魯明 蔣學俊 陶波 方釗

綜 述

中性粒細胞和淋巴細胞比與動脈粥樣硬化研究進展

魯明 蔣學俊 陶波 方釗

動脈粥樣硬化； 中性粒細胞； 淋巴細胞； 炎癥

動脈粥樣硬化是一種多因素疾病，吸煙、糖代謝紊亂、血脂異常和其他許多因素均可引起的血管內皮細胞損傷，以及年齡、性別、某些遺傳因素，都有助于該綜合征的發(fā)病[1,2]。近年來發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化是一種涉及到急性和慢性炎癥過程而不是簡單的由脂質浸潤引起的血管被動損傷[1,3,4]。炎癥細胞在動脈粥樣硬化的發(fā)生、進展中起著重要作用。在多種動物和人的動脈粥樣硬化模型受損的血管內皮中均可發(fā)現(xiàn)循環(huán)血液成分，像中性粒細胞、淋巴細胞、血小板和其他炎性介質[5]。動脈粥樣硬化的病理過程涉及到循環(huán)中白細胞和血小板以趨化因子和黏附因子為媒介遷移到血管內皮受損的部位[6]；血管內皮受損導致血管舒縮功能障礙，進而促使內皮滲透性升高、血小板聚集、淋巴細胞黏附和細胞因子生成，最終導致動脈粥樣硬化不良事件的發(fā)生[7]。

在臨床實踐中，白細胞計數(shù)是一種常用的炎癥指標。白細胞計數(shù)升高，即使在正常范圍內，已經(jīng)和動脈粥樣硬化冠心病事件聯(lián)系在一起[8]。白細胞包括5種不同類型的免疫細胞，每一種細胞通過不同的方式發(fā)揮著不同的功能。Sharma等[9]證實，循環(huán)系統(tǒng)中白細胞類型和可變的心血管危險因素有很強的關聯(lián)；在女性和老年患者中這種聯(lián)系更為明顯。

1 NLR的定義

NLR的計算：絕對中性粒細胞計數(shù)和絕對淋巴細胞計數(shù)的比值。它表明中性粒細胞與淋巴細胞的平衡[10]；代表著完全相反的免疫路徑——一個代表不可控的炎癥，另一個代表無癥狀的免疫路徑[11]；是一個比各種細胞計數(shù)更加穩(wěn)定的值，可以減少應急狀態(tài)對細胞數(shù)目的影響。早期研究證實NLR優(yōu)于單一細胞計數(shù)[12]。

NLR最早是作為闌尾炎的診斷指標；之后進入了一個廣泛的研究領域，包括將NLR應用于預測腫瘤及化療的敏感度、標識高風險的血管手術患者、非酒精型脂肪肝、老年癡呆癥等[10,13-17]。Arbel等[18]第一個證實NLR與冠狀動脈血管病變的嚴重程度存在相關性。

目前，NLR已經(jīng)被推薦作為一項有用的生物指標用于預測心血管疾病風險[19-21]。白細胞、中性粒細胞、NLR產(chǎn)生的影響與明確的心血管危險因素的關聯(lián)極為密切[9]。流行病學證據(jù)提示，NLR可以成為急性冠脈綜合征（ACS）的預測指標，且優(yōu)于任何單一的白細胞亞型[21,22]。

2 NLR評價動脈粥樣硬化的機制

一些機制可以解釋NLR和動脈粥樣硬化之間的重要聯(lián)系；動脈血管壁中長期低水平的炎癥在心血管疾病的起始和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[1,23]?；罨陌准毎じ接谘軆绕さ哪芰υ鰪娗腋状┩?，引起毛細血管內白細胞淤積和阻力增加[24-26]。另外，活化的白細胞釋放各種水解酶、細胞因子和生長因子，引起血管持續(xù)性損害[1,23]。然而，白細胞的不同亞型通過不同的方式發(fā)揮其作用，在動物實驗中，可以直接觀察到中性粒細胞遷移到動脈粥樣硬化斑塊中[27]。同時，中性粒細胞和血小板形成聚合體，導致微血管栓塞和心肌缺血[28,29]。另外研究證實，淋巴細胞減少癥與動脈粥樣硬化進展存在關聯(lián)[30,31]，在動脈粥樣硬化斑塊中淋巴細胞的凋亡可能導致淋巴細胞減少，逐漸增加動脈粥樣硬化的負擔[32,33]。在冠脈事件急性期，淋巴細胞減少癥是繼發(fā)于皮質醇激素增加引起應激反應[34]；Blum等[35]證實，在心肌梗死急性期，淋巴細胞和CD4細胞計數(shù)降低，CD4/CD8比值倒置。

另一個可能的機制是NLR可以反映自主神經(jīng)的平衡和血管床的長期炎癥。已有報道稱，白細胞亞型分布受自主神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)，因為粒性白細胞有腎上腺素受體，而淋巴細胞有膽堿能受體[36]。因此，高水平的NLR可能提示高比例的交感神經(jīng)/副交感神經(jīng)活動。交感神經(jīng)活動的增加可以提高氧消耗率和產(chǎn)生更多的促炎癥因子，如白介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[37,38]。這些細胞因子通過影響內皮下氮氧化合物和內皮素-1的釋放調節(jié)血管壁的活動[39,40]。因此，更高的NLR提示更嚴重的血管炎癥[12]。

3 NLR與冠狀動脈粥樣硬化

3.1 NLR評估冠心病患者預后 在一系列冠狀動脈疾?。–AD）和ACS研究中，對NLR與CAD和ACS的關系進行了評估。Zhang等[11]證實，NLR與冠脈造影Gensini評分存在正相關性。Park等[41]證明，心肌鈣評分與NLR存在正相關。多方面研究證實，NLR升高與冠心病患者在院及長期不良預后相關[22,42-44]。Angela等[44]證明，NLR是穩(wěn)定型心臟病患者心源性死亡的獨立預測因子。Tamhane等[22]證實，NLR是ACS患者在院及6個月死亡率的獨立預測因子。Azab等[43]證明，NLR是非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者1個月、4個月、6個月死亡率的獨立預測因子。Yilmaz等[45]證明，在NSTEMI中NLR與冠脈血栓負荷相關，冠脈有血栓負荷和無血栓負荷患者，其NLR有統(tǒng)計學差異。Núnez等[42]認為，NLR可用于預測ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的死亡率。同時，Mahmut等[46]證實，NLR是STEMI患者行急診PCI無復流的獨立預測因子，其高NLR組冠脈多支病變和無復流的發(fā)生率均升高，在院心血管事件發(fā)生率亦較高。Duffy等[47]在評估NLR時發(fā)現(xiàn)，PCI術前NLR升高與患者長期死亡風險增加相關。

3.2 NLR對心血管疾病的危險分層 已經(jīng)證實NLR可以用于心血管疾病的危險分層。冠心病存在一段時間的無癥狀期，對無癥狀患者進行早期預防，是減輕冠心病負擔的重要措施；冠心病傳統(tǒng)風險預測評估策略如Framingham危險評分（FRS），依據(jù)年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史等危險因素進行評分。遺憾的是，傳統(tǒng)風險預測模型如FRS常常不能明確相當部分個體最終發(fā)展為冠心病的風險。Shah等[48]研究認為，NLR可以對FRS中風險患者進行再分層；中風險再分層中向上的分層更為重要，因為其將個體管理改為高風險的管理措施，需要更積極的預防措施[49]，如飲食調整、改變生活方式和持續(xù)性藥物治療；同時，中風險再分層中向下的分層歸類為低風險級別，并不需要顯著改變管理措施。

4 NLR的局限性

4.1 NLR值的動態(tài)變化NLR有其局限性——白細胞計數(shù)及其不同亞型是動態(tài)改變的，并不是保持靜止狀態(tài)，尤其在嚴重疾病的急性期階段，這就預示著NLR也是動態(tài)變化[50]。患者在入院時總白細胞計數(shù)升高，在經(jīng)過最初的12～24 h平穩(wěn)期后開始下降，下降的大部分原因是由于淋巴細胞計數(shù)減少，其減少25.6%；與總白細胞計數(shù)相比，中心粒細胞反應較為延遲，其在入院12～24 h后達到最大值，隨后與總白細胞計數(shù)軌跡保持平行；與中心粒細胞變化趨勢不同，淋巴細胞在入院后12～24 h內達到最低值；正如預期，NLR最大值中位數(shù)出現(xiàn)在12～24 h，與中性粒細胞和淋巴細胞的變化趨勢相符[42,50]。Núnez等[42]證實，NLR 在 STEMI癥狀發(fā)作96 h內的最大值對死亡率有重要的預測價值。同時，Park等[50]證實，行急診PCI術的STEMI患者入院后24 h NLR值對死亡的預測價值最高，當入院24 h NLR≥5.44時，死亡風險增加3.12倍。

4.2 NLR的特異性度敏感度 另外一個問題是這個研究的亮點——盡管事實證明當NLR>3時，主要心血管事件的風險增加55%，但在ACS患者和無ACS患者中NLR的真正差異只有0.1[18]，兩組之間微小的差異提示這項檢測指標的特異度及敏感度均較低，特別是在高度復雜的動態(tài)免疫系統(tǒng)之中。Cho等[51]對NLR在STEMI患者早期風險分層的預測價值評估后得出結論：NLR聯(lián)合血紅蛋白是6個月死亡率的獨立預測因子；然而，他們并沒有發(fā)現(xiàn)NLR和PCI術后冠脈復流存在任何聯(lián)系。Kruk等[52]發(fā)現(xiàn)，NLR與STEMI患者早期死亡率之間沒有聯(lián)系；事件組與非事件組比較，事件組NLR更高；但是，在多變量分析中，組間NLR的差異無統(tǒng)計學意義。由此必須提及一個問題，在慢性基礎疾病中的急性階段對NLR的影響以及這個影響有多大。

4.3 NLR的正常值 正常NLR值目前缺乏一致的意見，不同的研究采用不同的數(shù)值作為正常值或可接受范圍。Arbel等[18]將NLR>3.00作為正常值的高線；Shah等[48]將NLR>4.50作為冠心病的獨立預測因子；Horne等[21]建議NLR>4.71作為穩(wěn)定型心絞痛的臨界值；Azab等[43]將NLR>4.70作為短期和長期死亡率的獨立預測因子；Soylu等[53]認為，NLR是一個非特異性標記物，重要的是其陰性預測價值，當NLR>4.50時對NSTEMI在院死亡率的特異度及敏感度均為75%，其陽性預測值是79.2%，陰性預測值是95.3%。Mahmut等[46]將NLR>3.30作為STEMI患者行急診PCI術后冠脈無復流的預測指標，靈敏度為74%，特異度為83%，且NLR與患者在院心血管不良事件的發(fā)生率呈正相關；Angela等[44]將NLR>2.42作為穩(wěn)定型心絞痛心源性死亡風險傾向增加的臨界值。與上述一系列研究將NLR最高分組值作為NLR的界限值不同的是，Park等[50]根據(jù)ROC曲線，認為NSTEMI患者NLR>5.44時其死亡風險增加4倍，應該接受迅速、細致的治療和更密集的危險因素評估和修改。NLR值的差異可能提示接受研究個體炎癥狀態(tài)的差異。在NLR成為一個廣泛使用的臨床工具之前，需要接受更大范圍的流行病學研究，以確立一個正常的估值。

5 小結

NLR有其自身的優(yōu)勢。首先，生理條件和血液標本的體外處理可能對白細胞及其亞型的細胞計數(shù)的影響超過NLR，例如運動和兒茶酚胺可增加中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)[54,55]，但對NLR比值的影響程度較低。其次也是最重要的，NLR是兩個不同但互補的免疫路徑，高NLR反映了兩個相反的免疫途徑；因此它比任何單一參數(shù)更具有預測作用。NLR亦存在可能影響調查人員使用的兩個缺陷。第一個缺陷是循環(huán)中的中性粒細胞壽命（約7 h）及其細胞計數(shù)穩(wěn)定期較短[56]，由此提出一個問題：我們應該如何使用NLR（例如入院NLR值、24 h NLR值或NLR最大值），我們相信這種不可靠性更多是針對中性粒細胞計數(shù)而非NLR。第二個缺陷是NLR分界值在評分系統(tǒng)的應用。由于以前的研究采用不同的NLR分界點，阻礙對照研究和Meta分析，因此，需要一個大型多中心的前瞻性研究對NLR的分界值進行劃分，以滿足臨床應用，而不是采用NLR區(qū)間的均等分組，使NLR在預測評分中可以具體化。

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Research progress of neutrophil to lymphocyte ratio and atherosclerosis

Atherosclerosis； Neutrophil； Lymphocyte； Inflammation

國家自然科學基金面上項目（項目編號：81170307）

430060 湖北省武漢市，武漢大學人民醫(yī)院心血管內科，武漢大學心血管病研究所，心血管病湖北重點實驗室

蔣學俊，E-mail：xjjiang@whu.edu.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．05．003

R541.4

A

1672-5301（2016）05-0392-05

2016-12-18）