叢乃霞 劉賀 梁少輝

生物節(jié)律的研究進展

叢乃霞 劉賀 梁少輝

總結(jié)生物節(jié)律研究方面的相關(guān)資料，分析生物節(jié)律機制、生物節(jié)律與時間醫(yī)學(xué)的關(guān)系以及生物節(jié)律與療養(yǎng)學(xué)的關(guān)系。重視并合理利用生物節(jié)律有利于疾病的轉(zhuǎn)歸，促進身體的康復(fù)，達到事半功倍的效果。

生物節(jié)律；療養(yǎng)學(xué)；時間；治療；研究

生物節(jié)律的理論性研究始于20世紀50年代初，其定義、類型及特征等基礎(chǔ)理論研究較多。從單細胞到高等動植物再到人類，所有生命活動均存在著按照一定規(guī)律運行的、周期性的生命活動現(xiàn)象，這種現(xiàn)象稱之為生物節(jié)律[1]?，F(xiàn)代生物節(jié)律學(xué)(生物鐘、時律生物學(xué)、時間生物學(xué))的發(fā)展已涉及生物醫(yī)學(xué)的各個領(lǐng)域，其中包括療養(yǎng)醫(yī)學(xué)。時律生物學(xué)對療養(yǎng)學(xué)的理論研究和實踐有重要的指導(dǎo)作用[2]。在療養(yǎng)學(xué)中深入研究人體生物節(jié)律和大自然各種因子的變化節(jié)律及二者間的關(guān)系，對探討療養(yǎng)因子的生理和治療作用機制，提高療養(yǎng)工作的質(zhì)量和效果具有重要的意義和作用。

1 生物節(jié)律基礎(chǔ)研究概況

宇宙中的一個重要現(xiàn)象就是周期性振動，即節(jié)律性，它是以時間和空間的形式展現(xiàn)的，自然有自然的節(jié)律，生物有生物的節(jié)律，二者關(guān)系密切，相互影響[2]。人的健康狀況和發(fā)病均與機體生物節(jié)律正常與否有關(guān)。

1.1 生物節(jié)律的產(chǎn)生機制生物和人體生命活動周期性變動的規(guī)律，被人們統(tǒng)稱為生物節(jié)律，生物節(jié)律系統(tǒng)包括生物節(jié)律系統(tǒng)輸入、系統(tǒng)中樞和系統(tǒng)輸出，產(chǎn)生機制為一系列稱為節(jié)律基因的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控所產(chǎn)生的分子振蕩引起，機體內(nèi)各種不同水平的生命活動均按一定時間順序、周而復(fù)始節(jié)律性發(fā)生變化[3]。目前認為對生物節(jié)律的形成有重要作用的因素是光和時間，研究認為正是CLOCK/BMAL 1異二聚體通過調(diào)節(jié)和控制下游的鐘控基因，使其呈現(xiàn)節(jié)律性表達，從而使生物節(jié)律的節(jié)律信號得以輸出[4]。在分子調(diào)控理論方面，機體內(nèi)轉(zhuǎn)錄-翻譯水平的正負反饋環(huán)路使生物節(jié)律基因的mRNA及相應(yīng)的蛋白表達水平呈現(xiàn)節(jié)律性振蕩，形成機體生理及行為等的晝夜節(jié)律模式[5]。同時發(fā)現(xiàn)生物鐘新基因和新調(diào)節(jié)機制生物鐘在醫(yī)療保健、醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)新鐘控基因和鐘控生命的過程。所以，對人體健康的評價要考慮生物學(xué)和社會的節(jié)律之間的關(guān)系和作用以及人體內(nèi)生物節(jié)律的變化。

1.2 生物節(jié)律的分類方法科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)存在著三個不同的生物節(jié)律——體力、情緒、智力，三節(jié)律密切關(guān)聯(lián)，相互影響[6]。根據(jù)科學(xué)家的研究證明[7]，還有日節(jié)律、星期節(jié)律與人在一天、一周中的生物機能變化有著時間周期的不同，根據(jù)變化周期的長短不同，生物節(jié)律可分為高頻、中頻和低頻。高頻即周期低于一天，如心動周期、呼吸周期等以每分鐘為單位；中頻即周期以每日為單位即日節(jié)律，如血細胞的數(shù)量、體溫的波動、血壓的變化、細胞分裂以及體內(nèi)某些激素的分泌周期等很多生理活動都有日節(jié)律；低頻即以月為單位，如月經(jīng)周期。其中的日節(jié)律就是人們常說的生物鐘，是最重要的生物節(jié)律。可見在人體內(nèi)存在各種不同持續(xù)時間的生物節(jié)律，由微秒到數(shù)年。

1.3 生物節(jié)律對機體的影響生物節(jié)律對機體的影響十分廣泛，人的生理功能正常與否和生物節(jié)律有關(guān)，主要表現(xiàn)在體溫、行為模式上。體溫、脈搏、呼吸、血壓、激素、酶、血液和組織細胞內(nèi)的生化反應(yīng)等均有節(jié)律性變化，基因功能活動也呈節(jié)律性。生理狀態(tài)下的日節(jié)律調(diào)控機制(如倒時差、季節(jié)性生理變化)以及病理狀態(tài)下的日節(jié)律的變化機制(如心血管疾病、精神疾病等)均有重要的理論價值、臨床價值和治療價值[4]。在生理狀態(tài)下，生物鐘可通過眼睛的特殊光感受器感受晝夜的光強度變化再經(jīng)由視網(wǎng)膜達到下丘腦通路傳入，對人的體能變化、精神活動和情緒波動等都會有影響[8]。可見各類生理功能的節(jié)律在于保證機體健康的生命活動和正常的工作勞動能力，當(dāng)生物節(jié)律發(fā)生紊亂，人就會患病，要盡最大努力去調(diào)節(jié)反差智力、情緒和體力[9]。

2 生物節(jié)律與時間醫(yī)學(xué)的關(guān)系

由于人體生物節(jié)律的存在，各系統(tǒng)器官直至組織細胞在不同時間，對外界環(huán)境的各種理化學(xué)因子的敏感性、反應(yīng)性是不同的，因此在臨床中更好地運用生物節(jié)律，使時間生物學(xué)在精準個體化醫(yī)療中發(fā)揮重要作用。

2.1 生物節(jié)律與療養(yǎng)時間的關(guān)系機體對外界環(huán)境的適應(yīng)與每日季節(jié)的生物節(jié)律密切相關(guān)。當(dāng)人們由原居住地到療養(yǎng)地去療養(yǎng)時，伴隨地理環(huán)境和氣候的變化，特別是作為生物節(jié)律基礎(chǔ)的光輻射、地磁場、電磁場的改變，機體必須適應(yīng)環(huán)境變化。健康人對上述變化可代償性調(diào)節(jié)，以適應(yīng)新的地理環(huán)境，但對于康復(fù)病人這類自然條件的變化可起到超負荷作用。所以，機體為適應(yīng)改變了的氣候，在生物節(jié)律的變化方面可分為失同步階段、不穩(wěn)定的同步階段、穩(wěn)定的同步階段的三個階段調(diào)節(jié)。生物節(jié)律的季節(jié)性變化在療養(yǎng)工作中更應(yīng)重視，大多數(shù)病人的各類生理功能在秋冬季逐漸出現(xiàn)最大的時間性失諧，后備功能明顯下降，免疫功能下降，因此應(yīng)根據(jù)療養(yǎng)員的季節(jié)性生物節(jié)律的變化，確定合理的療養(yǎng)時間。

2.2 生物節(jié)律與疾病發(fā)作時間的關(guān)系生物節(jié)律機制理論的研究發(fā)現(xiàn)，生物節(jié)律中樞及外周節(jié)律基因的表達異?？梢鹉[瘤、心肌疾病、2型糖尿病等[5]。研究證實：Clock突變小鼠顯示高血糖及低胰島素血癥[10]，Clock的突變引起2型糖尿病及心肌疾病[11]，PER2的缺失與神經(jīng)性疾病阿爾茨海默病相關(guān)[12]，這些研究揭示了生物節(jié)律在行為、代謝及認知等疾病方面的重要性。大量的臨床研究資料表明心腦血管系統(tǒng)功能以及心腦血管疾病的發(fā)病過程均表現(xiàn)出時間生物學(xué)的規(guī)律，即存在著近日節(jié)律的特征[13-14]。在正常人群無論是成人，還是兒童乃至新生兒，其心功能、心肌收縮力、腦血流速度、血壓、心率、心電圖等變化均存在著近日節(jié)律[14]。當(dāng)在疾病狀態(tài)下，如心肌梗死、心猝死、腦血栓形成、腦出血等，也表現(xiàn)出近日節(jié)律的特點[15]。喘哮：通常發(fā)生在04：00—06：00。在這一時間段哮喘的發(fā)作率是其他時間的100倍，部分原因是人體在早上對腎上腺素的敏感性較高，容易引起支氣管變窄。牙疼：通常發(fā)生在03：00—08：00。牙疼在這段時間的發(fā)作率是其他時間的兩倍，醫(yī)學(xué)教授斯莫蘭斯基說，這也許和腎上腺皮質(zhì)醇夜間分泌降低，抗炎作用減弱有關(guān)。焦慮癥：通常發(fā)生在15：00—18：00。研究發(fā)現(xiàn)，恐懼癥、焦慮癥、抑郁癥等心理疾病在下午至晚上這段時間會加重。每天做些讓心靜下來的康復(fù)治療，能在一定程度上避免。

2.3 生物節(jié)律與藥物治療時間的關(guān)系生物鐘研究能夠闡明人類疾病發(fā)生和人體對藥物代謝調(diào)節(jié)的時間特異性分子機制，進而為不同患者提供最佳的用藥時間，這也是時間治療法的研究范疇[16]。研究分析還揭示了許多與疾病相關(guān)的基因和藥物靶向的基因也呈現(xiàn)轉(zhuǎn)錄振蕩[17]。在疾病治療過程中，選擇正確的給藥時間，既可以提高藥效，還可以降低或減少、減輕藥物的副作用，即提出時辰藥理，是研究與時間相關(guān)的機體對藥物的反應(yīng)，包括藥理效應(yīng)與毒性、藥物代謝動力學(xué)和生物利用度等隨時間發(fā)生變化的規(guī)律[18-19]。包括時間生物學(xué)最為典型的臨床應(yīng)用是腫瘤的時間治療學(xué)，它是時間生物學(xué)和細胞生物學(xué)相結(jié)合在臨床應(yīng)用上的成功范例[20-22]。選擇時辰給藥系統(tǒng)最大的優(yōu)勢是能使藥物在需要時釋放，解決一些抗癌藥的毒性較大，在常規(guī)制劑和緩釋制劑中存在很多不安全問題[23]。

2.4 生物節(jié)律與療養(yǎng)因子應(yīng)用時間的關(guān)系當(dāng)人們生活在晝夜交替的自然環(huán)境中時，其近似晝夜節(jié)律總是與環(huán)境的晝夜節(jié)律同步，即其節(jié)律的峰值和谷值總是穩(wěn)定地出現(xiàn)于環(huán)境晝夜節(jié)律的特定時相上，這些“授時”作用因素對機體的節(jié)律有調(diào)制性影響，才使得機體節(jié)律環(huán)境晝夜節(jié)律同步[9]。療養(yǎng)期間合理應(yīng)用自然療養(yǎng)因子和人工物理因子就是達到生物節(jié)律正?；康摹Ｉ镧娛巧鼘Φ厍蛞?4 h為周期的環(huán)境變化長期適應(yīng)而演化的內(nèi)在計時機制[19]，在療養(yǎng)學(xué)方面已建立了時間礦泉療法，同一礦泉療法在不同時間應(yīng)用，可導(dǎo)致不同性質(zhì)的反應(yīng)，對心肌供血不足患者早晨進行礦泉浴療可加強交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能，在中午進行治療則加強副交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能。因此，利用上述療養(yǎng)因子與機體的生物節(jié)律同步化，發(fā)揮這些因子對人體的信息和能量的轉(zhuǎn)換作用，可調(diào)節(jié)能量水平和各系統(tǒng)器官的功能[2]。

2.5 生物節(jié)律與中醫(yī)養(yǎng)生時間的關(guān)系我國第一部醫(yī)學(xué)著作《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，我們的祖先已經(jīng)認識到了生物鐘現(xiàn)象及其規(guī)律，也對人體生理活動和病理過程的日周期、月周期和年周期性變動作了較為系統(tǒng)的闡述[24]。“子午流注”理論與祖國醫(yī)學(xué)“天人相應(yīng)”的基本理論[25]，在療養(yǎng)實踐中加以運用，收到良好的療養(yǎng)效果，并將其運用于療養(yǎng)實踐當(dāng)中。古代醫(yī)家將人體氣血的運行比作水流，而且按照一日十二時辰的陰陽消長情況，以“井(所出為井)、滎(所溜為滎)、輸(所注為輸)、經(jīng)(所行為經(jīng))、合(所入為合)”的由小到大、由淺入深的運行特點，有規(guī)律地循行于十二經(jīng)脈之中。據(jù)此創(chuàng)立的“子午流注”針法，定時開穴，調(diào)和陰陽，以糾正機機體氣血的偏盛偏衰，為時間生物學(xué)治療疾病提供了科學(xué)依據(jù)[26-27]。《黃帝內(nèi)經(jīng)》在關(guān)于養(yǎng)生長壽的理論中首要提到“法于陰陽，和于術(shù)數(shù)……度百歲乃去”。因此在不同的季節(jié)，不同的月份，甚至在一天中不同的時段時辰，都存在著“天人相應(yīng)”這些節(jié)律影響著機體的氣血盛衰，經(jīng)絡(luò)流注以及臟腑強弱天人相應(yīng)的整體觀，是中醫(yī)養(yǎng)生理論的基本觀點之一[28]。

3 生物節(jié)律在療養(yǎng)中的應(yīng)用

3.1 應(yīng)用療養(yǎng)因子達到調(diào)節(jié)生物節(jié)律的作用自然界中一切運動變化，必然直接或間接地影響人體的生理功能和病理變化。在生物鐘對相關(guān)疾病調(diào)控方面，韓芳等人研究一系列疾病[29-35]，在各種環(huán)境下應(yīng)有生物鐘調(diào)節(jié)生物晝夜節(jié)律的變化，取得良好效果。因此，在制訂療養(yǎng)計劃時，應(yīng)根據(jù)療養(yǎng)員的季節(jié)性生物節(jié)律的變化，確定合理的綜合應(yīng)用療養(yǎng)因子的內(nèi)容、強度、劑量和時間。療養(yǎng)期間利用優(yōu)美的地理自然環(huán)境，利用山地、海濱等新鮮空氣，陽光充足的條件，按照時間生物節(jié)律展開日光浴、海水浴、森林浴，這些自然條件都能增進機體的抵抗力，促進新陳代謝，有益于生物鐘調(diào)節(jié)，促進機體的健康和疾病的康復(fù)。

3.2 制訂療養(yǎng)活動達到調(diào)節(jié)生物節(jié)律的作用療養(yǎng)期間首先了解療養(yǎng)員的生物鐘規(guī)律，根據(jù)規(guī)律制訂療養(yǎng)計劃；其次，教會療養(yǎng)員充分利用生物鐘規(guī)律的高潮期，增加療養(yǎng)活動，而在低潮期或臨界期，則要善于自我控制和調(diào)節(jié)；最后在疾病療養(yǎng)中運用日節(jié)律和時辰藥理作用，科學(xué)合理安排療養(yǎng)活動，調(diào)節(jié)生物鐘基因，通過基因改造治療遺傳病是一條新的醫(yī)療途徑[21]。生物節(jié)律尤其人體節(jié)律也是時間護理的核心，療養(yǎng)期間提高臨床護理和護理管理措施的時間科學(xué)性[36]。同時將祖國醫(yī)學(xué)天人相應(yīng)的基本理論，在療養(yǎng)醫(yī)療實踐中加以運用，如適應(yīng)四時氣候療養(yǎng)，遵循冬南夏北擇養(yǎng)原則，順四時，適寒暑，春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰，就可以預(yù)防或減少疾病，增進健康[37]，就能收到良好的療養(yǎng)效果。

3.3 加大特殊環(huán)境人員的生物節(jié)律調(diào)節(jié)在特殊環(huán)境(如極地環(huán)境、長期潛航、航天飛行、超強度訓(xùn)練、夜班工作及乘飛機作跨時區(qū)旅行后等)中，環(huán)境節(jié)律的相位發(fā)生改變，是時間生物節(jié)律調(diào)節(jié)的一個重要方面。環(huán)境諸因素中，對于輪班制工作、時差飛行、極地環(huán)境對人體節(jié)律的影響，日本學(xué)者進行了較為系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)會出現(xiàn)夜班工作負效應(yīng)及對時差綜合征。經(jīng)研究在諸多呈晝夜節(jié)律性變動的環(huán)境因素中，查明特殊環(huán)境條件，采取外源性晝夜節(jié)律同步因子進行調(diào)節(jié)[38]。光線經(jīng)視網(wǎng)膜達到下丘腦傳導(dǎo)路，作用于視交叉上核，對其振蕩節(jié)律的相位發(fā)生調(diào)制性影響，進而影響全身各機能系統(tǒng)的活動節(jié)律，使之與環(huán)境節(jié)律同步[39]。根據(jù)特殊環(huán)境的需要，人員選材要考慮生物節(jié)律基因選材。在國外，美軍已開展節(jié)律基因與潛艇人員選材的相關(guān)性研究[40]。在同樣的外界環(huán)境下，節(jié)律振幅的大小主要是由節(jié)律基因控制的[41]，節(jié)律重調(diào)能力除可通過后天改變，療養(yǎng)環(huán)境和訓(xùn)練也可獲得[42]。

相信隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，對生物節(jié)律不斷的深入研究和應(yīng)用，其理論日趨完善，在各方面的作用也日顯突出，已經(jīng)認識生物節(jié)律的調(diào)節(jié)對人體的每一項生理功能均表現(xiàn)出高度的精密與穩(wěn)定，如何將對生物節(jié)律在各個方面的研究歸納吸收，綜合應(yīng)用于療養(yǎng)事業(yè)，則是我們不可忽視的方向，也必須提高認識，使生物節(jié)律在療養(yǎng)醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用邁上一個新臺階。

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The paper summarizes related data of biological rhythm research，analyzes biological rhythm mechanism，the relationship between biological rhythm and chronomedicine，and the relationship between biological rhythm and convalescent medicine.It emphasizes and rationally utilizes biological rhythm turnover for diseases and promotes health recovery that can reach double results with half the work.

Biological rhythm；Convalescent medicine；Time；Treatment；Research

2016-06-17)

1005-619X(2016)08-0809-04

10.13517/j.cnki.ccm.2016.08.010

066104中國煤礦工人北戴河療養(yǎng)院