鄧鈞安（綜述） 楊建安 劉銀河（審校）

綜 述

MicroRNA調(diào)控主動(dòng)脈夾層發(fā)病的研究進(jìn)展

鄧鈞安（綜述） 楊建安 劉銀河（審校）

主動(dòng)脈夾層； MicroRNA； 發(fā)病機(jī)制

主動(dòng)脈夾層（aortic dissection，AD）是在主動(dòng)脈中層出現(xiàn)變性、壞死等結(jié)構(gòu)異常的基礎(chǔ)上，當(dāng)內(nèi)膜撕裂后，血液流入中層形成假腔的血管疾病。其發(fā)病率為 4～5 人/10 萬(wàn)人年[1，2]，一旦發(fā)病，死亡率極高，死亡原因是夾層破裂所致的大出血。雖然目前主動(dòng)脈夾層的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但越來(lái)越多的研究表明AD患者基因水平表達(dá)異常是發(fā)病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)[3,4]。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，microRNA（miRNA）在許多心血管疾病的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，如調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖及凋亡等過(guò)程[5]。血管平滑肌細(xì)胞功能紊亂、細(xì)胞外基質(zhì)成分異常、血管炎癥、黏著斑表達(dá)異常及基因遺傳變異等是主動(dòng)脈夾層的發(fā)病基礎(chǔ)[6,7]。通過(guò)應(yīng)用基因芯片技術(shù)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，胸主動(dòng)脈夾層患者夾層組織與健康人主動(dòng)脈組織的一些miRNA有顯著的表達(dá)差異[8]。這表明miRNA在主動(dòng)脈夾層的發(fā)病機(jī)制中有著重要的意義?，F(xiàn)本文就miRNA調(diào)控AD發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 MiRNA與血管平滑肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)

血管平滑肌細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)對(duì)維持正常主動(dòng)脈功能起重要的作用，當(dāng)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)改變時(shí)，例如由收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谛?，可改變?dòng)脈壁的機(jī)械結(jié)構(gòu)，將促進(jìn)急性主動(dòng)脈夾層的發(fā)生[9,10]。一些研究表明，miRNA是血管平滑肌細(xì)胞分化，表型轉(zhuǎn)換、增殖，遷移及凋亡等重要的調(diào)節(jié)劑[11-13]，包括miRNA-21[14]、miRNA-143/145[15]及 miRNA-26a[16]等被認(rèn)為可通過(guò)調(diào)節(jié)血管平滑肌而參與AD的發(fā)病。

1.1 MiRNA-21 MiRNA-21已被證明在血管平滑肌細(xì)胞表型的調(diào)控中起重要作用[17]。Ji等[18]發(fā)現(xiàn)，miRNA-21通過(guò)調(diào)節(jié)磷酸酶、張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN） 和 B 淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl2）靶基因促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和抑制細(xì)胞凋亡。MiRNA-21可通過(guò)激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor-β，TGF-β1）和 BMP-4 受體增加 Smad蛋白的合成，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞分化和發(fā)育。有研究證實(shí)，當(dāng)主動(dòng)脈壁受到過(guò)高的縱向剪切力（例如高血壓）時(shí)，miRNA-21的表達(dá)升高[19]，通過(guò)調(diào)節(jié)PTEN，減少血管平滑肌細(xì)胞凋亡，延緩病理性血管重塑，從而抑制主動(dòng)脈瘤和夾層的發(fā)生[20]。Maegdefessel等[20]發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈瘤患者的miRNA-21表達(dá)明顯增加，過(guò)表達(dá)的miRNA-21可抑制動(dòng)脈瘤的過(guò)度擴(kuò)張，增加主動(dòng)脈壁的抗張力，這種機(jī)制在主動(dòng)脈夾層的發(fā)病機(jī)制中扮演重要的角色。Song等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21的反義核苷酸輸注入血管平滑肌細(xì)胞后，將激活靶基因程序性細(xì)胞凋亡因子4（Programmed Cell Death 4，PDCD4）的表達(dá)，使血管平滑肌細(xì)胞增殖受到明顯抑制，促進(jìn)凋亡。此外，miRNA-21還可負(fù)性調(diào)節(jié)靶蛋白Smad7，從而增加血管膠原蛋白，調(diào)節(jié)新生血管內(nèi)膜的生成，參與血管重建的調(diào)節(jié)。

1.2 MiRNA-143/145 MiRNA-143/145是許多血管性疾病發(fā)病機(jī)制的重要調(diào)節(jié)劑。由于miRNA-143/145表達(dá)缺失誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞分化不完全所致主動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)的改變，是主動(dòng)脈夾層發(fā)病中重要的環(huán)節(jié)。MiRNA-143/145可靶向調(diào)節(jié)KLF5、myocardin、Elk-1等轉(zhuǎn)錄因子，改變血管平滑肌功能。Cordes等[11]的研究進(jìn)一步驗(yàn)證了miRNA-143/145在血管平滑肌細(xì)胞分化和血管可塑性方面的作用。已有研究證實(shí)，敲除小鼠的miRNA-143/145后，電鏡下見(jiàn)染色的α肌動(dòng)蛋白堆積在血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，并促使血管平滑肌細(xì)胞由中膜向內(nèi)膜遷移，血管平滑肌細(xì)胞排列紊亂，血管穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變，這與主動(dòng)脈瘤患者miRNA-143/145下調(diào)是相符合的[15]。過(guò)表達(dá)的miRNA-143/145增加大鼠血管急性損傷后新生內(nèi)膜的形成，這在動(dòng)脈粥樣硬化血管重構(gòu)的機(jī)制中受到關(guān)注。Quintavalle等[22]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-143靶向作用于蛋白激酶C和血小板生長(zhǎng)因子受體，在細(xì)胞遷移及增殖中起重要的作用。MiRNA-145通過(guò)負(fù)性調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子KLF4，刺激胚胎干細(xì)胞分化為平滑肌細(xì)胞的功能[23]。同時(shí)，miRNA-145還參與細(xì)控制胞骨架動(dòng)力學(xué)和平滑肌細(xì)胞對(duì)損傷的反應(yīng)。

1.3 NiRNA-26a Leeper等[16]通過(guò)基因微陣列研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-26a通過(guò)調(diào)控 TGF-β和 BMPSmad信號(hào)通路，可負(fù)性調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞的分化和凋亡，促進(jìn)增殖和遷移。過(guò)表達(dá)的miRNA-26a阻斷TGF-β通路，減少Smad1蛋白和Smad4蛋白的合成，抑制血管平滑肌細(xì)胞分化及凋亡，在表型轉(zhuǎn)換中起重要的作用。相反，敲除miRNA-26a后加速了血管平滑肌細(xì)胞分化速率[24]。MiRNA-26a可能參與血管平滑肌分化的負(fù)反饋機(jī)制過(guò)程。在小鼠彈性蛋白酶動(dòng)脈瘤模型和載脂蛋白E-/-血管緊張素Ⅱ動(dòng)脈瘤模型中，發(fā)現(xiàn)miRNA-26a顯著下調(diào)，考慮與miRNA-26a調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，向合成型轉(zhuǎn)變有關(guān)[25]。此外，miRNA-26a還可延緩血管損傷后的新生毛細(xì)血管修復(fù)過(guò)程，影響血管重構(gòu)，這與AD的發(fā)病相關(guān)。

2 MiRNA與細(xì)胞外基質(zhì)的重塑

主動(dòng)脈中膜出現(xiàn)退行性變是AD主要的發(fā)病基礎(chǔ)[26]。正常的主動(dòng)脈中層由平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成，而細(xì)胞外基質(zhì)主要是膠原蛋白、彈性蛋白及纖維蛋白等。當(dāng)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）活性增高使細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度降解時(shí)，將促進(jìn)中膜出現(xiàn)退行性改變，破壞血管壁的正常結(jié)構(gòu)。有研究表明，部分miRNA在TGF-β等信號(hào)通路中起關(guān)鍵的調(diào)控作用，進(jìn)而影響MMP的表達(dá)，參與細(xì)胞外基質(zhì)的重塑及AD的發(fā)病[27]。

2.1 MiRNA-29 MiRNA-29家族針對(duì)多個(gè)目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，參與編碼纖維化細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成，例如Ⅰ型膠原（COL1A1和COL1A2）、Ⅲ型膠原（COL3A1）、微纖維蛋白-1（FBN1）及彈性蛋白（ELN）等[28]，在維持主動(dòng)脈壁正常結(jié)構(gòu)中均起重要作用。在急性心肌梗死后，miRNA-29家族已被證明直接調(diào)控編碼細(xì)胞外膠原蛋白和彈性蛋白的合成而參與組織纖維化。Ⅳ型膠原（COL4A1）是基底膜中重要的成分，參與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的維持。Boon等[29]首先發(fā)現(xiàn)，年老小鼠（18歲）比年輕小鼠（6周齡）主動(dòng)脈組織中miRNA-29家族的表達(dá)顯著增加，負(fù)性調(diào)控靶基因COL4A1，導(dǎo)致Ⅳ型膠原蛋白水平在老年小鼠的主動(dòng)脈中水平偏低。在小鼠升主動(dòng)脈瘤模型（fbn1c1039g/）中，將miRNA-29的反義核苷酸LNA anti-mir-29轉(zhuǎn)染入小鼠后觀察到主動(dòng)脈瘤的進(jìn)展明顯受到延緩[30]。這可能是由于抑制miRNA-29表達(dá)后，通過(guò)TGF-β信號(hào)通路，增加核磷酸化Smad2（pSmad2）和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF），促進(jìn)膠原沉積在主動(dòng)脈中層[31]，增加主動(dòng)脈壁的機(jī)械順應(yīng)性，抑制主動(dòng)脈擴(kuò)張和夾層發(fā)生。過(guò)表達(dá)的miRNA-29增強(qiáng)MMP轉(zhuǎn)錄因子AP-1活性，上調(diào)MMP9表達(dá)，促進(jìn)ECM膠原蛋白降解[32]。

2.2 MiRNA-195 MiRNA-195屬于miRNA-15家族中高度保守的成員，在心血管系統(tǒng)發(fā)病中起重要的調(diào)節(jié)作用。在心力衰竭的小鼠中發(fā)現(xiàn)miRNA-195表達(dá)增加，將加快心肌纖維化及肥厚進(jìn)程[33]。Zampetaki等[34]報(bào)道，除 miRNA-29家族外，miRNA-195也是細(xì)胞外基質(zhì)膠原重塑的有效調(diào)節(jié)劑。通過(guò)對(duì)小鼠主動(dòng)脈分別予以前體miRNA-195和miRNA-195抑制劑后行蛋白組學(xué)分析比較發(fā)現(xiàn)，在予以miRNA-195抑制劑后MMP9表達(dá)上調(diào)，膠原蛋白、彈性蛋白及彈性纖維相關(guān)蛋白等降解明顯[34]，主動(dòng)脈變脆弱，促進(jìn)主動(dòng)脈夾層的發(fā)生。在注射血管緊張素Ⅱ載脂蛋白E-/-小鼠動(dòng)脈瘤模型中，miRNA-195和miRNA-29b抑制劑可同樣有效地降低主動(dòng)脈直徑和預(yù)防動(dòng)脈瘤形成。同時(shí)，在人血漿中觀察到，miRNA-195與主動(dòng)脈瘤的直徑呈負(fù)性相關(guān)，基于上述證據(jù)，miRNA-195未來(lái)可能作為一種非侵入性診斷動(dòng)脈瘤甚至AD的生物標(biāo)志物。

3 MiRNA與血管炎癥及動(dòng)脈粥樣硬化

在AD病檢組織中發(fā)現(xiàn)大量中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，表明炎癥反應(yīng)與主動(dòng)脈夾層的發(fā)病密切相關(guān)。血管炎癥不僅促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡和ECM降解，而且還可以通過(guò)產(chǎn)生局部組織炎癥反應(yīng)[35]，破壞主動(dòng)脈壁的穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)AD的發(fā)生。

3.1 MiRNA-181b MiRNA-181b是miRNA-181家族的重要成員之一，越來(lái)越多的研究表明其在血管炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用[36]。Sun等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，miRNA-181b通過(guò)調(diào)控核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3（Importin-α3）抑制下游NF-kB信號(hào)通路的激活，使結(jié)合的p50/p65進(jìn)入細(xì)胞核，下調(diào)血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule，VCAM1）、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule，ICAM1）、選擇素-E（E-selectin）等細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制白細(xì)胞黏附，延緩血管炎癥的發(fā)生。MiRNA-181b可活化胞嘧啶核苷脫氨酶（AID），產(chǎn)生獨(dú)特的B細(xì)胞抗體，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的表型狀態(tài)[37]和促進(jìn)白細(xì)胞聚集，參與血管炎癥的過(guò)程。

3.2 MiRNA-126 Oettgen[38]研究證明，轉(zhuǎn)錄因子ETS家族在血管生成、炎癥和重塑中發(fā)揮重要的作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，miRNA-126在血管內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)，通過(guò)調(diào)控ETS-1和ETS-2，介導(dǎo)靶基因Spred-1和PI3KR的表達(dá)，參與血管生成和炎癥的過(guò)程。在敲除miRNA-126的斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育過(guò)程中發(fā)現(xiàn)血管畸形所致致命性出血[39]，表明miRNA-126是調(diào)節(jié)血管發(fā)育中重要的成員之一。MiRNA-126可調(diào)節(jié)VCAM-1和MCP-1的表達(dá)，抑制血管炎癥的發(fā)生[40]。此外，在主動(dòng)脈瘤患者血漿中發(fā)現(xiàn)miRNA-126表達(dá)下調(diào)[41]，可能由于miRNA-126的下調(diào)導(dǎo)致血管炎癥和血管重構(gòu)的發(fā)展，降低了主動(dòng)脈順應(yīng)性，促進(jìn)了動(dòng)脈瘤及其他主動(dòng)脈疾病的發(fā)生。

3.3 MiRNA-155 MiRNA-155是一類多功能的miRNA，已發(fā)現(xiàn)在多種病理生理過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，包括血管炎癥、血細(xì)胞生成及機(jī)體免疫等。Chen等[42]報(bào)道m(xù)iRNA-155在小鼠原代巨噬細(xì)胞和氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）刺激的單核細(xì)胞中上調(diào)，表明miRNA-155參與其血管炎癥反應(yīng)。在另一項(xiàng)研究里Zhu等[43]發(fā)現(xiàn)，在有動(dòng)脈粥樣硬化癥的小鼠主動(dòng)脈組織及血漿中miR-155表達(dá)升高。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，miRNA-155通過(guò)抑制絲裂原蛋白 激 酶 10 （mitogen-activated protein kinase，MAPK10），減少 IL-1、IL-6、TNF-α 等炎癥因子的表達(dá)，抑制血管炎癥的發(fā)生，并延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[44]。所有這些證據(jù)表明，miRNA-155是炎癥相關(guān)的血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化及主動(dòng)脈疾病等重要的調(diào)節(jié)器之一。

4 MiRNA與黏著斑

黏著斑是細(xì)胞外基質(zhì)黏附于細(xì)胞骨架之間的蛋白連接，一端位于細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞連接肌動(dòng)蛋白束，另一端位于細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。因此，黏著斑不僅能加強(qiáng)細(xì)胞之間的黏附和增殖，而且還是重要的跨膜信號(hào)傳導(dǎo)通路[45]。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)主動(dòng)脈夾層患者黏著斑表達(dá)異常[46]。

MiRNA-1973通過(guò)緊密連接調(diào)控靶基因MAGI2，上調(diào)PTEN的表達(dá)，抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（serine-threonine protein kinase，Akt） 磷酸化，延緩細(xì)胞增殖[47]，并破壞細(xì)胞與外基質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)及阻斷信號(hào)傳遞，削弱了動(dòng)脈壁的穩(wěn)定性。

綜上所述，隨著基因技術(shù)的飛速發(fā)展，人類對(duì)miRNA在主動(dòng)脈夾層發(fā)病機(jī)制中的作用有了一定的了解，對(duì)于以后疾病的提早診斷及判斷預(yù)后有相當(dāng)大的幫助，可考慮將其作為一種生物標(biāo)志物甚至治療的一種方式。但鑒于目前對(duì)于miRNA研究仍處于起步階段，miRNA的具體調(diào)控位點(diǎn)及miRNA與長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）間相互作用等仍未清楚，在未來(lái)的研究中仍需繼續(xù)探索。

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Research progress of MicroRNA in the pathogenesis of aortic dissection

Aortic dissection； MicroRNA； Pathogenesis

421000 湖南省衡陽(yáng)市，南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院（鄧鈞安）；深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院心血管外科（楊建安、鄧鈞安），檢驗(yàn)科（劉銀河）

楊建安，E-mail：yangjianan@hotmail．com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．05．004

R543.1

A

1672-5301（2016）05-0397-05

2016-01-15）