白細(xì)胞介素6與惡性腫瘤關(guān)系的研究近況

錢(qián)小英1,2胡春宏1

【摘要】白細(xì)胞介素6是趨化因子的一種細(xì)胞因子，由多種細(xì)胞產(chǎn)生，同時(shí)也作用于多種細(xì)胞，研究表明白細(xì)胞介素6具有廣泛生物學(xué)功能，在人體生理平衡中起到重要作用。目前不少研究對(duì)白細(xì)胞介素生物學(xué)特征等作出詳細(xì)的報(bào)告，開(kāi)始進(jìn)入臨床研究，指出白細(xì)胞介素6能夠參與細(xì)胞增殖和凋亡過(guò)程，構(gòu)成腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，促進(jìn)惡性腫瘤的進(jìn)展。在近幾年的研究中發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素6與多種惡性腫瘤相關(guān)，患者血清中白細(xì)胞介素6有所提高，影響惡性腫瘤發(fā)展與預(yù)后，本文主要分析白細(xì)胞介素6與惡性腫瘤的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】白細(xì)胞介素6；惡性腫瘤；免疫抑制

作者單位：410011長(zhǎng)沙，1中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腫瘤科 2 海南農(nóng)墾總醫(yī)院腫瘤血液內(nèi)科通訊作者：胡春宏，E-mile：huchunh@medmail.com.cn

Study on the Relationship Between Interleukin 6 and Malignant Tumor

QIAN Xiaoying1,2HU Chunhong11 Central South University Xiangya 2nd Hospital Oncology Department in Changsha, Changsha 410011, China

2 Department of Internal Medicine, General Hospital of Hainan Nongken Blood Tumor

【Abstract】

Interleukin 6 is a cytokines and chemokines， produced by many cells， also applies to a variety of cells. Studies have shown that interleukin 6 has extensive biological functions， and play an important role in human physiological balance. At present a lot of research on interleukins to make a detailed report， analyzing the characteristic of the biology to begin to enter clinical studies， and points out that the interleukin 6 can be involved in cell， constitute the tumor cell immune escape， and promote the progress of malignant tumor. Found in recent research， interleukin 6 is associated with a variety of malignant tumors. Patients with significantly higher serum interleukin 6 affect the development and prognosis of malignant tumor. This article mainly analyzes the relationship between interleukin 6 and malignant tumor.

【Key words】Interleukin 6， Malignant tumor， Immunosuppression

臨床診斷腫瘤患者一般處于進(jìn)展期，表現(xiàn)出覆膜種植、血液轉(zhuǎn)移等癥狀，早期診斷治療對(duì)惡性腫瘤的治療有現(xiàn)實(shí)意義。近幾年來(lái)不少研究指出腫瘤的發(fā)生于人體微環(huán)境存在密切關(guān)系，白細(xì)胞介素6不僅參與腫瘤微環(huán)境，還與惡性腫瘤的發(fā)展與預(yù)后密切相關(guān)，本文主要分析白細(xì)胞介素6與惡性腫瘤的關(guān)系。

1　白細(xì)胞介素6結(jié)構(gòu)和功能

白細(xì)胞介素6是一種活性多肽物質(zhì)，由多種細(xì)胞產(chǎn)生，由184各氨基酸組成單鏈糖蛋白，最早是在1980年發(fā)現(xiàn)，基因定位在第7號(hào)染色體上，基因的啟動(dòng)子部分含有重要的轉(zhuǎn)錄控制元件。白細(xì)胞介素6是一種多小型細(xì)胞因子，人體在出現(xiàn)炎癥［1-3］、惡性腫瘤等情況下，白細(xì)胞介素6水平提高，在免疫應(yīng)答、造血調(diào)節(jié)中起到重要作用。

2　白細(xì)胞介素6信號(hào)傳導(dǎo)通路

白細(xì)胞介素6由ɑ亞基信號(hào)傳導(dǎo)鏈構(gòu)成，IL-6基因上游存在多種轉(zhuǎn)錄控制元件，啟動(dòng)自取調(diào)控序列位點(diǎn)見(jiàn)圖1所示。白細(xì)胞介素6廣泛存在與多種細(xì)胞中，白細(xì)胞介素6膜受體形成可溶性受體，先識(shí)別并結(jié)合可溶性受體，形成復(fù)合物，然后再與gp130結(jié)合，經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子發(fā)揮生物效應(yīng)。近幾年來(lái)不少研究指出藥物使用能夠在一定程度上影響白細(xì)胞介素6信號(hào)通路，吳萍［4］等人在分析槲皮素對(duì)白細(xì)胞介素6信號(hào)通路的影響中，建立慢性混合反流性食管炎大鼠模型，光鏡觀察食管組織形態(tài)，大鼠食管粘膜損傷程度越大，血清白細(xì)胞介素6水平越高，槲皮素能夠下調(diào)反流性白細(xì)胞介素6水平，減輕食管炎癥。楊會(huì)［5］等人在分析肝再生中腫瘤經(jīng)缺血處理后對(duì)白細(xì)胞介素6信號(hào)通路的影響，指出缺血后處理能夠促進(jìn)灌注損傷肝的再生，激活白細(xì)胞介素6信號(hào)通路，促進(jìn)肝細(xì)胞增殖。

圖1　啟動(dòng)自取調(diào)控序列位點(diǎn)

3　白細(xì)胞介素6對(duì)惡性腫瘤作用分析

關(guān)于白細(xì)胞介素6對(duì)惡性腫瘤的作用有不少研究，一般認(rèn)為白細(xì)胞介素6能夠促進(jìn)腫瘤血管的形成、抑制免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡作用，參與腫瘤細(xì)胞增殖過(guò)程。在血管生成中，血管內(nèi)生長(zhǎng)因子（VEGF）起到重要作用。惡性腫瘤患者中，VEGF表達(dá)，腫瘤間質(zhì)中存在較高密度微血管，控制調(diào)節(jié)機(jī)制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖，腫瘤增殖增加腫瘤內(nèi)部壓力，局部處于低氧狀態(tài)，血管生成促進(jìn)劑增多?？拙S［6-7］等人分析胰腺癌細(xì)胞中白細(xì)胞介素6表達(dá)對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定白細(xì)胞介素6和血管內(nèi)生長(zhǎng)因子表達(dá)，指出遺傳學(xué)異?？赡艽龠M(jìn)白細(xì)胞介素6和血管內(nèi)生長(zhǎng)因子水平的提高。

不少研究指出白細(xì)胞介素6不僅會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖，同時(shí)還具有抗凋亡作用，在目前的研究中已經(jīng)證實(shí)白細(xì)胞介素6可以通過(guò)激活JAK/STAT3達(dá)到抗凋亡作用，也可能通過(guò)激活PI3-K/ AKT實(shí)現(xiàn)，白細(xì)胞介素能夠誘導(dǎo)B細(xì)胞癌基因的表達(dá)起到抗凋亡作用。王梅平等人［8-9］在分析炎癥因子白細(xì)胞介素6（IL-6）對(duì)膽囊癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響及其與JAK/STAT3信號(hào)通路的關(guān)系中，采用MTT法檢測(cè)下?lián)茉鲋城闆r，并檢測(cè)侵襲能力，結(jié)果表明白細(xì)胞介素6能夠通過(guò)活化JAK/STAT3信號(hào)通路促進(jìn)膽囊癌的增殖，與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子有關(guān)。

4　白細(xì)胞介素6與惡性腫瘤關(guān)系

在腫瘤細(xì)胞中，白細(xì)胞介素6能夠促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，白細(xì)胞激素6抗體能夠終止腫瘤的生長(zhǎng)，大量研究表明白細(xì)胞介素6與惡性腫瘤的發(fā)病、預(yù)后以及治療存在密切聯(lián)系。

4.1白細(xì)胞介素6與多發(fā)性骨髓癌關(guān)系

多發(fā)性骨髓癌（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞惡性增值性疾病，多發(fā)性骨髓癌與白細(xì)胞激素6異常分泌的關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)。多發(fā)性骨髓癌患者中，白細(xì)胞介素6主要是由骨髓癌細(xì)胞分泌產(chǎn)生，在血清中高表達(dá)。譚轉(zhuǎn)歡等人［10］在分析多發(fā)性骨髓癌患者白細(xì)胞介素6的表達(dá)中，與健康體檢人員作對(duì)比，測(cè)定白細(xì)胞介素、微球蛋白，結(jié)果表明患者白細(xì)胞介素6、微球蛋白水平顯著提高，而TNF-ɑ顯著降低，指出免疫細(xì)胞增多導(dǎo)致人體自身免疫系統(tǒng)受到抑制，白細(xì)胞激素6的檢測(cè)對(duì)多發(fā)性骨髓癌的臨床診斷和治療有重要價(jià)值。

白細(xì)胞介素的表達(dá)與患者預(yù)后密切相關(guān)。邢立杰等人［11-12］分析初治多發(fā)性骨髓癌血清白細(xì)胞介素6預(yù)后意義，結(jié)果表明高表達(dá)患者血肌酐水平限制低于低表達(dá)組，不同白細(xì)胞介素6表達(dá)水平患者存在差異，并指出放射性免疫方法檢測(cè)可以作為初診多發(fā)性骨髓癌患者的常規(guī)檢查，改善預(yù)后。

4.2白細(xì)胞介素6與卵巢癌關(guān)系

在婦科惡性腫瘤中，卵巢癌發(fā)病率高，惡性程度也最高，嚴(yán)重威脅患者生命安全，不少研究指出卵巢癌患者白細(xì)胞介素6水平顯著提高，并可以作為預(yù)后監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一。Coward J等人指出卵巢癌細(xì)胞白細(xì)胞介素6染色體術(shù)患者預(yù)后不良，能夠刺激炎癥因子的產(chǎn)生。劉建紅等人［13］同樣分析白細(xì)胞介素對(duì)卵巢癌細(xì)胞增殖作用的影響，結(jié)果表明白細(xì)胞介素6對(duì)卵巢癌細(xì)胞株具有促進(jìn)效果，在培養(yǎng)液中加入抗白細(xì)胞介素6抗體，細(xì)胞增殖明顯減慢。Wang Y［14］等人指出高表達(dá)卵巢癌細(xì)胞能促進(jìn)對(duì)化療藥物的敏感性。

在分析卵巢癌預(yù)后與白細(xì)胞介素6的關(guān)系中，吳建軍等人［15-17］在研究血清白細(xì)胞介素6在卵巢癌患者預(yù)后價(jià)值，結(jié)果表明卵巢癌患者化療前白細(xì)胞介素6水平高于化療后，而且白細(xì)胞介素6水平與患者分期有關(guān)，指出白細(xì)胞介素6可能參與卵巢癌的發(fā)生，可以間接作為卵巢癌預(yù)后臨床指標(biāo)之一，指出卵巢癌患者血清白細(xì)胞介素6動(dòng)態(tài)變化與前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在正相關(guān)。

4.3白細(xì)胞介素6與乳腺癌關(guān)系

近幾年關(guān)于乳腺癌與白細(xì)胞介素6關(guān)系研究較多，指出白細(xì)胞介素6與患者生存率密切相關(guān)，并與病變范圍呈現(xiàn)正相關(guān)［18-19］。凌存保、王曉剛等人［20-22］在分析乳腺癌患者血清白細(xì)胞介素6表達(dá)意義中，采用酶聯(lián)吸附免疫法測(cè)定白細(xì)胞介素表達(dá)水平，指出乳腺癌患者白細(xì)胞介素水平要高于健康體檢人員，并指出乳腺癌越嚴(yán)重，白細(xì)胞介素水平越高，手術(shù)后患者白細(xì)胞介素6水平顯著降低，白細(xì)胞介素6可以作為判斷乳腺癌發(fā)展的重要生物學(xué)指標(biāo)之一。在乳腺癌的治療中，有研究把白細(xì)胞介素6作為重要觀察指標(biāo)，王玲等人［23］分析塞來(lái)昔布對(duì)乳腺癌治療效果中，采用白細(xì)胞介素6作為觀察指標(biāo)之一，指出塞來(lái)昔布可以抑制白細(xì)胞介素6的表達(dá)，抑制腫瘤發(fā)展。楊明德等人［24-25］在治療乳腺癌中，同樣將白細(xì)胞介素6作為重要觀察指標(biāo)，表明化療和手術(shù)治療能夠降低白細(xì)胞介素6表達(dá)。

4.4白細(xì)胞介素6與消化道惡性腫瘤關(guān)系

消化道惡性腫瘤主要包括直腸癌、肝癌、食管癌等，白細(xì)胞介素6在消化道惡性腫瘤發(fā)生中起到重要作用。彭梅等人［26］在分析消化道惡性腫瘤細(xì)胞因子表達(dá)中，測(cè)定患者白細(xì)胞介素6水平表達(dá)，指出消化道惡性腫瘤患者白細(xì)胞介素6水平高于正常人，患者體內(nèi)存在嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，免疫功能遭到破壞。張德重等人［27］在分析胃癌患者圍術(shù)期白細(xì)胞介素6水平變化中指出，通過(guò)手術(shù)治療患者白細(xì)胞介素6水平顯著降低，胃癌患者存在多種細(xì)胞因子分泌紊亂，指出監(jiān)測(cè)白細(xì)胞介素6水平變化對(duì)患者預(yù)后和病情判斷有重要價(jià)值。姚尚彥等人［28］同樣測(cè)定了胃癌患者中白細(xì)胞介素6的表達(dá)，與健康對(duì)照組比較，并分析不同分期白細(xì)胞介素6水平的差異，結(jié)果表明白細(xì)胞介素6水平與腫瘤密切相關(guān)，腫瘤不可切除者患者白細(xì)胞介素水平高顯著高于腫瘤可切除患者。趙志威，侍陽(yáng)等人［29-30］分析肝癌模型肝硬化期患者白細(xì)胞介素以及作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)患者白細(xì)胞介素6水平高于對(duì)照組，并指出白細(xì)胞介素6可以作為肝癌發(fā)展轉(zhuǎn)歸的重要指標(biāo)。

5　結(jié)語(yǔ)

通過(guò)近些年的研究，白細(xì)胞介素6的來(lái)源、分子結(jié)構(gòu)、信號(hào)傳導(dǎo)等已經(jīng)比較明確，與惡性腫瘤的關(guān)系一直是研究的熱點(diǎn)話題，在惡性腫瘤治療中，可以考慮通過(guò)監(jiān)測(cè)白細(xì)胞介素6水平變化來(lái)合理治療，同時(shí)白細(xì)胞介素6的檢測(cè)對(duì)惡性腫瘤的診斷也有重要價(jià)值。

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doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.19.147

【中圖分類(lèi)號(hào)】R73

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1674-9316（2015）19-0190-03