范敏涂德幸孫文峰金麗紅

聚乙二醇干擾素α-2a注射液聯(lián)合阿德福韋酯治療低水平轉(zhuǎn)氨酶慢性乙型肝炎的效果觀察

范敏①涂德幸②孫文峰①金麗紅①

目的：探討低水平轉(zhuǎn)氨酶慢性乙型肝炎的抗病毒療效。方法：156例低水平轉(zhuǎn)氨酶慢性乙型肝炎患者，隨機(jī)分為e抗原陽性治療組42例（A組）及對(duì)照組40例（B組），e抗原陰性治療組36例（C組）及對(duì)照組38例（D組），治療組給予派羅欣180 μg皮下注射1次/周，24周后聯(lián)合阿德福韋酯10 mg 1次/d，48周后停用派羅欣單用阿德福韋酯；對(duì)照組給予阿德福韋酯10 mg 1次/d。兩組均按2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》標(biāo)準(zhǔn)停藥。結(jié)果：e抗原陽性治療組與對(duì)照組在治療48、72周時(shí)HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、停藥24周復(fù)發(fā)率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；e抗原陰性治療組與對(duì)照組在治療24、48、72周時(shí)HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），停藥24周復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：長效干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療低水平轉(zhuǎn)氨酶慢性乙型肝炎對(duì)于e抗原陽性患者能夠提高療效及降低復(fù)發(fā)率，對(duì)于e抗原陰性患者能夠降低復(fù)發(fā)率。

慢性乙型肝炎； 干擾素α-2a； 阿德福韋酯； 抗病毒； 聯(lián)合

中國是乙肝大國，每年約有3000萬人發(fā)病。乙肝抗病毒作為一種重要治療方法得到大家認(rèn)可，單用核苷類似物治療時(shí)間長，療效不夠理想，容易耐藥、不易停藥及停藥復(fù)發(fā)是常見問題，干擾素治療又因病毒學(xué)應(yīng)答不高、不良反應(yīng)多不易被患者接受。乙肝患者乙肝病毒復(fù)制合并轉(zhuǎn)氨酶升高需接受抗病毒治療，而對(duì)低水平轉(zhuǎn)氨酶慢性乙型肝炎抗病毒，由于存在免疫耐受，治療如何選擇合適方案、是否需接受抗病毒及抗病毒療程值得探討。本研究即通過對(duì)低水平轉(zhuǎn)氨酶慢性乙型肝炎抗病毒療效觀察，以期能夠提供更好的方案，提高治療效果，現(xiàn)總結(jié)分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取156例病例均為本院2006-2010年門診患者符合2000年西安全國傳染病及寄生蟲病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《病毒性肝炎防治方案》關(guān)于慢性乙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且ALT＜80 U/L，抗病毒治療前均行肝活檢，肝組織炎癥G2或以上[1]。隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組兩組，每組各78例患者。其中治療組男50例，女28例；平均年齡（41.2±13.5）歲；56例肝組織炎癥G2，22例肝組織炎癥G3；治療組分為e抗原陽性治療組（A組）42例，e抗原陰性治療組（C組）36例。對(duì)照組男48例，女30例；平均年齡（39.8±14.1）歲；53例肝組織炎癥G2，25例肝組織炎癥G3；對(duì)照組分為e抗原陽性對(duì)照組（B組）40例，e抗原陰性對(duì)照組（D組）38例。兩組患者均除外甲肝、丙肝、丁肝、戊肝等嗜肝病毒感染、脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝硬化、肝癌等，均無糖尿病、甲狀腺亢進(jìn)或低下、神經(jīng)精神異常及嚴(yán)重心、腦、腎疾病等，并且所有患者半年內(nèi)均未接受過抗乙肝病毒治療。兩組的性別、年齡、轉(zhuǎn)氨酶水平等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2.1 治療方法 治療組（A組及C組）給予聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣）180 μg皮下注射1次/周，6個(gè)月后聯(lián)合阿德福韋酯10 mg，1次/d，12個(gè)月后停用派羅欣單用阿德福韋酯；對(duì)照組（B組及D組）僅給予阿德福韋酯10 mg，1次/d。兩組均按乙肝治療指南標(biāo)準(zhǔn)停藥[2]。

1.2.2 檢查方法 兩組患者定期監(jiān)測(cè)血壓變化，治療組第1個(gè)月每周檢查血常規(guī)，以后治療組及對(duì)照組定期于每月檢查血尿常規(guī)，每4～12周檢查肝腎功能、血清病毒學(xué)指標(biāo)，停藥后定期在4、12、24、48周后復(fù)查上述指標(biāo)，每3個(gè)月檢查甲狀腺功能，治療組定期評(píng)估患者精神狀態(tài)。肝、腎功能采用美國Beckman全自動(dòng)生化儀及其配套試劑檢測(cè)，乙肝兩對(duì)半采用美國Abbott公司第二代試劑微粒子酶聯(lián)免疫法（MEIA）檢測(cè)，HBV DNA定量采用核酸熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)，試劑由廣州達(dá)安基因診斷中心提供，敏感度為500 copies/mL。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效（完全應(yīng)答）：血清ALT恢復(fù)正常，發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)；有效（部分應(yīng)答）：血清ALT恢復(fù)正常，并有HBVDNA陰轉(zhuǎn)或HBeAg陰轉(zhuǎn)或產(chǎn)生抗-HBe抗體；無效（無應(yīng)答）：未達(dá)上述顯效或有效標(biāo)準(zhǔn)者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

2 結(jié)果

2.1 各組的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、停藥24周復(fù)發(fā)率比較 A、B組治療24周時(shí)HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療48、72周時(shí)的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及停藥24周復(fù)發(fā)率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。C、D組在治療24、 48、72周時(shí)HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組停藥24周復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。A組與C組24、48、72周HBVDNA陰轉(zhuǎn)率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ2=4.88、8.57、

4.11，P＜0.05）；B組與D組24、48、72周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ2=0.17、0.36、0.03，P＞0.05）。

表1 A、B組的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、停藥24周復(fù)發(fā)率比較 %

表2 C、D組的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、停藥24周復(fù)發(fā)率比較 %

2.2 兩組的不良反應(yīng)比較 （1）流感樣癥狀：治療組所有病例均出現(xiàn)不同程度發(fā)、頭痛、肌痛等流感樣癥狀，給予對(duì)癥處理，隨著注射次數(shù)增加而減輕。（2）骨髓抑制：治療組53.3%有不同程度的白細(xì)胞和/或血小板下降，經(jīng)調(diào)整派羅欣劑量及加用升白細(xì)胞治療而完成療程。（3）腎功能：治療組1例尿常規(guī)出現(xiàn)過蛋白尿弱陽性，予服用中藥保護(hù)腎功能后蛋白尿消退，兩組病例均未出現(xiàn)明顯肌酐、尿素氮升高。（4）其他：治療組出現(xiàn)食納減退5例，失眠7例，記憶力減退6例，出現(xiàn)脫發(fā)或體重下降46例，均不影響治療，停用干擾素后以上不良反應(yīng)漸消失，但全部患者均未出現(xiàn)高血壓、嚴(yán)重神經(jīng)精神癥狀，未見誘發(fā)自身免疫性疾病。

3 討論

慢性乙型肝炎通過抗乙肝病毒治療能夠減輕肝臟炎癥，降低肝硬化、肝癌發(fā)病率，提高患者生活質(zhì)量，因此抗乙肝病毒治療已達(dá)成專家共識(shí)，轉(zhuǎn)氨酶升高是肝損害的靈敏指標(biāo)，轉(zhuǎn)氨酶超過80 U/L作為慢性乙肝患者需抗病毒治療的指征之一，但對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶低于80 U/L慢性乙肝患者，是否就不需要接受抗病毒治療呢？臨床上會(huì)碰到不少肝硬化或肝癌患者沒有轉(zhuǎn)氨酶明顯升高病史，說明轉(zhuǎn)氨酶檢查又有一定的局限性，故不能因?yàn)檗D(zhuǎn)氨酶不高而忽視對(duì)乙肝患者的治療，研究表明不少轉(zhuǎn)氨酶正常乙肝病例活檢肝呈明顯組織學(xué)異常，需要適當(dāng)?shù)奶幚韀3]。對(duì)于低水平轉(zhuǎn)氨酶慢性乙型肝炎患者，有研究表明，肝組織炎癥達(dá)G2以上者占85.21%，纖維化S2以上者占59.15%[4]。2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》建議肝組織炎癥G2或以上應(yīng)行抗乙肝病毒治療，可見低水平轉(zhuǎn)氨酶慢性乙型肝炎患者多數(shù)需抗病毒治療，但對(duì)于這部分病例治療如何提高療效是臨床需要解決的問題。

目前抗病毒藥物分兩大類：一類為干擾素，另一類為核苷類似物。干擾素是廣泛應(yīng)用的抗病毒藥物，抗乙肝病毒的作用機(jī)理是通過與肝細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，使細(xì)胞發(fā)生一系列反應(yīng)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生抗病毒蛋白，降解乙肝病毒mRNA，干擾病毒蛋白合成，清除細(xì)胞內(nèi)病毒的復(fù)制，有免疫調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)Th1細(xì)胞功能，誘導(dǎo)IFN-γ及IFN-α的產(chǎn)生，增強(qiáng)細(xì)胞表面MCH-Ⅰ和MCH-Ⅱ抗原的表達(dá)，促進(jìn)特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞的應(yīng)答，激活NK和巨噬細(xì)胞，還有替代補(bǔ)充作用，但普通干擾素單用抗病毒病毒學(xué)應(yīng)答不高[5-6]。派羅欣即聚乙二醇干擾素α-2a是聚乙二醇與重組干擾素α-2a結(jié)合形成的長效干擾素α-2a，代謝速度緩慢，半衰期40～100 h，用藥168 h后，聚乙二醇干擾素仍能維持較高血藥濃度，對(duì)病毒抑制作用是持續(xù)的，療效優(yōu)于普通干擾素，可以給藥1次/周，治療的耐受性和安全性較好，支持用于難治性慢性乙肝的治療，其導(dǎo)致體溫升高、關(guān)節(jié)疼痛及頭痛為三大不良反應(yīng)[7-10]。阿德福韋酯是單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化阿德福韋二磷酸鹽，抑制HBV-DNA聚合酶，通過抗病毒逆轉(zhuǎn)錄酶而達(dá)到抗病毒的效果，通過抑制病毒減輕肝組織炎癥，阻斷肝細(xì)胞繼續(xù)受損，阻斷肝纖維化的形成[11-12]。由此可見兩種抗病毒藥物作用機(jī)理不同，干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙肝療效顯著[13]。低水平轉(zhuǎn)氨酶慢性乙型肝炎患者由于存在免疫耐受，此類患者抗病毒療效不夠理想，停藥容易復(fù)發(fā)，抗病毒治療值得探討。

為研究低水平轉(zhuǎn)氨酶慢性乙型肝炎患者抗病毒治療合理方案，提高療效，減少復(fù)發(fā)，筆者對(duì)本院156例低水平轉(zhuǎn)氨酶慢性乙型肝炎患者抗病毒治療進(jìn)行長達(dá)4年的觀察，取得了不錯(cuò)的收獲。本研究提示對(duì)于e抗原陽性低水平轉(zhuǎn)氨酶乙肝患者先給予派羅欣治療，通過發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用，之后聯(lián)合阿德福韋酯，在治療24周時(shí)HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但在治療48、72周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)、e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換、減少停藥復(fù)發(fā)等方面與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可以看出隨著治療時(shí)間的延長，療效能夠增強(qiáng)，聯(lián)合治療能夠提高這類患者的療效，國內(nèi)研究表明兩藥聯(lián)用對(duì)改善組織學(xué)有效，能明顯增加對(duì)乙肝病毒抑制效果，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，耐藥率低，可作為慢性乙肝的治療選擇之一，對(duì)于e抗原陰性低水平轉(zhuǎn)氨酶乙肝患者也能夠減少復(fù)發(fā)[14-15]。A組與C組的24、48、72周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），顯示e抗原陽性患者可以獲得更好的病毒學(xué)應(yīng)答，提示e抗原陽性低水平轉(zhuǎn)氨酶乙肝患者在使用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合阿德福韋酯可以獲得更好效果，對(duì)于e抗原陽性低水平轉(zhuǎn)氨酶乙肝患者建議聯(lián)合用藥，延長治療可以提高完全反應(yīng)療效比率[16]。A組與C組的療效差異可能與乙肝病毒的變異有關(guān)，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探討研究，兩組患者都未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，完成了治療療程，說明治療是安全可行的。B組與D組的24、48、72周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明單用阿德福韋酯治療e抗原陽性或e抗原陰性療效相當(dāng)，考慮與單用阿德福韋酯抗病毒弱有關(guān)。本研究提示對(duì)于低水平轉(zhuǎn)氨酶慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合阿德福韋酯治療e抗原陽性患者能夠改善病毒學(xué)應(yīng)答，提高療效及降低復(fù)發(fā)率，對(duì)于e抗原陰性患者能夠降低復(fù)發(fā)率。低水平轉(zhuǎn)氨酶慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治療，也可取得一定療效，可作為治療低水平轉(zhuǎn)氨酶慢性乙肝患者的方法。

筆者觀察該156例患者的治療過程，發(fā)現(xiàn)治療組不良反應(yīng)較對(duì)照組多，這些不良反應(yīng)多數(shù)與聚乙二醇干擾素α-2a有關(guān)，所以治療前要與患者及家屬進(jìn)行充分的溝通，告訴其抗病毒治療益處及不良反應(yīng)，使患者能夠接受抗病毒治療，定期檢查、隨訪，注意血常規(guī)、肝功能及甲狀腺功能的監(jiān)測(cè)及患者精神評(píng)估，減少不良反應(yīng)，做好解釋工作，對(duì)于治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，要依據(jù)情況予及時(shí)處理，使患者能夠配合治療，提高治療依從性，減少病毒耐藥的發(fā)生。本研究提供了對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶不高的乙肝患者治療方法，特別對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶長期低水平升高而不能行肝活檢的患者提供一種有效治療措施，不能因?yàn)檗D(zhuǎn)氨酶水平低而將這類患者拒絕在抗病毒治療的門外。通過本項(xiàng)研究，筆者建議對(duì)于e抗原陽性的低水平轉(zhuǎn)氨酶患者可予長效干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療，以提高療效，對(duì)于e抗原陰性的低水平轉(zhuǎn)氨酶患者為降低復(fù)發(fā)率，也可選擇長效干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療。本研究提供了停藥24周的復(fù)發(fā)率，關(guān)于低水平轉(zhuǎn)氨酶乙肝患者抗乙肝病毒治療停藥48周甚至更長時(shí)間的療效及對(duì)于不同乙肝病毒載量的抗病毒治療還需進(jìn)一步觀察。

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Clinical Observation of Peginterferon α-2a Combined with Adefovir Dipivioxil Antivirus Treatment in Chronic Hepatitis B Patients with Low ALT Level/

FAN Min，TU De-xing，SUN Wen-feng，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（29）：045-048

Objective：To investigate the effect of antivirus treatment in chronic hepatitis B （CHB） patients with low ALT level.Method：156 CHB patients with low ALT level were equally randomly divided into 4 groups： the HBeAg （+） treatment group （group A）for 42 cases and the control group （group B）for 40 cases； the HBeAg（-） treatmentgroup （group C）for 36 cases and the corresponding control group （group D）for 38 cases. The patients in the HBeAg（+）or HBeAg（-） treatment group were respectively given peginterferon α-2a（180 μg） once a week，after 24 weeks，these patients were added with Adefovir dipivioxil（10 mg） once a day ，after 48 weeks，Peginterferon α-2a was stoped and Adefovir dipivioxil was given continually to the patients.Two control groups were respectively given Adefovir dipivioxil （10 mg， once a day）， the stopping standand of antiviral drugs was according to the guideline of prevention and treatment for CHB in 2005，China.Result：The HBV-DNA conversion rates ，HBeAg conversion rates and the relapsing rate after stop of antivirus drugs for 24 weeks in group A were all significantly different from the group B（P＜0.05）； the HBVDNA conversion rates after treatment for 24，48 and 72 weeks were not different between group C and group D（P＞0.05），however， the relapsing rate after stop of antivirus drugs for 24 weeks in group C was significantly different from the group D （P＜0.05）.Conclusion：Peginterferon α-2a combined with Adefovir dipivioxil treatment may enhance therapeutic effect and lower relapsing rate in HBeAg（+） CHB patients with low ALT level， furthermore， it can decrease relapsing rate for HBeAg（-） CHB patients.

Chronic hepatitis B； Peginterferon α-2a； Adefovir dipivioxil； Anti-virus； Combined

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.29.014

2015-02-03） （本文編輯：周亞杰）

①江西省撫州市第一人民醫(yī)院 江西 撫州 338000

②江西省宜春市人民醫(yī)院

范敏

First-author’s address：The First People’s Hospital of Fuzhou City，F(xiàn)uzhou 338000，China