術前血清C反應蛋白對骨癌感染患者生存率的預測價值

宣善俊徐長玉應蘇瑾

作者單位:353000 解放軍第九二醫(yī)院

【摘要】目的探討術前血清C反應蛋白作為骨癌感染患者生存率預測因素的價值。方法回顧性分析79例接受手術切除的高度惡性骨肉瘤患者術前血清CRP水平和生存資料。結果79例患者的術前血清CRP水平平均為(0.53±1.27)mg/dl。因病死亡患者CRP水平(1.09 mg/dl±2.02 mg/dl)，顯著高于生存患者(0.32 mg/dl±0.75 mg/dl),P=0.015。術前CRP水平與生存率(Pearson相關系數=-0.25，P=0.026)和組織學亞型(Pearson相關系數=-0.42，P<0.001)顯著相關，而與性別、年齡、病理反應、腫瘤大小或轉移性疾病無關。單變量和多變量生存分析，年齡、化療反應、血清CRP均與疾病特異性生存率相關。CRP水平超過1 mg/dl的患者疾病特異性5年生存率為36.7%，低于正常CRP患者的5年生存率73.8%(P=0.020)。感染與疾病特異性生存無相關性。術前血清CRP水平與術后感染或深部假肢感染無相關性。結論術前血清CRP似乎是骨肉瘤患者生存率的獨立預測因子，但仍需進一步研究證實。

【關鍵詞】術前血清CRP；骨肉瘤；感染；生存率

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.041

中圖分類號：R738.1

收稿日期(2015-03-04修回日期 2015-06-10)

Predictive Value of Preoperative Serum CRP in Survival in Osteosarcoma Patients

with Infection

XUANShanjun,XUChangyu,YINGSujing.The92ndHospitalofPLA,Nanping,353000

Abstract【】ObjectiveTo study the predictive value of preoperative serum CRP in survival in osteosarcoma patients with infection.MethodsPreoperative serum CRP levels and survival of 79 cases of high grade osteosarcoma treated with resection were retrospectively analyzed.ResultsThe mean preoperative serum CRP level of all 79 patients was 0.53 mg/dl (SD,1.27 mg/dl).Patients died of their underlying disease had significantly higher CRP levels compared with patients survived throughout the follow-up period (1.09 mg/dl±2.02 mg/dl versus 0.32 mg/dl±0.75 mg/dl,respectively;P=0.015).CRP levels were significantly correlated with survival (Pearson's correlation coefficient=-0.25;P=0.026)and histological subtype (Pearson's correlation coefficient=-0.42;P<0.001),but not with sex,age,histological response,tumor size or metastatic disease.Univariate and multivariate survival analysis showed that age,response to chemotherapy and serum CRP were associated with disease-specific survival.Patients with a CRP level over 1 mg/dl had a significantly lower 5-year disease-specific survival of 36.7% compared with 73.8% in patients with normal CRP values (P=0.020).Infection was not correlated with disease-specific survival.Preoperative serum CRP levels were not correlated with postoperative infection or deep prosthetic infection.ConclusionPreoperative serum CRP seems to be an independent predictor of survival in patients with high-grade osteosarcoma.Further studies are needed on a large-scale basis.

【Key words】Preoperative serum CRP;Osteosarcoma;Infection;Survival

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1563～1566)

骨肉瘤是最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，標準療法包括新輔助多藥化療、手術切除和輔助化療[1]。C-反應蛋白(CRP)，急性期蛋白，作為炎癥因子主要由肝細胞產生。因此，檢測循環(huán)血清CRP是臨床常規(guī)確診炎癥疾病的重要方法。術前CRP水平升高已與圍術風險并發(fā)癥和術后感染相關聯(lián)[2]。此外，術前血清CRP水平與許多癌癥整體生存率密切相關。本研究分析術前血清C反應蛋白作為骨癌感染患者生存率預測因素的價值。報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析79例骨肉瘤患者的術前血清CRP水平和生存資料。37例女性和42例男性?；颊咂骄挲g18歲(中位數16歲;范圍6～50歲)。腫瘤分布：股骨42例，脛骨20例，肱骨7例和其他骨頭10例。腫瘤平均大小為10.6 cm(范圍1.0～27.5 cm)。所有診斷由病理活檢確認。所有患者通過多模式治療，包括根據COSS-96標準執(zhí)行廣泛腫瘤切除和(新)輔助化療(66例，83.5%)，EURAMOS-標準(7例，8.9%)或其他標準(6例，7.6%)。59例(74.7%)進行手術切除和內置假體重建，14例(17.7%)進行手術切除無生物重建，5例(6.3%)進行了手術切除，再植或旋轉成形術，1例(1.3%)截肢。77例(97.5%)切緣較寬，2例切緣較窄(2.5%)。組織腫瘤亞型包括傳統(tǒng)骨肉瘤73例，毛細血管擴張型骨肉瘤4例，高惡性骨旁骨肉瘤2例。術后切除腫瘤按照Salzer-Kuntschik系統(tǒng)評估病理學腫瘤壞死率反應的化療效果。1～3級為效果良好,23例，29.1%；4～6級為效果差56例，70.9%。排除標準：治療期間攝入尼古丁或有心血管疾病史；由此所伴隨的感染患者； 60歲以上患者；軟組織骨肉瘤患者。

1.2隨訪

術后隨訪行臨床和影像學檢查。臨床和影像學檢查腫瘤部位，胸/腹部電腦斷層掃描每4個月持續(xù)3年，以及每年锝骨掃描。

1.3CRP

腫瘤切除前，靜脈穿刺獲得患者血液樣本。CRP的測量根據制造商的說明，采用乳膠增強免疫比濁試驗進行。設置正常靈敏度變異系數1.65～3.79%，覆蓋血清CRP水平范圍為0.02～45 mg/dl。血清CRP水平<1 mg/dl視為正常。

1.4統(tǒng)計學方法

所有數據采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析。CRP值表示為均值±標準偏差(SD)。數值比較采用t檢驗，Pearson相關系數評估相關性。對人口統(tǒng)計(性別和年齡)，手術(內置假體或其他重建)和臨床病理變量(血清CRP級，化療反應，組織學亞型，腫瘤大小，手術后感染，轉移性疾病和疾病的死亡)進行分析。年齡、腫瘤大小和血清CRP水平被視為連續(xù)變量;所有其他協(xié)變量建模為分類變量。采用Kaplan-Meier法估計生存時間。對數秩檢驗生存函數之間統(tǒng)計學差異。界標分析控制混淆因素。Cox回歸模型單因素和多因素分析。P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結果

30例(38.0%)術后12個月發(fā)展為轉移性疾病(中位數10個月;范圍：1～44個月)。26例(32.9%)在確診24個月內發(fā)展為轉移性疾病。22例(27.8%)術后21個月死于潛在疾病(中位數17個月;范圍：1～60個月)。整個隨訪期內無并發(fā)致命事件。所有患者的疾病特異性生存率2年為81.0%，5年為67.5%。

2.1CRP和生存率

79例患者的術前平均血清CRP水平為(0.53±1.27)mg/dl。14例(17.1%)術前血清CRP水平高于1 mg/dl，范圍為1.20～8.50 mg/dl。患者特征和相應的CRP水平見表1。因病死亡患者CRP水平(1.09±0.02 mg/dl)顯著高于生存患者(0.32±0.75) mg/dl,P=0.015。另外，毛細血管擴張型或高惡性骨旁骨肉瘤CRP水平顯著高于常規(guī)亞型(2.40±3.31 mg/dl，0.38±0.82 mg/dl;P<0.001)。CRP水平與生存率(Pearson相關系數=-0.25，P=0.026)和組織學亞型(Pearson相關系數=-0.42，P<0.001)顯著相關，而與性別、年齡、病理反應、腫瘤大小或轉移性疾病無關。單變量和多變量生存分析，年齡、化療反應、血清CRP均與疾病特異性生存率相關。多變量Cox回歸模型分析以上因素，存在統(tǒng)計學差異，見表2。術前血清CRP水平超過1 mg/dl患者疾病特異性2年生存率為64.2%，正常CRP患者疾病特異性2年生存率為84.6%(P=0.020)。疾病特異性5年生存率分別為36.7%和73.8%，見圖1。

表1　高惡性骨肉瘤術前血清CRP水平( ± s)

表1　高惡性骨肉瘤術前血清CRP水平( ± s)

變量 病例術前血清CRP水平/(mg·dl-1)P性別 男420.42±0.94 女370.66±1.570.417年齡/歲 ≤40740.55±1.31 >4050.19±0.270.545術后感染 是130.25±0.90 否660.59±1.330.395化療組織學反應 是230.37±0.80 否560.60±1.420.478腫瘤大小/cm ≤10460.50±1.01 >10330.58±1.590.778組織學亞型 傳統(tǒng)730.38±0.82 其他62.40±3.31<0.001轉移性疾病 有300.81±1.78 無490.36±0.800.132因病死亡 有221.09±2.02 無570.32±0.750.015

表2　高惡性骨肉瘤特異性生存率的單因素和多因素分析

圖1　CRP和生存率

2.2感染和生存率

13例(16.5%)手術后17個月出現(xiàn)感染(中位數8個月;范圍：1～53個月)。感染只發(fā)生在內置假體重建患者。感染患者疾病特異性2年和5年生存率分別為84.6%和59.8%，未感染患者疾病特異性2年和5年生存率分別為80.3%和和69.5%(P=0.600)。界標分析，排除22例(27.8%)，因為患者術后12個月出現(xiàn)轉移性疾病或手術后感染超過1年。界標分析未發(fā)現(xiàn)疾病特異性生存率存在顯著差異。感染患者疾病特異性2年和5年生存率分別為100.0%和75.0%，未感染患者疾病特異性2年和5年生存率分別為96.2%和和82.5%(P=0.740)，見圖2。

圖2　感染和生存率

2.3CRP和感染

CRP水平對無感染生存率沒有顯著影響。術前血清CRP水平超過1 mg/dl的患者2年無感染生存率為100%，5年無感染生存率為88.9%；正常CRP患者2年無感染生存率為87.5%，5年無感染生存率為73.9%(P=0.368)。

2.4內置假體重建

對59例內置假體重建進行亞組分析。深部感染與非深部感染患者的術前血清CRP水平無顯著差異(P=0.530)。感染對內置假體重建患者的疾病特異性生存率無顯著影響(P=0.471)。術前血清CRP水平超過1 mg/dl的患者2年疾病特異性生存率為70.0%，5年疾病特異性生存率為37.3%；正常CRP患者2年疾病特異性生存率為85.7%，5年疾病特異性生存率為74.8%(P=0.368)。因病死亡患者CRP水平顯著高于生存患者(0.80 mg/dl±1.32 mg/dl vs 0.24 mg/dl±0.64 mg/dl;P=0.034)。

3討論

本研究尚屬首次嘗試識別CRP作為高惡性骨肉瘤患者的預后因素。我們已經能夠證明，腫瘤切除之前的術前血清CRP水平與疾病特異性生存率相關，即患者的CRP水平高于1 mg/dl的生存期顯著惡化[3]。此外，我們研究感染對生存率的影響，但未能確定顯著的相關性。

本研究優(yōu)勢在于，不僅研究CRP和存活之間的相關性，而且研究CRP和術后感染之間以及感染和生存率之間的相關性[4]。最后，由于回顧性設計，我們也無法評估其他急性期蛋白的預后相關性。手術治療前CRP水平升高可以預測生存率的事實提出了這樣一個問題，即CRP是否可以作為化療之前和化療期間的一個潛在的監(jiān)視工具，用于監(jiān)視腫瘤活動，并鼓勵我們進一步研究活檢前CRP及其他急性期蛋白如纖維蛋白原水平[5]。當然這項研究有局限性。首先，這是一個回顧性，單中心的分析。骨肉瘤是一種罕見的疾病，評價影響長期結果的預后因素極其重要[6]。其次，本研究樣本量小,只有79例。第三，我們只研究了腫瘤切除術前CRP水平，而不是開始化療前。我們無法從這些結果得出任何結論有關CRP作為新輔助治療前的預測因素。

許多研究調查骨肉瘤人口，臨床，血清學特征和分子標記物[7]。各種不常見的臨床因素，如疾病發(fā)作，相對腫瘤負荷，跳躍性病變，腫瘤模式，腫瘤壞死率和(或)化療下的腫瘤體積均顯示與預后相關，而其他因素如病理性骨折仍然存在爭議。但是此類許多因素進行大隊列分析或匯總數據研究時，都失去了意義[8]。

CRP水平的升高已經成為各種人類惡性腫瘤的預后因子，例如胃癌、食管癌、卵巢癌等。癌癥患者相比健康患者具有更高水平的CRP，體現(xiàn)癌變宿主防御表達或伴癌綜合征。一些研究表明惡性腫瘤與炎性疾病緊密相關[9]。

本研究中，骨肉瘤死亡患者具有更高水平的術前CRP。此系列的所有患者死于轉移性疾病，并有向更高水平轉移的趨勢，可能是因為CRP與腫瘤的侵襲性行為有關?；煙o效患者CRP水平也較高，但無顯著統(tǒng)計學差異。CRP水平與腫瘤大小無相關性。因此，目前還不清楚，CRP升高是否因為腫瘤侵襲性，或者因為宿主局部炎性反應的結果。毛細血管擴張型骨肉瘤和高惡性骨旁骨肉瘤患者CRP水平高于常規(guī)組織學亞型，但亞型對生存沒有影響。術后感染也顯示出骨肉瘤患者預后價值。一項412例骨肉瘤研究表明，感染患者10年生存率為85%，未感染患者10年生存率62%[10]。我們的研究沒有發(fā)現(xiàn)感染顯著影響生存率。

總之，術前血清CRP似乎是高惡性骨肉瘤患者生存率的獨立預測因子。CRP水平不能預測術后感染或深度假肢感染的生存情況。感染對生存的影響尚不清楚，還需大規(guī)模研究進一步證實。

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(編輯：甘艷)