盧秀榮，宋　曉

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院放療科，河北 張家口 075000)

圖像引導(dǎo)大分割同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

盧秀榮，宋曉

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院放療科，河北 張家口 075000)

[摘要]目的觀察圖像引導(dǎo)下大分割三維適形放療同步化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效和不良反應(yīng)。方法42例局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為圖像引導(dǎo)下大分割三維適形同步放化療組(治療組)和常規(guī)分割三維適形同步放化療組(對(duì)照組)。治療組5 Gy/次，5次/周，總劑量60 Gy；對(duì)照組2 Gy/次，5次/周，總劑量60～66 Gy。同步化療方案均采用紫杉醇脂質(zhì)體45 mg/m2，于放療開(kāi)始第1天靜脈滴注，每周1次，治療組連用3周，對(duì)照組連用6周。同步放化療結(jié)束后1個(gè)月行紫杉醇+順鉑方案鞏固化療2～4個(gè)周期。觀察2組近期療效和不良反應(yīng)。結(jié)果治療組同步放化療后和鞏固化療后療效均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組組內(nèi)同步放化療后與鞏固化療后療效比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組急性不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論圖像引導(dǎo)下大分割同步放化療較常規(guī)分割同步放化療在治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌中能夠取得更高的有效率，且未明顯增加不良反應(yīng)，患者從鞏固化療中未獲益。

[關(guān)鍵詞]癌,非小細(xì)胞肺；化放療；治療結(jié)果

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.07.031

目前同步放化療是身體狀況好、不可手術(shù)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[1-2]。圖像引導(dǎo)放療可提高擺位精度，有利于提高腫瘤放療的單次劑量和總劑量，為肺癌采用大分割放療提供了技術(shù)支持。近年紫杉醇脂質(zhì)體因其較小的不良反應(yīng)而備受關(guān)注。目前局部晚期NSCLC同步放化療結(jié)合模式尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，尋找最佳治療方案仍為研究熱點(diǎn)。本研究觀察大分割同步放化療治療局部晚期NSCLC的近期療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)其可行性、有效性、安全性，旨在為確定合理、有效的同步放化療模式提供一定的臨床依據(jù)。報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年11月—2014年1月我科收治的初治局部晚期NSCLC患者42例，均經(jīng)病理證實(shí)，無(wú)其他嚴(yán)重的內(nèi)科疾病，既往無(wú)放化療史。隨機(jī)分為2組。大分割三維適形同步放化療組(治療組)18例，男性13例，女性5例；年齡40～71歲，平均(60.8±3.3)歲；鱗癌10例，腺癌8例；周?chē)?4例，中心型4例；左肺11例，右肺7例；ⅢA期13例，ⅢB期5例；KPS評(píng)分，90分6例，80分8例，70分4例。常規(guī)分割三維適形同步放化療組(對(duì)照組)24例，男性16例，女性8例；年齡42～75歲，平均(62.5±2.8)歲；鱗癌13例，腺癌11例；周?chē)?6例，中心型8例；左肺14例，右肺10例；ⅢA期15例，ⅢB期9例；KPS評(píng)分，90分7例，80分9例，70分8例。治療前血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均無(wú)明顯異常，無(wú)明確放化療禁忌證。2組一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1放射治療定位，患者取仰臥位，雙手交叉上舉置于頭頂，熱塑體膜固定，以金屬mark點(diǎn)標(biāo)記三維激光燈參考點(diǎn)，平靜呼吸狀態(tài)下用飛利浦大孔徑CT以5 mm層厚進(jìn)行螺旋增強(qiáng)掃描，上至環(huán)狀軟骨水平，下至雙側(cè)肋膈角連線水平，將定位CT圖像傳輸?shù)紺MS下的Xio計(jì)劃系統(tǒng)。勾畫(huà)靶區(qū)：肺內(nèi)病變?cè)诜未爸泄串?huà)，縱隔病變?cè)诳v隔窗中勾畫(huà)。大體腫瘤體積(gross tumor volume,GTV)包括肺部原發(fā)灶和區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(縱隔淋巴結(jié)最短徑≥1 cm或雖然最短徑<1 cm但同一部位腫大淋巴結(jié)多于3個(gè))。臨床靶體積(clinical target volume，CTV)為原發(fā)灶鱗癌GTV外擴(kuò)0.6 cm，腺癌GTV外擴(kuò)0.8 cm及縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)GTV外擴(kuò)0.5 cm，必要時(shí)根據(jù)原發(fā)灶和陽(yáng)性淋巴結(jié)的位置進(jìn)行個(gè)體化修正，如果影像學(xué)無(wú)明確受侵的證據(jù)，CTV不應(yīng)超出解剖學(xué)邊界。計(jì)劃靶體積(planning target volume，PTV)為所有腫瘤在前后、左右方向CTV外擴(kuò)1.0～1.2 cm，上1/4肺組織內(nèi)及中心型肺癌CTV上下外擴(kuò)1.0～1.2 cm，其他部位及周?chē)头伟〤TV上下外擴(kuò)1.5～2.0 cm；危及器官包括雙肺、脊髓、食管和心臟。處方劑量：治療組5 Gy/次，每周5次，總劑量60 Gy/12次，2～3周完成；對(duì)照組2 Gy/次，每周5次，總劑量60～66 Gy/30～33次，6～6.5周完成。鎖骨上區(qū)陽(yáng)性淋巴結(jié)處方劑量2 Gy/次，5次/周，總劑量60～66 Gy。2組均要求95%等劑量線包繞PTV，限制雙肺V20(雙肺受照射劑量達(dá)20 Gy所占的體積)≤28%，脊髓最大劑量點(diǎn)<40 Gy，心臟V30(心臟受照射劑量達(dá)30 Gy所占的體積)<40%，心臟1/3體積受照射劑量≤60 Gy，食管V50(食管受照射劑量達(dá)50 Gy所占的體積)<50%。評(píng)估、驗(yàn)證及實(shí)施：治療計(jì)劃需經(jīng)主管醫(yī)師、主治醫(yī)師、物理師共同評(píng)估通過(guò)后方可開(kāi)始治療，用ELEKTA-Synergy圖像引導(dǎo)直線加速器6MV-X線治療。患者在治療前先行錐形束CT(cone-beam computed tomography,CBCT)掃描，獲取掃描圖像，根據(jù)系統(tǒng)的匹配功能，將CBCT影像和計(jì)劃CT影像及其靶中心進(jìn)行配準(zhǔn)，獲得靶中心X、Y、Z 3個(gè)方向的誤差，規(guī)定誤差允許的范圍為2 mm，若治療前CBCT圖像和計(jì)劃CT圖像匹配3個(gè)方位誤差均≤2 mm，則直接實(shí)施治療。如果X、Y、Z任一方向誤差>2 mm，則及時(shí)糾正擺位誤差，將各方向誤差均縮小到2 mm以?xún)?nèi)方可實(shí)施治療。為提高放療精度，治療組患者每次放療前均進(jìn)行CBCT掃描驗(yàn)證，對(duì)照組患者每周進(jìn)行1次驗(yàn)證。

1.2.2化學(xué)治療注射用紫杉醇脂質(zhì)體(南京思科藥業(yè)有限公司，商品名：力撲素，規(guī)格30 mg)；注射用順鉑(齊魯制藥，規(guī)格10 mg)。同步化療方案均采用：紫杉醇脂質(zhì)體45 mg/m2，于放療開(kāi)始第1天靜脈滴注，每周1次，治療組連用3周，對(duì)照組連用6周。同步放化療結(jié)束后1個(gè)月行紫杉醇+順鉑方案鞏固化療2～4個(gè)周期(紫杉醇脂質(zhì)體135～175 mg/m2，第1天，順鉑20 mg，靜脈滴注第1～5天，21 d為1個(gè)周期)。紫杉醇脂質(zhì)體預(yù)處理：用藥前30 min靜脈注射地塞米松5 mg。所有患者化療期間常規(guī)給予止吐、保肝及營(yíng)養(yǎng)支持等藥物預(yù)防不良反應(yīng)。在治療期間如果出現(xiàn)骨髓抑制給予口服升白細(xì)胞藥物或粒細(xì)胞集落刺激因子藥物皮下注射對(duì)癥處理。

1.3觀察指標(biāo)①近期療效：通過(guò)CT影像學(xué)比較治療前后腫瘤大小的變化，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。完全緩解(complete response，CR)指所有目標(biāo)病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解(partial response，PR)指基線病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；穩(wěn)定(stable disease，SD)指基線病灶最大徑之和減少<30%或增加<20%，無(wú)新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；進(jìn)展(progressdisease，PD)指基線病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。②急性放射性損傷：依據(jù)美國(guó)放射腫瘤學(xué)協(xié)作組急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，觀察骨髓抑制、急性放射性肺炎、急性放射性食管炎情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果隨訪截至日期2014年5月31日，中位隨訪時(shí)間9個(gè)月(4～16.5個(gè)月)，隨訪率為100%。42例患者全部順利完成同步放化療，治療組中有1例患者因4度骨髓抑制未繼續(xù)鞏固化療，其余17例中完成2個(gè)周期者3例，3個(gè)周期者5例，4個(gè)周期者9例。對(duì)照組中有1例同期放化療結(jié)束后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而拒絕進(jìn)一步治療，1例因骨髓抑制未繼續(xù)化療，剩余22例中完成2個(gè)周期者4例，3個(gè)周期者7例，4個(gè)周期者11例。

2.2近期療效治療組同步放化療后和鞏固化療后療效均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組組內(nèi)同步放化療后與鞏固化療后療效差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.3不良反應(yīng)2組急性不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制及1、2級(jí)放射性食管炎、放射性肺炎，無(wú)嚴(yán)重心臟、食管、肺、脊髓等急性放射性反應(yīng)發(fā)生，無(wú)明顯的過(guò)敏反應(yīng)及肝腎功能損傷發(fā)生。2組急性不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1　2組同步放化療后和鞏固化療后近期療效比較　(例數(shù)，%)

表2　2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較　(例數(shù)，%)

3討論

我國(guó)NSCLC約占肺癌的80%，因早期發(fā)現(xiàn)困難，多數(shù)患者確診時(shí)已屬局部晚期(Ⅲ期)，該期NSCLC是異質(zhì)性大、治療最復(fù)雜、最具爭(zhēng)議和挑戰(zhàn)的疾病，只有少數(shù)患者可能從手術(shù)中受益，同步放化療已成為身體狀況好、不可手術(shù)局部晚期NSCLC患者的最佳治療模式。目前同步放化療的最佳結(jié)合模式仍無(wú)定論，因此探討如何能夠最有效地提高療效同時(shí)盡可能降低不良反應(yīng)的同步放化療方案是局部晚期NSCLC治療領(lǐng)域內(nèi)一個(gè)重要的研究方向，如放療劑量分割、化療方案、給藥劑量、給藥時(shí)機(jī)、給藥方式等問(wèn)題。

提高腫瘤放療總劑量可以提高腫瘤局部控制率進(jìn)而提高療效，提高局部控制率在局部晚期NSCLC的治療中尤為重要，目前常采用60～70 Gy的常規(guī)分割三維適形放療，由于殘存的腫瘤細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)加速再增殖，導(dǎo)致多數(shù)腫瘤局部控制率差，加大放療總劑量可提高局部控制率進(jìn)而提高總生存率，但也增加總治療時(shí)間。文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)延長(zhǎng)治療時(shí)間來(lái)提高照射劑量是不可取的，治療時(shí)間超過(guò)6周，每延長(zhǎng)1 d治療時(shí)間，生存率就減少1.6%；常規(guī)分割三維適形放療治療時(shí)間超過(guò)6周提高放療總劑量的空間不大[3-4]。大分割放療可通過(guò)增加放療單次分割劑量而縮短治療時(shí)間，減少腫瘤細(xì)胞加速再增殖，在盡可能短的時(shí)間給予足夠放射劑量，最大可能的殺傷腫瘤細(xì)胞，可以明顯提高腫瘤的生物有效劑量，有利于提高患者局部控制率[5-6]，同時(shí)減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，緩解長(zhǎng)期住院的精神壓力。

同步放化療一般選擇具有放射增敏作用且有效的抗腫瘤藥，第三代廣譜抗腫瘤藥紫杉醇脂質(zhì)體由卵磷脂包裹紫杉醇，與普通紫杉醇療效相當(dāng)[7-9]，但其不使用乙醇與聚氧乙烯蓖麻油的混合溶媒，有效地避免了蓖麻油引發(fā)的變態(tài)反應(yīng)，大大減少了過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率，同時(shí)也降低了外周神經(jīng)毒性、肌肉關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)等不良反應(yīng)的程度[7-10]。其可以消除存在的亞臨床病灶及微小轉(zhuǎn)移灶，此外還具有放射增敏作用，主要通過(guò)抑制微管解聚，破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡而發(fā)揮抗腫瘤作用[8,11]。

基于此，本研究采用圖像引導(dǎo)下大分割放療同步紫杉醇脂質(zhì)體單藥化療加鞏固化療治療局部晚期NSCLC 18例，均順利完成同步放化療，因重度骨髓抑制而未行鞏固化療者僅1例，說(shuō)明本研究方案大部分患者可耐受，患者依從性好，可行性強(qiáng)。本研究結(jié)果還顯示，同步放化療結(jié)束后治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。采取大分割放療是本研究取得較高有效率的關(guān)鍵，圖像引導(dǎo)技術(shù)為大分割的開(kāi)展提供了技術(shù)支持，其可達(dá)到進(jìn)一步精確定位靶區(qū)，提高治療精度，減少正常組織的受照劑量，而大分割放療提高了治療生物劑量，進(jìn)一步增加了放療生物效應(yīng)[12]。此外，本研究結(jié)果還顯示，2組骨髓抑制、急性放射性食管炎、急性放射性肺炎的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。急性不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎，無(wú)嚴(yán)重的急性放射損傷發(fā)生，患者耐受性好，經(jīng)對(duì)癥處理后多數(shù)可按計(jì)劃完成治療。

局部晚期NSCLC同步放化療后再加鞏固化療是否獲益，目前仍有爭(zhēng)議[13]。本研究2組組內(nèi)同步放化療后與鞏固化療后療效差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，患者未能從鞏固化療中獲益，考慮原因有：①鞏固化療確實(shí)無(wú)益；②2組患者鞏固化療后有效率均較鞏固治療前顯示出增加趨勢(shì)，但本研究患者例數(shù)少，鞏固化療前后有效率差異而達(dá)不到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義。

綜上所述，不可手術(shù)局部晚期NSCLC患者采用圖像引導(dǎo)大分割放療同步紫杉醇脂質(zhì)體單藥化療的方案其耐受性良好，能提高近期療效，無(wú)嚴(yán)重近期并發(fā)癥發(fā)生，生活質(zhì)量較高，有望延長(zhǎng)生存期，但樣本量小，且遠(yuǎn)期療效及晚期不良反應(yīng)有待進(jìn)一步觀察，我們期待更多的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

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(本文編輯：趙麗潔)

·論著·

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[中圖分類(lèi)號(hào)]R734.2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

[文章編號(hào)]1007-3205(2015)07-0846-04

[收稿日期]2014-09-12；[修回日期]2014-11-19

[作者簡(jiǎn)介]馬紅芳(1972-),女, 河北冀州人，哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院副主任藥師，從事臨床藥學(xué)研究。

*通訊作者。E-mail:xiachenhui888@126.com