shù)成功。之后將卵巢切除小鼠隨機(jī)分為兩組，一組給予高脂飲食(45%脂肪)，另一組仍為正常飲食;假手術(shù)小鼠分為兩組，分別給予高脂飲食和正常飲食。喂養(yǎng)20周后，從卵巢切除小鼠中隨機(jī)選取6只高脂飲食小鼠和6只正常飲食小鼠，給予苯甲酸雌二醇(天津金耀氨基酸有限公司)替代治療(5 μg/d，皮下注射)20 d，其余小鼠給予等劑量橄欖油。每3 d監(jiān)測并記錄1次體重。

口服葡萄糖耐量試驗 小鼠禁食4 h后，給予0．4 g/ml葡萄糖溶液(0．05 ml/10 g)灌胃，尾靜脈取血10 μl，時間依次為服糖前，糖負(fù)荷后 30、60、120 min，葡萄糖氧化酶法檢測血糖值，計算血糖曲線下面積。

高胰島素正常葡萄糖鉗夾試驗 1%戊巴比妥鈉麻醉(40～85 mg/kg體重)，行右側(cè)頸靜脈插管，一次性注入50U/ml肝素鈉溶液0．05 ml，使全身肝素化抗凝;將小鼠固定于恒溫平板上，穩(wěn)定20 min;人正規(guī)胰島素以2 μl/min速度持續(xù)輸注，使內(nèi)源性胰島素分泌受到抑制;每5～10 min尾靜脈取血，快速測血糖，根據(jù)血糖值調(diào)節(jié)葡萄糖輸注率，以保持小鼠血糖穩(wěn)定在(5．5±0．5)mmol/L。當(dāng)鉗夾進(jìn)入穩(wěn)定狀態(tài)，取鉗夾后80 min葡萄糖輸注率的均值。小鼠在鉗夾結(jié)束后斷頭處死，留取腹腔內(nèi)臟脂肪，稱重。

瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素測定 取小鼠血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒(ELISA，R＆D，美國)，按照試劑盒說明書操作步驟分別檢測血清瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素。

統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示，各組數(shù)據(jù)比較前先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗和方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布和方差齊性時，多組比較采用單因素方差分析，并進(jìn)行兩兩比較;不滿足時采用非參數(shù)檢驗;P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

小鼠體重及腹腔內(nèi)臟脂肪重量變化 高脂飲食喂養(yǎng)20周的HF組小鼠體重明顯高于NOR組 ［(37．87± 0．87)g比(26．17±0．65)g，P=0．000］;而HF+ OVX組小鼠又明顯高于HF組 ［(48．38±0．66)g比(37．87±0．87)g，P=0．000］;雌激素治療20 d后，HF+OVX+E2組小鼠體重較HF+OVX組明顯降低［(39．82±1．34)g比(48．38±0．66)g，P=0．000］。

NOR組、NOR+OVX組和NOR+OVX+E2組小鼠的體重分別為(26．17±0．65)、(27．67±0．33)和(27．00±0．17)g，各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0．079)。HF組小鼠腹腔內(nèi)臟脂肪重量明顯高于NOR 組 ［(2．17±0．12)g比(0．50±0．06)g，P=0．000］，HF+OVX組小鼠又明顯高于HF組 ［(3．71±0．08)g 比(2．17±0．12)g，P=0．000］，HF+OVX+E2組小鼠則較HF+OVX組明顯降低 ［(2．01±0．27)g比(3．71±0．08)g，P=0．000］。NOR組、NOR+OVX組和NOR+OVX+E2組小鼠的內(nèi)臟脂肪組織重量分別為(0．50±0．06)、(0．56±0．07)和(0．51± 0．06)g，各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0．905)。

口服葡萄糖耐量試驗變化情況 口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)結(jié)果顯示，HF+OVX組小鼠血糖曲線下面積明顯大于HF組［(297．18±6．66)mg·kg-1·min-1比(254．84± 3．67)mg·kg-1·min-1，P=0．000］，而雌激素替代治療后的HF+OVX+E2組小鼠則明顯小于HF+OVX 組 ［(234．99±8．77)mg·kg-1·min-1比(297．18± 6．66)mg·kg-1·min-1，P=0．000］。NOR組、NOR+ OVX組和NOR+OVX+E2組小鼠的血糖曲線下面積分別為(228．73±2．08)、(240．46±8．50)和(224．05± 2．82)mg·kg-1·min-1，各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0．113)。

小鼠高胰島素正常葡萄糖鉗夾試驗結(jié)果 NOR+ OVX組小鼠胰島素敏感性較NOR組顯著下降 ［(23．18± 1．02)mg·kg-1·min-1比(49．52±6．75)mg·kg-1·min-1，P=0．017］，雌激素替代治療后的NOR+OVX+E2組胰島素敏感性較NOR+OVX組顯著改善 ［(42．94± 7．07)mg·kg-1·min-1比(23．18±1．02)mg·kg-1·min-1，P=0．049］。HF+OVX組小鼠胰島素敏感性較HF組有下降趨勢 ［(17．77±3．98)mg·kg-1·min-1比(22．95±4．69)mg·kg-1·min-1，P=0．449］，雌激素替代治療后HF+OVX+E2組較HF+OVX明顯改善［(42．04±4．15)mg·kg-1·min-1比(17．77±3．98)mg· kg-1·min-1，P=0．010］。

小鼠血清瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素水平 HF+OVX組小鼠血清瘦素水平較HF組顯著升高(P=0．000)，雌激素替代后的HF+OVX+E2組則較HF+OVX組顯著下降(P=0．000);NOR+OVX組小鼠血清瘦素水平較NOR組顯著升高(P=0．003)，雌激素替代治療后的NOR+OVX+E2組較NOR+OVX組顯著下降(P=0．007)，與NOR組差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0．695)。HF+OVX組小鼠血清脂聯(lián)素水平較HF組顯著降低(P=0．018)，而HF+OVX+E2組則較HF+ OVX組顯著升高(P=0．021);NOR+OVX組和NOR+OVX+E2組小鼠的血清脂聯(lián)素水平均較NOR組顯著降低(P均=0．000)，而NOR+OV組與NOR+ OVX+E2組間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0．091)。高脂飲食喂養(yǎng)3組小鼠間的血清抵抗素水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0．079)，正常飲食3組小鼠間的血清抵抗素水平差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0．068)(表1)。

討論

絕經(jīng)后婦女超重或肥胖及2型糖尿病等代謝綜合征的發(fā)生率顯著增加［9］。研究顯示，可能由于絕經(jīng)后雌激素缺乏、能量消耗與脂肪氧化能力下降，使體重及內(nèi)臟脂肪增加［10］。超重或肥胖可引起機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致胰島素抵抗［11-12］。雌激素替代治療后可以改善體重及胰島素敏感性［13］。然而，雌激素對胰島素敏感性的影響是存在直接效應(yīng)，還是通過體重間接發(fā)揮作用，目前尚不十分清楚，而闡明雌激素的作用機(jī)制可以更好地指導(dǎo)雌激素替代治療。本研究通過雙側(cè)卵巢切除建立雌激素缺乏小鼠模型，觀察了雌激素缺乏與替代治療對小鼠胰島素敏感性及脂肪因子的影響，同時利用高脂飲食喂養(yǎng)建立肥胖小鼠模型，探索了雌激素對胰島素敏感性以及對炎癥狀態(tài)的改善是否受體重的影響。結(jié)果顯示，在單純切除卵巢導(dǎo)致雌激素缺乏的情況下，對正常飲食小鼠的體重影響較小，而對高脂飲食組小鼠體重影響較大。在給予雌激素替代治療之后，高脂飲食組小鼠體重的減輕更顯著，內(nèi)臟脂肪重量的改變在高脂飲食組也較為明顯。由此可見，在雌激素缺乏的情況下，高脂飲食更容易誘發(fā)體重的增加及內(nèi)臟脂肪的堆積，補(bǔ)充雌激素后可以明顯減小高脂飲食對體重的影響。

表1 各組小鼠血清瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素水平的比較(n=6，±s)Table 1 Serum leptin，adiponectin，and resistin level in six groups(n=6，±s)

表1 各組小鼠血清瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素水平的比較(n=6，±s)Table 1 Serum leptin，adiponectin，and resistin level in six groups(n=6，±s)

NOR:正常飲食組;NOR+OVX:正常飲食去卵巢組;NOR+OVX+E2:正常飲食去卵巢雌激素替代組;HF:高脂飲食組;HF+OVX:高脂飲食去卵巢組;HF+OVX+E2:高脂飲食去卵巢雌激素替代組;與NOR組比較，aP=0．003;與NOR+OVX組比較，bP=0．007;與HF組比較，cP=0．000; 與HF+OVX組比較，dP=0．000;與NOR組比較，eP=0．000;與HF組比較，fP=0．018;與HF+OVX組比較，gP=0．021NOR:normal diet;NOR+OVX:normal diet with ovariectomy;NOR+OVX+E2:normal diet with ovariectomy and estrogen replacement;HF:high-fat diet; HF+OVX:high-fat diet with ovariectomy;HF+OVX+E2:high-fat diet with ovariectomy and estrogen replacement;aP=0．003 compared with NOR group;bP= 0．007 compared with NOR+OVX group;cP=0．000 compared with HF group;dP=0．000 compared with HF+OVX group;eP=0．000 compared with NOR group;fP=0．018 compared with HF group;gP=0．021 compared with HF+OVX group

分組Group 瘦素Leptin(pg/ml) 脂聯(lián)素Adiponectin(ng/ml) 抵抗素Resistin(pg/ml) NOR 689．44±50．10 5．04±0．08 883．97±58．19 NOR+OVX 1130．16±134．58a 3．82±0．15e 652．15±71．21 NOR+OVX+E2 739．74±137．37b 4．11±0．10e 799．88±65．64 HF 2715．12±358．70 3．50±0．13 607．60±38．29 HF+OVX 4701．06±277．30c 2．97±0．17f 464．43±47．99 HF+OVX+E2 1291．41±178．07d 3．49±0．14g499．27±41．92

本研究OGTT結(jié)果表明，高脂飲食組小鼠在雌激素缺乏的情況下，糖耐量出現(xiàn)減低，雌激素替代治療后糖耐量有明顯改善，但雌激素對正常飲食組小鼠糖耐量的影響不具有顯著性。本研究利用胰島素敏感性評價的“金標(biāo)準(zhǔn)”——高胰島素正常葡萄糖鉗夾試驗發(fā)現(xiàn)，高脂飲食肥胖組小鼠胰島素敏感性減低，雌激素替代后也得到顯著改善。對于正常飲食非肥胖小鼠組，雌激素缺乏可以使胰島素敏感性降低，給予雌激素替代治療后有明顯好轉(zhuǎn)。然而，與高脂飲食的3組小鼠相比，去卵巢手術(shù)和雌激素替代治療對正常飲食組小鼠體重并沒有顯著性影響。由此可見，體重并不一定與胰島素敏感性成比例改變，在出現(xiàn)超重或肥胖前，雌激素的缺乏可能已引起胰島素敏感性下降。雌激素對胰島素敏感性的影響可能獨立于體重，還存在直接作用靶點及機(jī)制。

脂肪細(xì)胞因子也是評價機(jī)體慢性炎癥狀態(tài)的較直接因素［14］，過多的脂肪堆積和脂肪細(xì)胞功能異?？蓪?dǎo)致脂肪細(xì)胞因子表達(dá)的調(diào)節(jié)異常，與多種疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，高脂飲食組去卵巢小鼠發(fā)生瘦素升高與脂聯(lián)素降低的顯著變化，而正常飲食組小鼠在雌激素缺乏的情況下，也已出現(xiàn)瘦素升高及脂聯(lián)素降低，因此，雌激素缺乏可能直接引發(fā)脂肪組織的代謝障礙，從而引起慢性炎癥反應(yīng)，使胰島素敏感性發(fā)生變化，雌激素替代治療可以使炎癥反應(yīng)得到緩解，改善胰島素敏感性。本研究中去卵巢與雌激素干預(yù)對血清抵抗素的水平?jīng)]有顯著性影響。之前報道有認(rèn)為抵抗素是促炎癥因子，在胰島素抵抗中發(fā)揮一定的作用［15］，但也有研究發(fā)現(xiàn)在肥胖狀態(tài)下，抵抗素的分泌可受到抑制［16］，且在體重減低的過程可以增加血清抵抗素的水平［17］。本研究可能由于雌激素干預(yù)時間有限，沒有發(fā)現(xiàn)抵抗素顯著性的變化。

綜上，本研究結(jié)果顯示，雌激素替代治療不僅可以通過減輕體重，改善胰島素抵抗，從而減少糖尿病等代謝綜合征的發(fā)病率，雌激素還可以直接作用于脂肪組織，影響脂肪代謝，調(diào)節(jié)脂肪因子水平，增強(qiáng)機(jī)體胰島素敏感性。然而，雌激素作用于脂肪組織的直接作用靶點及其機(jī)制，尚需進(jìn)一步研究。

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Effects of Estrogen on Insulin Sensitivity and Adipokines in Mice

YUAN Tao1，LI Juan1，ZHAO Wei-gang1，F(xiàn)U Yong1，LIU Shuai-nan2，LIU Quan2，SHEN Zhu-fang2

1Key Laboratory of Endocrinology，Ministry of Health，Department of Endocrinology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China
2State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines，Institute of Materia Medica，CAMS and PUMC，Beijing 100050，China

Objective To study the potential mechanisms via which estrogen exerts its effects on the in-sulin sensitivity in mice．Methods Totally 36 female C57BL/6J mice aged 6 weeks were randomly divided into six groups:normal diet(NOR)group，normal diet with ovariectomy(NOR+OVX)group，normal diet with ovariectomy and estrogen replacement(NOR+OVX+E2)group，high-fat diet(HF)group，high-fat diet with ovariectomy(HF+OVX)group，and high-fat diet with ovariectomy and estrogen replacement(HF+OVX+E2) group．There were six mice in each group．After the ovariectomy based on the grouping，the mice were given normal diet or high-fat diet for 20 weeks．The intervention groups were given estrogen(5 μg/d，subcutaneous injection)for 20 days．Then，the body weight，visceral fat weight，oral glucose tolerance and insulin sensitivity(by euglycemic hyperinsulinemic clamp test)，and serum leptin，adiponectin，and resistin levels were compared among these six groups．Results Compared with HF group，the HF+OVX group had significantly higher body weight and visceral fat weight and lower glucose tolerance，which were significantly improved after estrogen replacement therapy(all P＜0．05)．However，these indicators showed no significant differences among groups with normal diets(all P＞0．05)．The insulin sensitivity of ovariectomized mice was significantly decreased in both high-fat and normal diet groups and was also improved significantly after estrogen replacement(P＜0．05)．The serum leptin was increased and adiponectin was decreased significantly in ovariectomized mice，and the improvements of these two adipokines were also statistically significant after estrogen therapy(P＜0．05):however，the serum resistin level was not significantly different among these 6 groups(P＞0．05)．Conclusions Estrogen replacement therapy can improve insulin resistance by lowering body weight．In addition，it can exert its effect directly on adipose tissue，improve the levels of adipokines，reduce the amount of visceral fat，and improve insulin sensitivity in mice．

estrogen;high-fat diet;adipokines;euglycemic hyperinsulinemic clamp test

ZHAO Wei-gang Tel/Fax:010-69155073，E-mal:zhaoweigang@263．net

R3

A

1000-503X(2015)03-0269-05

10．3881/j．issn．1000-503X．2015．03．004

2015-03-12)

趙維綱 電話/傳真:010-69155073，電子郵件:zhaoweigang@263．net

國家臨床重點專科建設(shè)項目(WBYZ2011-873)Supported by the National Key Program of Clinical Science(WBYZ2011-873);第一、二位作者對本文貢獻(xiàn)一致The first two authors contributed equally to this article