異常糖鏈糖蛋白檢測(cè)對(duì)消化道癌的篩查研究

吳永梅姚淞元王君

作者單位:830011 新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院(吳永梅，王君)；830011 新疆醫(yī)科大學(xué)2012級(jí)臨床研究生(姚淞元)

【摘要】目的探討異常糖鏈糖蛋白(TAP)對(duì)常見(jiàn)消化道癌(CGICs)篩查的臨床意義。方法將400例入選對(duì)象分為4個(gè)組：CGICs高危人群組、CGICs患者組、BGIDs患者組及正常人群組，每組100例；檢測(cè)4組入院時(shí)、手術(shù)后2周時(shí)TAP、微磁(OWMF)的表達(dá)水平，并隨訪2年、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)TAP表達(dá)的變化。結(jié)果①CGICs高危人群組、CGICs患者組以及正常人群組TAP陽(yáng)性表達(dá)率分別為39.00%、92.00%及3.00%，3組間差異明顯(P<0.01)；②TAP檢測(cè)對(duì)消化道癌診斷的Sen、Spe、β、α、YI、﹢PV、﹣PV以及OCR分別為92.00%、84.33%、8.00%、15.67%、0.7633、66.18%、96.93%以及86.25%；③隨訪2年后，CGICs高危人群組、消化道良性病組并正常人群組TAP陽(yáng)性病例CGICs發(fā)生率分別為28.21%和12.50%，明顯高于TAP陰性病例的4.92%和0(P<0.01)；④隨訪2后年，CGICs組術(shù)后TAP陽(yáng)性病例CGICs復(fù)發(fā)率為37.04%比TAP陰性病例(6.85%)明顯增高(P<0.01)。結(jié)論TAP檢測(cè)是常見(jiàn)消化道癌篩查、早期診斷及預(yù)后判斷的科學(xué)、有效的方法。

【關(guān)鍵詞】異常糖鏈糖蛋白；常見(jiàn)消化道癌；篩查；早期診斷；發(fā)生率

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)科技支疆項(xiàng)目(編號(hào)：210491180)

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.004

中圖分類號(hào)：R735

收稿日期(2015-05-21修回日期 2015-08-17)

Screening Study of Common Gastrointestinal Cancers by Tumor Abnormal

Protein Detection

WUYongmei,YAOSongyuan,WANGJun.TheFifthAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi,830011

Abstract【】ObjectiveTo investigate the clinical significance of tumor abnormal protein (TAP)in the screening of common gastrointestinal cancers(CGICs).Methods400 cases were divided into 4 groups,high risk CGICs,CGICs patients,BGIDs patients and the normal group,100 cases in each.The expression levels of TAP and OWMF in the 4 groups were tested at admission and 2 weeks after operation.In 2-year follow-up,the dynamic variations of TAP expression were monitored.Results① The positive expression rates of TAP were 39.00%,92.00% and 3.00% in high CGICs risk group,CGICs group and normal group,respectively,showed significant difference (P< 0.01).② In detection of TAP,the values of Sen,Spe,β,α,YI,+PV,+PV and OCR yielded to gastrointestinal cancer diagnosis were 92.00%,84.33%,8.00%,15.67%,0.7633,66.18%,96.93% and 86.25%,respectively.③ After 2-year follow-up,the incidence of CGICs in the TAP positive cases of high CGICs risk group and the combined group of benign gastrointestinal disease and normal controls was 28.21% and 12.50%,respectively,which were significant (P< 0.01)higher than those of TAP negative cases (4.92% and 0).④ In the CGICs group,the recurrence rate of CGICs in cases showing TAP positive postoperative was 37.04% after 2-year follow-up,which was significantly (P< 0.01)higher than that of TAP negative cases (6.85%).ConclusionDetection of TAP is a scientific and effective method in screening,early diagnosis and prognosis of CGICs.

【Key words】Tumor abnormal protein;Common gastrointestinal cancers(CGICs);Screening;Early diagnosis;Incidence

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1434～1438)

常見(jiàn)消化道癌(common gastrointestinal cancer，CGICs)主要指食管癌、胃癌、大腸癌等，在新疆地區(qū)呈現(xiàn)相對(duì)集中的高發(fā)區(qū)[1]。本研究對(duì)CGICs高危人群、CGICs患者以及消化道良性疾病(BGIDs)患者等進(jìn)行TAP、微磁檢測(cè)與隨訪，探討TAP對(duì)CGICs篩查的臨床意義。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象與分組

經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院等3所醫(yī)院2012-01/2014-12住院的病例、健康體檢者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)胃鏡、腸鏡以及病理學(xué)檢查確診，②入院次日清晨，空腹抽血檢測(cè)TAP，留取空腹中段尿做微磁檢測(cè)，③同意隨訪動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)TAP且持續(xù)2年者；排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組時(shí)或手術(shù)前有轉(zhuǎn)移和(或)且侵犯消化管外器官的消化道腫瘤患者，或患有其他腫瘤者；②風(fēng)濕和類風(fēng)濕進(jìn)行期患者，自身免疫病患者，使用胰島素者、骨折未愈者以及孕婦，治療有效的腫瘤患者，接近或進(jìn)入終末期腫瘤患者。

入選病例分為4個(gè)組：CGICs高危人群組、CGICs患者組、BGIDs患者組、正常人群組。①CGICs高危人群組100例：經(jīng)消化內(nèi)鏡及病理學(xué)確診的消化道癌前病變患者(Barrett's食管20例、慢性萎縮性胃炎40例、大腸腺瘤性息肉40例)；男性58例,女性42例,平均年齡(51.23±5.12)歲；②CGICs患者組100例：入選前未經(jīng)任何抗腫瘤治療、入選后進(jìn)行手術(shù)治療和(或)放射治療和(或)化學(xué)藥物治療的CGICs患者(食管癌20例，胃癌40例，大腸癌40例)；男性59例,女性41例,平均年齡(50.87±5.22)歲；③BGIDs患者組100例：為消化道良性疾病患者(反流性食管炎12例，非糜爛性反流病8例，慢性胃炎21例，胃潰瘍19例，慢性結(jié)腸炎40例)。男性57例,女性43例,平均年齡(51.61±5.03)歲；④正常人群組：為同期在新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院體檢中心體檢、排除器質(zhì)性病變的身體健康者100例；男性56例,女性44例,平均年齡(49.74±5.34)歲。上述4組研究對(duì)象在性別、平均年齡、民族等臨床基線上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2TAP檢測(cè)方法和結(jié)果判定

涂片與滴加試劑：采各組研究對(duì)象指端末梢的第1滴和第2滴全血，在載玻片上推成均勻、厚薄一致的血片，置水平臺(tái)上，自然干燥；共2張為檢測(cè)標(biāo)本。凝聚染色：將已干燥的血片移置至水平凈化操作臺(tái)內(nèi)；10 min后，將TAP凝聚助劑(瑞生)充分搖勻，用滴管垂直滴加在血片上，每張血片加3滴；1.5～2.0 h后血片上凝聚助劑自然干燥，形成圓形“斑點(diǎn)”，即標(biāo)本制作完成。凝聚物觀察：將標(biāo)本置于TAP集成閱片儀(瑞生)之顯微鏡下，用4X平場(chǎng)消色差物鏡，觀察血片標(biāo)本上的3個(gè)斑點(diǎn)，辨認(rèn)凝聚物的特異形態(tài)。

結(jié)果判定：血液中存在TAP時(shí)，可與試劑反應(yīng)形成特定形態(tài)的類晶體凝聚物。TAP陽(yáng)性：凝聚物顆粒面積≥225 μm2；TAP弱陽(yáng)性或臨界型：121 μm2≤凝聚物面積﹤225 μm2；TAP陰性：未見(jiàn)類晶體凝聚物[3-4]。

1.3生物體微弱磁場(chǎng)檢測(cè)

留取4組研究對(duì)象清晨空腹中段尿10 ml，每天1次，連續(xù)7 d。用QFS-3401生物體微弱磁場(chǎng)測(cè)定分析儀[韓國(guó) MARA TECN(株)]于2 h內(nèi)完成微磁(OWMF)測(cè)試，以獲取腫瘤檢測(cè)(套餐)項(xiàng)目(危險(xiǎn)信息、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、營(yíng)養(yǎng)代謝以及心理因素)相關(guān)指標(biāo)；其測(cè)試結(jié)果高于正常值上限或低于正常值下限均被視為指標(biāo)異常。

1.4觀察指標(biāo)

檢測(cè)4組研究對(duì)象入院時(shí)、手術(shù)后2周時(shí)TAP、OWMF表達(dá)水平的變化。

隨訪、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)4組研究對(duì)象TAP表達(dá)狀況 ①治療前檢測(cè)1～2次以確定其基礎(chǔ)狀態(tài)；②治療后2周內(nèi)檢測(cè)1次，以后每月檢測(cè)1次；③治療后1～2年內(nèi)TAP陰性，每3個(gè)月檢測(cè)1次；④治療后3～4年，每年檢測(cè)1～2次；⑤治療后5年，每年檢測(cè)1次；⑥懷疑腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，或變更治療方案時(shí)，均應(yīng)及時(shí)檢測(cè)TAP。本研究只隨訪了2年。

治療中與治療后TAP表達(dá)變化的臨床意義：TAP陰性表達(dá)提示腫瘤可能全部除去；TAP陰性表達(dá)或TAP弱陽(yáng)性表達(dá)后，短時(shí)間(約1個(gè)月)內(nèi)又出現(xiàn)TAP陽(yáng)性表達(dá)，提示有腫瘤殘留和(或)腫瘤已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移；TAP陰性表達(dá)后、約1年又出現(xiàn)TAP陽(yáng)性表達(dá)，提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

計(jì)算TAP檢測(cè)對(duì)消化道癌輔助診斷或早期診斷的8個(gè)評(píng)價(jià)性指標(biāo)：靈敏度(Sen)、特異度(Spe)、漏診率(β)、誤診率(α)、約登指數(shù)(YI)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(﹢PV)、陰性預(yù)測(cè)值(-PV)以及總符合率(OCR)。

1.5統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 20統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算TAP檢測(cè)對(duì)消化道腫瘤診斷或早期診斷的Sen、Spe、β、α、CAR、YI、﹢PV、﹣PV以及OCR；計(jì)算不同亞組GITs的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 表示，4組間比較選擇方差分析，兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，4組間比較應(yīng)用卡方(χ2)檢驗(yàn)或確切概率檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.14組患者一般臨床基線可比性分析

4組患者在性別、平均年齡、民族分布等臨床基線上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1　4組患者性別、平均年齡、民族分布等比較/例

2.24組TAP表達(dá)結(jié)果比較

CGICs高危人群組、CGICs患者組、BGIDs患者組以及正常人群組TAP陽(yáng)性+臨界型表達(dá)率分別為39%、92%、5%和3%，4組間比較存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=72.748，P=0.000)；但BGIDs患者組與正常人群組比較，TAP表達(dá)無(wú)明顯差異(χ2=0.521，P=0.470)。見(jiàn)表2。

表2　4組TAP表達(dá)狀況比較(例，%)

注：a為與CGICs高危人群組、正常人群組比較，P<0.01。

2.3TAP檢測(cè)對(duì)消化道癌輔助診斷或早期診斷的評(píng)價(jià)性指標(biāo)

TAP檢測(cè)對(duì)消化道癌輔助診斷或早期診斷的Sen、Spe、β、α、YI、﹢PV、-PV以及OCR分別為92.00%、84.33%、8.00%、15.67%、0.7633、66.18%、96.93%以及86.25%；TAP陽(yáng)性表達(dá)具有較高的靈敏度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值和總符合率，見(jiàn)表3。

表3　TAP檢測(cè)對(duì)CGICs輔助診斷或早期診斷

2.44組研究對(duì)象TAP隨訪監(jiān)測(cè)

TAP隨訪監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，CGICs高危人群組篩選出的39例TAP陽(yáng)性病例，當(dāng)時(shí)均經(jīng)過(guò)胃或腸鏡、CT、B超等檢查，未發(fā)現(xiàn)臨床腫瘤；2年后，有11例發(fā)現(xiàn)CGICs，占28.21%；而該組61例TAP陰性者只有3例發(fā)生CGICs，占4.92%；消化道良性病組并正常人群組共篩選出8例TAP陽(yáng)性病例(兩組合并)，2年后，有1例發(fā)現(xiàn)CGICs，占12.50%；而這兩組的192例TAP陰性者沒(méi)有1例發(fā)生CGICs。由此可見(jiàn)，TAP陽(yáng)性者腫瘤發(fā)生率比TAP陰性者明顯增高(χ2=10.715，P=0.001；χ2=24.121，P=0.000)。見(jiàn)表4。

對(duì)100例消化道腫瘤術(shù)后患者檢測(cè)TAP，其中27例TAP陽(yáng)性，2年后，有10例復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，占37.04%；而73例術(shù)后TAP陰性者，2年后，有5例復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，占6.85%；即CGICs患者組術(shù)后TAP陽(yáng)性者腫瘤復(fù)發(fā)率比TAP陰性者明顯增高(χ2=11.819，P=0.001)。見(jiàn)表4。

表4　TAP陽(yáng)性者與TAP陰性者腫瘤發(fā)生或復(fù)發(fā)情況比較/(例，%)

注：與同組TAP陰性患者腫瘤發(fā)生率或復(fù)發(fā)率比較，a為P<0.01。

2.54組患者生物體微弱磁場(chǎng)檢測(cè)

與正常人群組比較，CGICs患者組、CGICs高危人群組腫瘤系統(tǒng)指標(biāo)(17個(gè))的微磁異常水平或異常率明顯增高，P均<0.05或P<0.01，且3組間有明顯差異；但BGIDs患者組與正常人群組微磁水平差異不明顯，P均>0.05。見(jiàn)表5。

表5　4組患者腫瘤檢測(cè)(套餐)項(xiàng)目生物體微弱磁場(chǎng)比較

3討論

常見(jiàn)消化道癌對(duì)人類危害的根本原因是“不能早期發(fā)現(xiàn)”。亞臨床期腫瘤的發(fā)展是一個(gè)雙向轉(zhuǎn)化的動(dòng)態(tài)過(guò)程，此時(shí)癌細(xì)胞數(shù)<108個(gè)，未形成營(yíng)養(yǎng)血管，早期干預(yù)可以逆轉(zhuǎn)。CGICs臨床早期(癌細(xì)胞數(shù)109)治療效果較好，5年生存率>80%。如果確診為中晚期，臨床治療已回天乏術(shù)，5年生存率<20%。然而，早期診斷、有效治療與科學(xué)觀察，是長(zhǎng)期困擾腫瘤工作者的三大難題[5]。腫瘤標(biāo)志物(tumor markers，TM)是在1978年由美國(guó)學(xué)者Herberman提出、1979年被確認(rèn)并開(kāi)始應(yīng)用。TM是腫瘤細(xì)胞合成或是機(jī)體細(xì)胞對(duì)腫瘤反應(yīng)而異常表達(dá)的一類物質(zhì)。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道：TM與腫瘤之間存在著密切關(guān)系，但單一TM檢測(cè)或低組合TM檢測(cè)(即傳統(tǒng)TM檢測(cè))對(duì)腫瘤早期診斷的靈敏性、特異性較差，如分別檢測(cè)血清CEA、SCC-Ag、CA19-9、CA72-4、CA24-2、CA125和AFP濃度，其靈敏度、特異度往往均低于70%，且要求條件高、價(jià)格昂貴，在腫瘤篩查或臨床應(yīng)用中受到明顯限制[6]。早期發(fā)現(xiàn)是人類防治癌癥最根本的手段。我們?cè)噲D在腫瘤早期診斷方面尋求突破，即解決體檢中“無(wú)法早期發(fā)現(xiàn)腫瘤以及腫瘤漏檢現(xiàn)象嚴(yán)重”的難題。

糖蛋白是蛋白質(zhì)與糖鏈的共價(jià)復(fù)合物。當(dāng)體內(nèi)癌基因、抑癌基因突變時(shí)，正常細(xì)胞開(kāi)始惡變并伴隨著糖基轉(zhuǎn)移酶活性變化，導(dǎo)致修飾蛋白質(zhì)的糖鏈結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而形成糖鏈結(jié)構(gòu)異常的糖蛋白即異常糖鏈糖蛋白(TAP)[7]。TAP是一系列異常糖鏈糖蛋白的總稱，是具有“異常糖鏈”的腫瘤標(biāo)志物。當(dāng)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的TAP量達(dá)到一定程度時(shí)，則可在末梢血液中檢出。TAP檢測(cè)試劑盒含有凝聚素(凝集素組合)，通過(guò)輔助和促進(jìn)多種異常糖鏈糖蛋白相互凝聚成特定形狀的類晶體凝聚物，在TAP檢測(cè)圖像分析儀或生物顯微鏡下，可以觀察到特定的凝聚物，這種特定的凝聚物與正常血液所生成雜物有顯著的差別，從而可得出受檢者血液中有無(wú)TAP及其含量多少的結(jié)論[8]。

國(guó)內(nèi)外研究[9]：消化道相關(guān)腫瘤標(biāo)志物幾乎都有一個(gè)共同的分子結(jié)構(gòu)即：糖蛋白或異常糖鏈糖蛋白，這為CGICs的TAP檢測(cè)奠定了“分子結(jié)構(gòu)”基礎(chǔ)。TAP作為CGICs標(biāo)志物具有明顯的優(yōu)勢(shì)[10]：①糖蛋白多分布于細(xì)胞表面、細(xì)胞內(nèi)分泌顆粒和細(xì)胞外基質(zhì)中，在細(xì)胞惡變時(shí)糖鏈的改變較蛋白更明顯；②O-糖鏈和N-糖鏈皆是小分子物質(zhì)，能被凝集素(凝集素組合)專一性識(shí)別并以非共價(jià)鍵相結(jié)合，從而產(chǎn)生凝聚和沉淀，在顯微鏡下可觀察到凝聚物具有特定的形態(tài)；③研究表明：一種CGICs在發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程中可產(chǎn)生多種TAP；④TAP檢測(cè)可將多種與CGICs腫瘤相關(guān)的異常糖鏈進(jìn)行一次性組合檢測(cè)，集聚多種腫瘤信號(hào)；其靈敏度、特異度均較高；⑤在亞臨床期可以被檢測(cè)到，TAP檢測(cè)陽(yáng)性比臨床體征/癥狀/腫塊出現(xiàn)要早1～2年。

本研究結(jié)果顯示，各組TAP陽(yáng)性表達(dá)的趨勢(shì)，能較好地將腫瘤患者與正常人群、高危人群區(qū)分開(kāi)來(lái)，即TAP是CGICs的一個(gè)特征性、指示性指標(biāo)，可作為CGICs早期診斷或輔助診斷的重要依據(jù)[11]。本研究結(jié)果進(jìn)一步顯示，TAP檢測(cè)對(duì)CGICs診斷的8個(gè)評(píng)價(jià)性指標(biāo)均較理想，①～⑦是真實(shí)性指標(biāo)，⑧是可靠性指標(biāo)。這表明，TAP檢測(cè)對(duì)CGICs診斷的真實(shí)性好、可靠性高，TAP檢測(cè)可降低腫瘤漏檢率、早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，是現(xiàn)有腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的“有益補(bǔ)充”[12]。本研究結(jié)果表明，TAP檢測(cè)可早期發(fā)現(xiàn)亞臨床期CGICs，為早期診斷與早期預(yù)防提供了依據(jù)；同時(shí)也說(shuō)明了，TAP陽(yáng)性是預(yù)測(cè)CGICs術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的敏感指標(biāo)，TAP檢測(cè)在預(yù)后判斷中有重要的臨床意義。由此可以認(rèn)為，TAP陽(yáng)性是預(yù)測(cè)CGICs發(fā)生和術(shù)后復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)[2]。

從研究結(jié)果可以看到，微磁對(duì)已確診為CGICs患者進(jìn)行佐證檢測(cè)時(shí)，表現(xiàn)為腫瘤-RISK、胸腺-免疫、胸腺-內(nèi)分泌、肝臟-營(yíng)養(yǎng)、胰腺-內(nèi)分泌、胃-經(jīng)絡(luò)、脾-內(nèi)分泌、胃-內(nèi)分泌、胃-營(yíng)養(yǎng)、大腸、植物神經(jīng)、整體消化、維生素C、膽固醇、脂肪代謝、抑郁、焦慮等17項(xiàng)指標(biāo)的異常率均≥70%，且微磁異常水平高于其它組，說(shuō)明微磁對(duì)腫瘤有一定的輔助診斷作用；同時(shí)微磁對(duì)CGICs高危人群也表現(xiàn)出≥60%的異常率以及較高的異常水平，表明微磁可以幫助早期發(fā)現(xiàn)腫瘤。腫瘤發(fā)生-般要經(jīng)歷從功能性變化到器質(zhì)性變化的過(guò)程，整個(gè)過(guò)程均伴隨有人體微弱磁場(chǎng)的變化并可以被檢測(cè)到[13]。但微磁檢測(cè)表達(dá)的是一個(gè)腫瘤趨勢(shì)，其靈敏度、特異度仍明顯低于TAP檢測(cè)技術(shù)，且微磁不是對(duì)腫瘤腫塊本身或腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行直接檢測(cè)，這樣，其檢測(cè)結(jié)果在臨床腫瘤評(píng)價(jià)上存在明顯的缺陷。

總之，腫瘤異常蛋白可作為常見(jiàn)消化道癌早期診斷、預(yù)后判斷的指標(biāo)；TAP檢測(cè)是常見(jiàn)消化道癌篩查、早期診斷及預(yù)后判斷的科學(xué)、有效的方法[1,14]。

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(編輯：吳小紅)