蘇宗榮　趙漢清　徐樂平　江景娟

中國.中國人民解放軍第102醫(yī)院精神科(江蘇常州)　213003

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奧氮平、阿立哌唑?qū)Π柎暮Ｄ』颊咚吆粑δ艿挠绊?

蘇宗榮趙漢清徐樂平江景娟

中國.中國人民解放軍第102醫(yī)院精神科(江蘇常州)213003

【摘要】目的:對照研究奧氮平、阿立哌唑?qū)Π柎暮Ｄ?AD)患者睡眠呼吸的影響。方法:AD伴精神行為癥狀患者隨機(jī)接受6周的奧氮平(n=42)、阿立哌唑(n=36)治療；采用多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測治療前后睡眠呼吸功能的變化，觀察指標(biāo)包括呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、平均血氧飽和度(MSaO2)、血氧飽和度<90%時(shí)間占監(jiān)測總時(shí)間的百分比(TS90%)。結(jié)果:①治療后6周時(shí)，奧氮平組AHI、TS90%較治療前增高(t=3.101，2.613；P<0.01，0.05)，MSaO2則有所降低(t=2.398，P<0.05)；阿立哌唑組AHI、TS90%、MSaO2的變化均不顯著(P>0.05)；奧氮平組治療后6周時(shí)的AHI、TS90%均高于阿立哌唑組(t=4.219，3.674；P均<0.001)，MSaO2則低于阿立哌唑組(t=3.286，P<0.001)；②治療后6周時(shí)，兩組簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)評分均較治療前無顯著變化(P>0.05)；AD病理行為量表(BEHAVE-AD)評分均顯著下降(P<0.01)；兩組治療后6周時(shí)的MMSE、BEHAVE-AD評分無顯著差異(P>0.05)。結(jié)論:奧氮平對AD患者睡眠狀態(tài)時(shí)的呼吸功能存在不良影響，阿立哌唑則影響甚微。

【關(guān)鍵詞】阿爾茨海默病；睡眠呼吸障礙；奧氮平；阿立哌唑；多導(dǎo)睡眠圖

序的影響，還是由于兩個(gè)任務(wù)分別來源于聽覺、視覺通道的影響，待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究也發(fā)現(xiàn),精分組前瞻記憶與受教育年限顯著呈正相關(guān)，與年齡無顯著相關(guān)，提示受教育年限會影響前瞻記憶中靶線索的提取，進(jìn)而影響前瞻記憶的成績；而年齡對其卻不影響。這與費(fèi)玥[14-15]等研究不一致，關(guān)于男性精分患者前瞻記憶是否受到教育年限的影響，尚有待進(jìn)一步研究。

總之，本研究顯示，男性精分患者前瞻記憶在4種任務(wù)中都受到了損傷，他們的成績均明顯低于對照組，而前瞻記憶的干擾效應(yīng)可能與任務(wù)利用不同感覺通道有關(guān)；前瞻記憶的缺損與受教育年限顯著相關(guān)，與年齡無顯著相關(guān)。因此，男性精神分裂癥患者回歸社會，重獲正常生活、工作，應(yīng)在康復(fù)訓(xùn)練過程中充分考慮其任務(wù)記憶特性，給予患者線索鮮明、簡單明了的多種日常生活任務(wù)[14]，幫助患者建立一般的生活自理能力，減輕家庭、社會負(fù)擔(dān)。

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睡眠障礙在阿爾茨海默病(Alzheimer' disease,AD)病程中較常出現(xiàn)，其表現(xiàn)形式除睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂外，也可出現(xiàn)睡眠狀態(tài)下的呼吸功能障礙。研究顯示，AD患者中合并睡眠呼吸障礙者高達(dá)42.9%，而同齡對照組中僅4.3%[1]。由睡眠呼吸障礙可加劇AD患者的認(rèn)知功能受損進(jìn)程，也可造成心腦血管等全身性的多種臟器功能受損，猝死等發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增高[2-3]。由于在AD病程中，有近一半以上的患者伴有持續(xù)或短暫的幻覺、妄想、激越等精神行為癥狀，抗精神病藥雖非一線、但卻是目前最常用的處置方式，原則是在使用促智藥的同時(shí)，酌情于短期內(nèi)合并小劑量的抗精神病藥[4]，非典型抗精神病藥如奧氮平、阿立哌唑等均有應(yīng)用的報(bào)道[5]。值得關(guān)注的是，抗精神藥普遍存在復(fù)雜的中樞作用，有誘發(fā)患者出現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的報(bào)道[6]。那么，在睡眠呼吸功能本身可有一定受損的AD患者，使用抗精神病藥是否會進(jìn)一步加重這一損害？為此，本研究選取兩種較為常用的抗精神病藥奧氮平、阿立哌唑，對其治療AD患者精神行為癥狀過程中睡眠呼吸功能的變化情況，進(jìn)行對照性研究。

1對象與方法

1.1對象

2010年1月-2013年6月本院精神科住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)診斷為AD，簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)評分≤17分(文盲)，20分(小學(xué))，22分(中學(xué))，23分(大學(xué))[7]；②Hachinski 缺血指數(shù)<4分；③HAMD抑郁量表評分(17項(xiàng))<7分；④有幻覺、妄想或激越、攻擊行為，阿爾茨海默病病理行為量表(behavioral pathology in Alzheimer'disease rating scale，BEHAVE-AD)評分≥8分；⑤使用抗癡呆治療藥物為單一多奈哌齊(5mg/d)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①頭顱CT(MRI)及相關(guān)化驗(yàn)檢查，疑為血管(混合)性癡呆、其他中樞疾病(多發(fā)性硬化等)所致癡呆、代謝及營養(yǎng)缺乏疾病所致癡呆；②原有肺部基礎(chǔ)性疾病(如肺氣腫、哮喘等)，或同時(shí)其他可影響影響血氧飽和度(arterial oxygen saturation，SaO2)的疾病(如心臟、血液系統(tǒng)疾病)。本研究由解放軍第102醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并獲得受試者監(jiān)護(hù)人簽署的知情同意書。

共90例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為奧氮平組、阿立哌唑組，各45例。研究中兩組分別有3例、9例脫落，原因?yàn)樽詣?dòng)出院4例、更換治療方案6例、主動(dòng)要求退出研究者2例，最后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析者共78例。奧氮平組42例，男24例、女18例，平均年齡(70.3±4.4)歲，體重指數(shù)(25.7±3.4)kg/m2，病程(4.4±2.2)年，受教育年限(10.2±6.9)年，Hachinski缺血指數(shù)(1.2±0.6)分，HAMD抑郁量表評分(3.1±1.2)分。阿立哌唑組36例，男19例、女17例，平均年齡(73.3±6.2歲)，體重指數(shù)(26.4±3.9)kg/m2，病程(4.9±3.2)年，受教育年限(9.5±5.6)年，Hachinski缺血指數(shù)(1.6±0.9)分，HAMD抑郁量表評分(2.7±1.4)分。經(jīng)檢驗(yàn)，兩組以上各項(xiàng)無顯著差異(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1藥物治療患者繼續(xù)接受多奈哌齊(5mg/d)治療，并根據(jù)分組情況接受奧氮平、阿立哌唑治療，起始劑量分別為2.5mg/d、5mg/d，視病情及耐受性逐步加量，最大劑量分別為12.5 mg/d、15.0 mg/d，平均劑量分別為(7.9±1.5)mg/d、(8.4±1.5)mg/d，療程為6周。

1.2.2多導(dǎo)睡眠圖檢查(Polysomnography，PSG)治療前、治療后6周各進(jìn)行1次PSG檢查。受試者按其正常作息時(shí)間，在我院睡眠實(shí)驗(yàn)室接受整夜睡眠監(jiān)測；檢查當(dāng)天禁止攝入酒精、濃茶、咖啡等精神活性物質(zhì)；檢查儀器為德國Somno公司Model SOMNO screen plus/EEG 10-20多導(dǎo)睡眠儀。

按國際標(biāo)準(zhǔn)腦電10-20系統(tǒng)錄2導(dǎo)腦電圖(C4A1、C3A導(dǎo)聯(lián))；同步監(jiān)測口、鼻呼吸氣流(熱敏傳感器)、胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)，經(jīng)皮監(jiān)測血氧飽和度，參數(shù)包括平均血氧飽和度(the mean oxygen saturation,MSaO2)、血氧飽和度<90%時(shí)間占監(jiān)測總時(shí)間的百分比(the total recorded time spent below 90% oxygen saturation，TS90%)；并根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組制定的“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)”對呼吸暫停、低通氣及呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)的定義[8]，判斷睡眠過程中的低通氣、呼吸暫停等睡眠呼吸事件。

1.3統(tǒng)計(jì)處理

采用SPSS 16.0進(jìn)行分析。組間計(jì)數(shù)、計(jì)量資料比較，分別采用χ2檢驗(yàn)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；組內(nèi)計(jì)量資料的比較，采用配對t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后睡眠呼吸功能指標(biāo)的比較

兩組治療前AHI、MSaO2、TS90%差異不顯著(P>0.05)。治療后6周時(shí)，奧氮平組AHI、TS90%均較治療前增高(t=3.101,2.613;P<0.01,0.05)；MSO2降低(t=2.398，P<0.05)；阿立哌唑組治療后AHI、MSaO2、TS90%均較治療前無顯著變化(P均>0.05)。奧氮平組治療后6周時(shí)的AHI、TS90%高于阿立哌唑組(t=4.219,3.674;P均<0.001)，而MSaO2低于阿立哌唑組(t=3.286，P<0.001)，見表1。

2.2兩組治療前后MMSE、BEHAVE-AD評分的比較

奧氮平組、阿立哌組治療前MMSE評分分別為(17.2±3.4)分、(17.3±3.0)分，差異不顯著；治療后分別為(16.9±4.4)分、(16.8±4.4)分，均較治療前無顯著變化(P>0.05)；兩組治療后MMSE評分差異不顯著(P>0.05)。奧氮平組、奎硫平組治療前BEHAVE-AD評分分別為(15.4±6.3)分、(15.7±5.0)分，差異不顯著(P>0.05)；治療后分別為(12.7±4.4)分、(13.4±4.1)分，均較治療前有顯著的下降(t=3.019，2.811；P<0.01)；兩組治療后BEHAVE-AD評分的差異不顯著(P>0.05)。

注：治療前后比較，經(jīng)配對t檢驗(yàn)，*P<0.05,**P<0.01；組間比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，▲P<0.001

3討論

睡眠呼吸障礙在AD患者中有一定的普遍性[9]，且隨疾病進(jìn)展、癡呆程度的加重而發(fā)生率增高[10]。睡眠呼吸疾病對AD患者認(rèn)知功能有嚴(yán)重的不良影響、同時(shí)對患者的生存壽命有潛在危害性[11]，已為臨床所重視。普遍認(rèn)為，較多生理、病理性因素涉及其發(fā)生機(jī)制①增齡因素：研究顯示，年齡增加是OSAHS發(fā)病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[12]，老年患者呼吸相關(guān)器官發(fā)生生理性退變，如咽部脂肪墊增厚、咽部氣道周圍骨結(jié)構(gòu)形狀改變、骸舌肌肌群對氣壓刺激反應(yīng)的降低，均可能誘發(fā)睡眠呼吸疾病[13]；②與AD病理機(jī)制相關(guān)的因素：AD的病理改變不僅涉及與認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)，也可涉及橋腦、延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)元等呼吸相關(guān)的中樞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致睡眠呼吸功能的障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)，在接受奧氮平治療后，AD患者睡眠狀態(tài)發(fā)生的呼吸暫停、低通氣等事件的發(fā)生頻率顯著增加。與此同時(shí)，患者M(jìn)SaO2顯著降低，而TS90%顯著增高，前者反映了睡眠狀態(tài)下的低氧血癥總體程度，后者則反映整夜睡眠時(shí)的機(jī)體缺氧時(shí)程，兩者都是準(zhǔn)確判定睡眠呼吸疾病的嚴(yán)重程度、評估預(yù)后的重要客觀依據(jù)[14]，故上述結(jié)果均提示,奧氮平對AD患者睡眠呼吸功能有不良影響。國內(nèi)有報(bào)道，精神分裂癥患者在接受奧氮平治療后，平均AHI指數(shù)由治療前的8次/小時(shí)增高為13次/小時(shí)[15],本研究結(jié)果與之相符。Sharafkhaneh等[16]1項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)奧氮平治療可導(dǎo)致睡眠呼吸功能的異常，本研究結(jié)論與此相符。易于混淆的是，也有報(bào)道，奧氮平對慢性阻塞性肺病患者的呼吸功能并無顯著抑制性作用[17]，但該項(xiàng)研究觀察的是覺醒狀態(tài)下、而非睡眠狀態(tài)下的呼吸功能。而且睡眠和覺醒狀態(tài)下呼吸的控制，分屬兩個(gè)在解剖及功能上各自獨(dú)立的調(diào)節(jié)系統(tǒng)；前者隸屬于代謝系統(tǒng)、后者則屬行為系統(tǒng)。在睡眠狀態(tài)下，后者并不能起主導(dǎo)作用，而主要依賴于前者。

與此同時(shí)，我們觀察到阿立哌唑組在治療終點(diǎn)時(shí)，各項(xiàng)睡眠呼吸功能指標(biāo)的監(jiān)測未出現(xiàn)顯著的改變。6周時(shí)，阿立哌唑組3項(xiàng)睡眠呼吸指標(biāo)均好于奧氮平組。據(jù)此認(rèn)為，阿立哌唑并不顯著影響AD患者的睡眠呼吸功能。我們推測，奧氮平與阿立哌唑?qū)D患者睡眠呼吸功能影響的差異性，可能與兩藥存在不同的中樞受體機(jī)制有關(guān)：①奧氮平對多巴胺(DA)受體有較強(qiáng)的拮抗作用，而AD則為部分激動(dòng)拮抗劑。研究顯示，頦舌肌和腭帆張肌張力是維持上氣道開放的主要因素，并受到中樞DA能神經(jīng)元的調(diào)控[18]；②上氣道擴(kuò)張肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元突觸后有多種5-HT受體分布，對睡眠呼吸有重要的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，使用增加突觸間隙5-HT濃度的氟西汀，可使慢波睡眠期間的AHI下降20%[19]；而奧氮平對5-HT有較強(qiáng)拮抗作用、阿立哌唑的作用則不顯著；③奧氮平鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)，尤其對存在腦器質(zhì)性改變的老年患者更為顯著。深度睡眠狀態(tài)下，機(jī)體咽喉部機(jī)械壓力感受器位敏感性降低，上氣道開大反射機(jī)制受損，易于出現(xiàn)上氣道的塌陷和關(guān)閉[20]。

多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥治療對AD患者精神行為癥狀有較好的療效，但抗精神病藥本身對患者的認(rèn)知缺陷既無改善作用、也少見導(dǎo)致患者認(rèn)知損害的加重。本研究結(jié)果與既往報(bào)道相接近，也顯示奧氮平、阿立哌唑可較好控制、改善AD患者的精神行為癥狀；同時(shí)也觀察到，兩藥均對認(rèn)知功能無顯著的影響。結(jié)合上述結(jié)果認(rèn)為,在奧氮平、阿立哌唑?qū)D患者總體療效接近的前提下，對那些已有睡眠呼吸疾病或存在該疾病危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)首先選擇阿立哌唑治療。

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Effects of Olanzapine and Aripiprazole on Sleep-breathing in Patients with Alzheimer' Disease

Su Zongrong,Zhao Hanqing,Xu Leping,et al

Department of Psychiatry,102 Hospital of PLA,Changzhou 213003,China

【Abstract】Objective:To explore the effects of olanzapine and aripiprazole on sleep-breathing status in patients with Alzheimer'disease(AD).Methods:AD inpatients with behavioral and psychological symptoms were randomly divided into two groups,treated with olanzapine(n=42)or aripiprazole(n=36).The patients were monitored with polysomnography(PSG)including the apnea hypopnea index(AHI),the mean oxygen saturation(MSaO2),and the total recorded time spent below 90% oxygen saturation(TS90%)detected pre and 6-weeks pro treatment.Results:After treatment，the level of AHI,TS90%(t=3.101,2.613;P<0.01,0.05)were significantly increased and MSaO2 was significantly decreased(t=2.398,P<0.05)in olanzapine group,but these parameters were not significantly changed in quetiapine group(P>0.05).There was a significant increased AHI,TS90%(t=4.219,3.674;bothP<0.001)or a significant decreased MSaO2(t=3.286,P<0.001)in olanzapine group than that in quetiapine group at 6 weekend of the study.No significant change(P>0.05)in scores of mini-mental state examination(MMSE)and a significant reduced score(t=3.019,2.811;bothP<0.01)of behavioral pathology in Alzheimer'disease rating scale(BEHAVE-AD)were found in both two groups at the end of study.There was no difference among the two groups with regard to score of MMSE or BEHAVE-AD after treatment(bothP>0.05).Conclusion:Olanzapine therapeutics may be harmful for sleep-breathing in AD patients,while quetiapine therapeutics may do hardly any effects on that.

【Key words】Alzheimer'disease;Sleep-breathing disorde;Olanzapine;Aripiprazole;Polysomnograph

*基金項(xiàng)目：全軍醫(yī)藥衛(wèi)生科研基金面上項(xiàng)目(編號：MS020)

中圖分類號：R749.053

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1005-1252(2016)08-1137-04

doi:10.13342/j.cnki.cjhp.2016.08.006

(收稿時(shí)間：2016-02-29) 2016-02-03)

·論著·(精神衛(wèi)生)