侯志峰

亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T基因多態(tài)性與血壓變化的相關(guān)性研究

侯志峰

高血壓和高同型半胱氨酸血癥是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病CVD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同型半胱氨酸濃度主要受亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T基因多態(tài)性的影響，尤其受純合子(即TT基因型)的影響。本綜述旨在研究MTHFR C677T基因多態(tài)性與血壓變化的關(guān)系。

亞甲基四氫葉酸還原酶；C677T基因多態(tài)性；同型半胱氨酸

研究表明高同型半胱氨酸血癥是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，其高水平可能與高血壓病的發(fā)病相關(guān)。血漿中同型半胱氨酸水平是由營養(yǎng)狀況和遺傳因素共同決定的。而基因方面最主要的決定因素是亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T基因多態(tài)性。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明具有C677T基因中的TT基因型個(gè)體比其他基因個(gè)體更容易罹患心臟方面的疾病[2]。靳鈺等[3]研究也認(rèn)為，MTHFR C677T基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓患者冠心病的發(fā)生相關(guān)。也有一些研究證明此基因多態(tài)性可能與血壓有關(guān)[4]。本綜述的目的旨在利用現(xiàn)有證據(jù)來研究MTHFR C677T基因多態(tài)性與血壓變化之間的關(guān)系。

1 高同型半胱氨酸血癥與高血壓病

很多證據(jù)表明高同型半胱氨酸血癥可能與高血壓病的進(jìn)展有關(guān)，同時(shí)高同型半胱氨酸血癥可能對(duì)血管疾病產(chǎn)生潛在影響。實(shí)驗(yàn)證明高同型半胱氨酸血癥具有抑制NO的產(chǎn)生，抑制血管平滑肌的增殖，損害內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低動(dòng)脈血管壁的彈性和腎臟功能[5]等作用。外周阻力、動(dòng)脈硬化和腎功同樣可以強(qiáng)烈影響血壓的變化，這讓我們更有理由相信血漿中同型半胱氨酸濃度和血壓有關(guān)。

但目前人群中同型半胱氨酸水平與血壓關(guān)系的研究結(jié)論仍存在爭(zhēng)議。在某些研究結(jié)果得出血壓高的患者血漿中同型半胱氨酸濃度較血壓正常者高的結(jié)論[6]，另一些研究則得出二者之間無相關(guān)性的結(jié)論[7]。有一些研究表明高血壓患者其血漿中同型半胱氨酸濃度較血壓正常者低[8]。值得注意的是，很多病例對(duì)照研究中的高血壓患者是專門的高血壓診所的患者，而根據(jù)定義，這些患者是高度選擇的群體，可能并不能代表高同型半胱氨酸血癥患者和人群中無并發(fā)癥的高血壓患者。

盡管有看似合理的生物學(xué)機(jī)制來解釋同型半胱氨酸是如何影響血壓的，但目前尚不能確定血漿中同型半胱氨酸濃度確實(shí)與血壓有關(guān)。反向因果關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病本身增加血漿中同型半胱氨酸濃度便可作為一個(gè)闡釋機(jī)制，因?yàn)楦哐獕翰〖又啬I功能障礙，腎功能障礙反過來可以增加血漿中同型半胱氨酸濃度。大多數(shù)的研究并沒有把腎功能的因素考慮在內(nèi)，而這些研究大多數(shù)以血清肌酐水平作為輕度腎功能損害的重要指標(biāo)。目前應(yīng)當(dāng)確立腎功能損害的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)指標(biāo)以便確立血漿中同型半胱氨酸濃度可作為高血壓病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 MTHFR基因多態(tài)性、同型半胱氨酸、血壓之間的內(nèi)在聯(lián)系

在亞洲和印度人血漿中同型半胱氨酸濃度的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者其T基因含量比對(duì)照組更高[9]，其結(jié)果表明MTHFR基因多態(tài)性與血壓水平顯著相關(guān)(OR＝3.91CI＝2.60，6.05)。與之相應(yīng)的在青少年和成人的病例對(duì)照研究中未發(fā)現(xiàn)高血壓患者中MTHFR基因頻率與對(duì)照組間存在顯著差異[10]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)在高血壓病患者血漿中同型半胱氨酸濃度較對(duì)照組高，但兩組的基因型無顯著差異[11]。TT基因型的高血壓病患者較非此基因型的患者血漿中同型半胱氨酸濃度高，但是同型半胱氨酸濃度或MTHFR基因型與血壓之間關(guān)系的研究無顯著差異[12]。

目前已有MTHFR基因多態(tài)性與血壓之間獨(dú)立關(guān)系的研究[13]。平均同型半胱氨酸濃度在男性高血壓病患者血漿中顯著增高，血漿中同型半胱氨酸濃度≥15 μmol/L可增加患高血壓病的風(fēng)險(xiǎn)，有趣的是，此實(shí)驗(yàn)中非TT基因型的男性血漿中同型半胱氨酸濃度大致相等。MTHFR基因型對(duì)同型半胱氨酸濃度的影響僅占同型半胱氨酸濃度差異性的2%左右，血漿中同型半胱氨酸的濃度并非只是TT基因型所致的風(fēng)險(xiǎn)。我國的唐儀等[14]研究認(rèn)為MTFHR基因CT/TT基因型可能是南方高血壓的發(fā)病危險(xiǎn)因素之一，CT/TT基因型人群患高血壓的危險(xiǎn)性是CC基因型的1.964倍。

盡管現(xiàn)有的證據(jù)結(jié)論不一致，但基本可以確定TT基因型和高同型半胱氨酸血癥可增加患高血壓病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，研究方法和實(shí)驗(yàn)人群的差異使我們很難確定同型半胱氨酸或MTHFR基因多態(tài)性及其交互作用對(duì)結(jié)果的影響到底有多大。然而，由于血漿中同型半胱氨酸濃度與血壓反映之間尚無一致的結(jié)論，TT基因型、血壓和正常同型半胱氨酸濃度之間存在關(guān)系，增加了MTHFR基因型和血壓之間存在獨(dú)立關(guān)系的可能性，此關(guān)系是除外同型半胱氨酸濃度所致的血壓效應(yīng)。

3 MTHFR基因多態(tài)性是血壓獨(dú)立影響因素的證據(jù)

日本一項(xiàng)關(guān)于T等位基因與血壓關(guān)系的等級(jí)實(shí)驗(yàn)研究[15]結(jié)果顯示，CC、CT、TT三種基因型所對(duì)應(yīng)的平均血壓分別為：133/79 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)、134/81 mmHg、147/91 mmHg，TT基因型個(gè)體僅在舒張壓方面明顯高于其他基因型(P＜0.05)，但是三種基因型的受試者其高血壓病的患病率無顯著差異。一項(xiàng)研究[16]血壓與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的實(shí)驗(yàn)顯示TT基因型受試者舒張壓水平明顯高于非TT基因型受試者(P＜0.05)。與之相反，西班牙一項(xiàng)觀察性研究表明舒張壓與MTHFR基因型之間無明顯關(guān)系，但是結(jié)果顯示在男性中，T等位基因與收縮壓具有相關(guān)性，CC、CT、TT基因型個(gè)體對(duì)應(yīng)的平均收縮(mmHg)壓分別為122、125和128[17]。日本一項(xiàng)大于3 000名受試者的研究顯示男性受試者其TT基因型與血壓無關(guān)，但女性受試者TT基因型個(gè)體其舒張壓顯著高于其他基因型，女性高血壓病患者TT基因型受試者矯正OR值為1.42[95%置信區(qū)間為(1.01～1.99)][18]。研究也發(fā)現(xiàn)TT基因型受試者血漿中同型半胱氨酸濃度更高。捷克的一項(xiàng)病例對(duì)照研究則顯示MTHFR基因型與合并有冠狀動(dòng)脈疾病的高血壓病患者有關(guān)，而與單純高血壓病患者無關(guān)[19]。然而，一項(xiàng)包含25項(xiàng)黃種人群和白種人群的實(shí)驗(yàn)薈萃分析的結(jié)果表明MTHFR基因型與高血壓病顯著相關(guān)[20]。在分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)注意其在特定領(lǐng)域的異質(zhì)性。

4 結(jié)論

綜上所述，MTHFR基因型與血壓之間是相關(guān)聯(lián)的。TT基因型與血壓關(guān)系的一般研究，以及TT基因型在高血壓病患者中所占比例的增高，均表明MTHFR基因型與血壓相關(guān)。大約50%的高血壓病是遺傳所致，因此MTHFR基因型與高血壓患者之間相互關(guān)聯(lián)便不足為奇。一項(xiàng)包含全球34 433位高血壓受試者的全基因組關(guān)聯(lián)研究檢測(cè)了＞2.5×106個(gè)與血壓有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性基因，約1/8的MTHFR基因與血壓有關(guān)[21]。在此領(lǐng)域中可能還有未被發(fā)現(xiàn)或未被注意的與血壓相關(guān)的遺傳變異。

總之，根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，同型半胱氨酸血癥和血壓之間的關(guān)系不大，有確鑿的證據(jù)證明MTHFR C677T基因多態(tài)性可能是血壓的獨(dú)立影響因素(以前只認(rèn)為此基因是血漿中同型半胱氨酸濃度的影響因素)。關(guān)于TT基因型與高血壓病進(jìn)展之間的關(guān)系尚需要進(jìn)一步的研究。這些結(jié)論對(duì)高血壓病的管理、治療和長期的預(yù)后有重要作用。

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High blood pressure and hyperhomocysteinemia(HHcy)are independent risk factors for coronary atherosclerotic heart disease(CVD).Homocysteine concentration is mostly affected by methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)C677T gene polymorphism，especially by homozygote(TTgenotype).The paper aims to study the relationship between MTHFR C677T gene polymorphism and blood pressure change.

Methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)；C677T gene polymorphism；Homocysteine

2016-01-25)

1005-619X(2016)08-0804-03

10.13517/j.cnki.ccm.2016.08.008

266071濟(jì)南軍區(qū)青島第一療養(yǎng)院