鄭明英 張力

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100730

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，每年的新發(fā)病例平均數(shù)超過160萬，其中85%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），而 50%以上的NSCLC患者在初診時已是晚期[1]。自2004年科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)吉非替尼對EGFR基因突變陽性的肺癌患者有良好的治療效果后[2-3]，NSCLC的治療進入個體化時代。2007年，科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了另一個與肺癌相關(guān)的融合基因，即棘皮動物微管相關(guān)蛋白4-間變性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合基因，而其中針對EML4ˉALK融合基因靶點的小分子抑制劑克唑替尼（crizotinib）也在多項研究中被證實具有良好的臨床療效及耐受性[4]。本研究總結(jié)了我院17例EML4ˉALK融合基因陽性的NSCLC患者的臨床病理特點，并分析了克唑替尼治療此類型患者的臨床療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩查2012年至2014年在本院呼吸內(nèi)科肺癌中心接受基因突變檢測的肺癌患者的臨床資料，共收集到了17例EML4ˉALK融合基因陽性的NSCLC患者。這17例患者的平均年齡為52歲，其中男性有9例（52.94%），女性有8例（47.05%）。患者的病理類型均為肺腺癌，其中包括印戒細胞癌1例；根據(jù)TNM腫瘤分期，16例（94.12%）為Ⅳ期，1例為Ⅲa期。12例接受了EGFR基因突變的檢測，但結(jié)果均為陰性。3例（17.65%）有既往吸煙史。14例（82.35%）接受過克唑替尼的治療，3例（17.65%）從未接受過克唑替尼的治療。

1.2 治療方法

14名患者接受克唑替尼治療，用法為250 mg，一天2次，療程至少為4周。

1.3 觀察指標

1.3..11近期療效 治療3～4周后，參照RECIST 1.1標準評價近期療效，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。以CR+PR計算客觀緩解率（objective response rate，ORR）。無進展生存期（progression-free survival，PFS）是指患者從首次用藥至觀察到疾病進展或因任何原因死亡的時間間隔（以發(fā)生在先的事件計算），在數(shù)據(jù)截止時尚未進展或死亡的患者及研究中失訪的患者將以其最后一次腫瘤評價的日期為準進行統(tǒng)計計算。

1.3..22生活質(zhì)量評價 采用歐洲癌癥研究與治療組織的肺癌生活質(zhì)量量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C-30，EORTC QLQ-C30）來評估患者的生活質(zhì)量。生活質(zhì)量總分及各領(lǐng)域得分計分方法采用國際統(tǒng)一計分方法。收集克唑替尼治療前及治療3～4周后的EORTC QLQ-C30評估表，通過前后兩組的差值比較生活質(zhì)量的變化，以差異≥10分的平均變化為有臨床意義。

1.3..33不良反應(yīng) 按美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）的常見不良反應(yīng)評價標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0版來評價患者的不良反應(yīng)。

1.3..44隨訪 隨訪方式包括電話隨訪、門診復(fù)查等，以追蹤患者經(jīng)過克唑替尼治療后療效、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)等。其中有3例患者失訪。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的處理，計量資料采用均數(shù)±標準差的形式表示，治療前后的生活質(zhì)量評估采用配對t檢驗，以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 近期療效

隨訪的14例患者中，2例患者缺乏影像學(xué)等相關(guān)資料，即入組的17例患者中共有12例可以進行療效評估。截至2014年6月，11例（91.67%）患者的療效達到PR，1例（8.33%）患者的療效為SD，ORR為91.67%。

2.2 生活質(zhì)量的評估

14例口服克唑替尼的患者中，共10例患者接受了治療前及治療3～4周后的生活質(zhì)量評估（表1）。結(jié)果顯示，患者軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能、總體健康狀態(tài)、疲乏、氣促、失眠、食欲缺乏、便秘的比較均具有臨床意義，其中軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能、總體健康狀態(tài)、疲乏、惡心嘔吐、疼痛、氣促、失眠、腹瀉、經(jīng)濟困難的項目在治療前后均得到改善，但食欲缺乏、便秘兩個癥狀在治療后有所加重。此外，從配對t檢驗評估治療前后生活質(zhì)量的結(jié)果可看出，克唑替尼治療前與治療3～4周后對比，患者的整體生活狀況（P=0.000）、失眠（P=0.004）和便秘（P=0.001）的評分差異均具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義；其余項目評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表11 患者治療前后生活質(zhì)量評分的比較（

表11 患者治療前后生活質(zhì)量評分的比較（

項目軀體功能角色功能情緒功能認知功能社會功能總體健康狀況疲乏惡心嘔吐疼痛氣促失眠食欲缺乏便秘腹瀉經(jīng)濟困難治療前62.67±36.81 40.00±36.17 53.33±27.27 66.67±20.79 31.67±14.59 25.00±28.60 51.11±26.81 25.00±26.35 36.67±29.19 40.00±30.63 56.67±27.44 30.00±18.92 16.67±28.33 20.00±28.11 86.67±17.21治療3～4周后78.67±23.26 50.00±36.00 68.3.2.50 78.33±20.86 41.67±41.01 51.67±29.87 40.00±35.60 20.00±42.16 29.99±39.91 23.33±16.10 23.33±16.10 36.66±42.89 40.00±34.43 16.87±17.37 80.00±32.20差值16.00±26.89 10.00±25.09 15.00±15.62 11.67±15.81 10.00±38.65 26.67±11.65-11.11±30.54-5.00±24.91-6.67±26.29-16.67±23.57-33.33±27.22 43.89±6.67 23.33±16.10-3.13±36.71-6.67±37.84 P值0.093 0.239 0.014 0.044 0.434 0.000 0.280 0.541 0.443 0.052 0.004 0.642 0.001 0.793 0.591

2.3 不良事件

在克唑替尼治療過程中，14例隨訪資料完整的患者均出現(xiàn)了不良事件，但多為1～2級。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為食欲缺乏（78.57%）、惡心（78.57%）、便秘（64.29%）和腹瀉（57.14%）的消化道癥狀；其次為谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（64.29%）和視覺障礙（57.14%），還有1例患者出現(xiàn)了2次嚴重的不良事件，且均為中性粒細胞減少。

3 討論

EML4ˉALK融合基因主要出現(xiàn)在年輕的、吸煙或非吸煙的肺腺癌患者中[5-8]，且其在肺癌中的發(fā)生率和性別、種族無明顯關(guān)系。但在病理方面，EML4ˉALK融合基因與腺癌的發(fā)生相關(guān)，目前的研究發(fā)現(xiàn)其更常見于以實性腺癌或印戒細胞癌為主的腫瘤組織中[5-6，9-11]；既往研究發(fā)現(xiàn)，在腺鱗癌中可見EML4ˉALK融合基因陽性表達，但在缺乏腺癌成分的鱗癌中罕見EML4ˉALK融合基因[12]。

本研究中，17例EML4ˉALK融合基因陽性NSCLC患者的平均年齡為52歲，3例（17.65%）患者有吸煙史，病理類型均為肺腺癌；與既往文獻報告的EML4ˉALK融合基因主要出現(xiàn)在年輕、不吸煙或輕度吸煙、肺腺癌患者的特征相符。此外，本研究中有12例患者同時接受了EGFR基因突變的檢測，結(jié)果均為野生型，這與之前的絕大多數(shù)報告相符[4，6，9，13-15]。例如，Shaw 等[6]對 19 例 EML4ˉALK融合基因陽性的患者進行EGFR和KRAS突變狀態(tài)的檢測時，并沒有發(fā)現(xiàn)EGFR和KRAS基因突變，認為EML4ˉALK融合基因與這兩種基因突變不同時發(fā)生。但是也存在特殊病例，Zhang等[8]發(fā)現(xiàn)，1例中國女性腺癌患者同時存在EML4ˉALK基因與EGFR第19號外顯子的突變；Koivunen等[16]在1例日本腺癌患者身上發(fā)現(xiàn)了同時存在的EML4-ALK融合基因和EGFR基因的突變；Martelli等[17]也在1例54歲男性肺腺癌患者身上發(fā)現(xiàn)同時存在的EML4ˉALK融合基因和KRAS基因的突變。EGFR和KRAS野生型與EML4-ALK突變是否具有相關(guān)性還需要進一步探討。

克唑替尼目前是EML4ˉALK融合基因陽性的晚期肺癌患者一線治療的最佳選擇。它是一種ATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑，可特異性靶向抑制EML4-ALK，同時也可抑制c-MET和ROS1等信號通路?？诉蛱婺嵩冖?、Ⅱ、Ⅲ期系列研究中均具有良好的表現(xiàn)，并在不同的臨床研究中被反復(fù)驗證。其治療EML4ˉALK融合基因陽性的NSCLC時，患者的ORR為60%～74%，PFS為7.7～10.9個月[18-22]。本研究共入組了17例EML4ˉALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者，其中14例患者接受克唑替尼治療。結(jié)果顯示，在可評估療效的12例患者中，91.67%（11/12例）患者的療效達到PR，8.33%（1/12例）患者的療效為SD，ORR為91.67%。但由于本研究樣本量小，ORR明顯優(yōu)于既往研究結(jié)果。

在Profle 1005及Profile 1007研究中，應(yīng)用克唑替尼治療的常見不良反應(yīng)為視力障礙、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、食欲缺乏和疲乏等癥狀[20-21]。Profile 1005研究[20]顯示，在57例患者中，50%～56%的患者在第2、第3或第4個周期時會經(jīng)歷視力障礙，通常發(fā)生在上午（至中午）和（或）晚上（16點以后），持續(xù)時間≤30 s或在30 s～1 min。大多數(shù)視力障礙患者無難以適應(yīng)照明的情況（在夜間或視力障礙中看到昏暗或明亮的燈光），50%～60%的患者日常生活不受影響。本研究中，隨訪的14例患者在接受克唑替尼治療后，出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為消化道癥狀，其次是谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高等，大部分為1～2級，與文獻報道一致。有文獻報道，EML4-ALK陽性晚期NSCLC患者在接受克唑替尼治療后生活質(zhì)量得到較大改善，本研究中共10例患者完成了治療前及治療3～4周后的EORTC QLQ-C30表，結(jié)果顯示患者接受克唑替尼治療后的生活質(zhì)量得到了整體的改善，這與既往研究結(jié)果類似。

總之，克唑替尼治療EML4ˉALK融合基因陽性NSCLC患者是靶向治療史上的一項重大突破，具有很好的有效性和安全性，不良反應(yīng)輕微。但由于可收集的病例數(shù)較少，故其結(jié)論仍需要進一步擴大樣本量來驗證。

［1］Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin,2012,62(1):10-29.

［2］Lynch TJ,Bell DW,Sordella R,et al.Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib[J].N Engl JMed,2004,350(21):2129-2139.

［3］Paez JG,J?nne PA,Lee JC,et al.EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical response to gefitinib therapy[J].Science,2004,304(5676):1497-1500.

［4］Soda M,Choi YL,Enomoto M,et al.Identification of the transforming EML-4-ALK fusion gene in non-small cell lung cancer[J].Nature,2007,448(7153):561-566.

［5］Inamura K,Takeuchi K,Togashi Y,et al.EML4-ALK lung cancers are characterized by rare other mutations,a TTF-1 cell lineage,an acinar histology,and young onset[J].Mod Pathol,2009,22(4):508-515.

［6］Shaw AT,Yeap BY,Solomon BJ,et al.Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement:a retrospective analysis[J].Lancet Oncol,2011,12(11):1004-1012.

［7］Sun Y,Ren Y,Fang Z,et al.Lung adenocarcinoma from East Asian never-smokers is a disease largely defined by targetable oncogenic mutant kinases[J].J Clin Oncol,2010,28(30):4616-4620.

［8］Zhang X,Zhang S,Yang X,et al.Fusion of EML4 and ALK is associated with development of lung adenocarcinomas lacking EGFR and KRAS mutations and is correlated with ALK expression[J].Mol Cancer,2010,9(1):188.

［9］Wong DW,Leung EL,So KK,et al.The EML4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS[J].Cancer,2009,115(8):1723-1733.

［10］Takahashi T,Sonobe M,Kobayashi M,et al.Clinicopathologic features of non-small-cell lung cancer with EML4-ALK fusion gene[J].Ann Surg Oncol,2010,17(3):889-897.

［11］Yoshida A,Tsuta K,Watanabe S,et al.Frequent ALK rearrangement and TTF-1/p63 co-expression in lung adenocarcinoma with signet-ring cell component[J].Lung Cancer,2011,72(3):309-315.

［12］Chaft JE,Rekhtman N,Ladanyi M,et al.ALK-rearranged lung cancer:adenosquamous lung cancer masquerading as pure squamous carcinoma[J].J Thorac Oncol,2012,7(4):768-769.

［13］Inamura K,Takeuchi K,TogashiY,et al.EML4-ALK fusion is linked to histological characteristics in a subset of lung cancers[J].J Thorac Oncol,2008,3(1):13-17.

［14］Shinmura K,Kageyama S,Tao H,et al.EML4-ALK fusion transcripts,but no NPM-,TPM3-,CLTC-,ATIC-,or TFG-ALK fusion transcripts,in non-small cell lung carcinoma[J].Lung Cancer,2008,61(2):163-169.

［15］Gainor JF,Varghese AM,Ou SH,et al.ALK rearrangements are mutually exclusive with mutations in EGFR or KRAS:an analysis of 1,683 patients with non-small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res,2013,19(15):4273-4281.

［16］Koivunen JP,Mermel C,Zejnullahu K,et al.EML4-ALK fusion gene and efficacy of an ALK kinase inhibitor in lung cancer[J].Clin Cancer Res,2008,14(13):4275-4283.

［17］Martelli MP,Sozzi G,Hernandez L,et al.EML4-ALK rearrangement in non-small cell lung cancer and non-tumor lung tissues[J].Am J Pathol,2009,174(2):661-670.

［18］Kwak EL,Bang YJ,Camidge DR,et al.Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer[J].N Engl JMed,2010,363(18):1693-1703.

［19］Camidge DR,Bang YJ,Kwak EL,et al.Activity and safety of crizotinib in patients with ALK positive non small cell lung cancer:updated results from a phase 1 study[J].Lancet Oncol,2012,13(10):1011-1019.

［20］Crino L,Kim D,Riely G J,et al.Initial phaseⅡ results with crizotinib in advanced ALK-positive nonsmall cell lung cancer(NSCLC):PROFILE 1005[J].J Clin Oncol,2011,29(suppl 1):S7514.

［21］Shaw AT,Kim DW,Nakagawa K,et al.Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK positive lung cancer[J].N Engl JMed,2013,25:2385-2394.

［22］Mok T,Kim DW,Wu YL,et al.First-line crizotinib versus pemetrexed-cisplatin or pemetrexed-carboplatin in patients(pts)with advanced ALK-positive.nonsquamous non-small cell lung cancer(NSCLC):results of a phaseⅢstudy(PROFILE 1014)[J].J Clin Oncol,2014,32(5 suppl):Abstr 8002.