楊麗華 戴海龍 光雪峰

綜 述

代謝綜合征與心血管疾病的研究進(jìn)展

楊麗華 戴海龍 光雪峰

代謝綜合征； 心血管疾??； 病理生理

隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的改善，某些不良生活方式（高熱量、高脂飲食，體力活動減少）、社會老齡化問題的出現(xiàn)，心血管疾病已經(jīng)成為人類健康的頭號殺手。由于代謝綜合征包含一系列促進(jìn)心血管疾病發(fā)生發(fā)展的危險因子，代謝綜合征患者心血管疾病的患病率及病死率明顯升高，目前已成為心內(nèi)科醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 代謝綜合征的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)，包括腹部肥胖或超重、致動脈粥樣硬化血脂異常［高甘油三酯（TG）血癥及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）低下］、高血壓及胰島素抵抗和（或）葡萄糖耐量異常。有些標(biāo)準(zhǔn)還包括微量白蛋白尿、高尿酸血癥、促炎癥狀態(tài)（C反應(yīng)蛋白增高）及促血栓狀態(tài)［纖維蛋白原增高和纖溶酶原抑制物-1（PAI-1）增高］。1988年Reaven[1]在Banting Lecture上正式提出了“X綜合征”的概念，其內(nèi)容包括胰島素抵抗、代償性高胰島素血癥、不同程度的糖耐量異常、高甘油三酯和低高密度脂蛋白水平，并認(rèn)為胰島素抵抗是這些疾病的共同病因?qū)W基礎(chǔ)。1989年Kaplan[2]將糖耐量異常、中心性肥胖、高血壓、血脂和脂蛋白異常四種情況同時存在的現(xiàn)象稱作“死亡四重奏”，提出中心性肥胖是該綜合征具有代表性的組分。1995年Stern[3]提出了共同土壤學(xué)說，認(rèn)為糖尿病、高血壓、冠心病等都是從胰島素抵抗及其繼發(fā)的代謝異常這一共同土壤中生長出來的。1997年Zimmeet等主張將其命名為代謝綜合征。1999年WHO正式提出并采用“代謝綜合征”概念，確定其為相對獨(dú)立和具有獨(dú)特臨床意義的一種疾病[4]。關(guān)于代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，原沒有統(tǒng)一規(guī)定，直到2005年4月14日，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）在綜合了來自世界六大洲糖尿病學(xué)、心血管病學(xué)、血脂學(xué)、公共衛(wèi)生、流行病學(xué)、遺傳學(xué)、營養(yǎng)和代謝病學(xué)專家意見的基礎(chǔ)上，頒布了新的代謝綜合征工作定義，這是國際學(xué)術(shù)界第一個關(guān)于代謝綜合征的全球統(tǒng)一定義。IDF新的診斷標(biāo)準(zhǔn)是中心性肥胖，歐洲、東地中海及中東男性腰圍≥94 cm及女性腰圍＞80 cm，南亞洲、中國男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm，加上下列2個或2個以上條件：①甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L或血脂異常接受相應(yīng)治療者；②高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）男性＜1.04 mmol/L，女性＜1.30 mmol/L或血脂異常已接受相應(yīng)治療者；③空腹血糖≥5.6 mmol/L或已被診斷為2型糖尿病接受治療者；④血壓≥130/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或已被診斷為高血壓并接受相應(yīng)治療者。2013年版《中國2型糖尿病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)為以下5條中的任意3條或更多：①腰圍：男性≥90 cm，女性≥85 cm；②TG≥1.7 mmol/L；③HDL-C<0.9 mmol/L；④血壓升高：收縮壓≥130 mm Hg或舒張壓≥85 mm Hg，已接受相應(yīng)治療或已診斷為高血壓；⑤空腹血糖升高：空腹血糖≥6.1 mmol/L，或糖負(fù)荷后2 h≥7．8 mmoI/L，或已確診并接受相應(yīng)治療。

2 代謝綜合征與心血管疾病的流行病學(xué)研究

流行病學(xué)調(diào)查已確定了心血管疾病的主要危險因素：高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖、吸煙等。而這些因素常在MS患者身上同時出現(xiàn)。Arnlov等[5]對175名成年男性追蹤30多年發(fā)現(xiàn)，患有MS的中年男性心血管事件風(fēng)險及總死亡率會增加。全球52個國家參與的INTERHEART研究證實(shí)，血脂異常、高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙、缺乏運(yùn)動、精神緊張、飲食缺少蔬菜水果及大量飲酒能解釋世界范圍內(nèi)男性和女性、不同地區(qū)、各個年齡段心肌梗死的絕大部分危險。MS是多種心血管危險因素的集合，與非MS者相比較，其患心血管病的危險顯著增加。對INTERHEART研究中的26 903例參與者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用國際糖尿病聯(lián)盟和WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，MS患者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險均顯著增加[6]。Mottillo等[7]匯總了國際上87項(xiàng)代謝綜合征與心腦血管疾病的研究結(jié)果，顯示MS患者發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險及死亡率均高于非MS患者。由此可見，代謝綜合征的最直接后果是心血管疾病的患病率和病死率大大增加。

3 代謝綜合征與心血管疾病的關(guān)系

3.1 胰島素抵抗（IR）與心血管疾病 病理狀態(tài)下的IR曾一直被認(rèn)為是MS的中心環(huán)節(jié)。胰島素抵抗就是指患者體內(nèi)的組織對于胰島素的敏感性異常降低，從而引發(fā)胰腺對于胰島素分泌的增加，引發(fā)高胰島素血癥[8]。高胰島素血癥使機(jī)體抗氧化能力減弱，直接損害內(nèi)皮細(xì)胞，造成動脈管壁破壞，特別是冠狀動脈，這是糖尿病導(dǎo)致心血管疾病的重要原因之一。IR還可以升高纖溶酶原激活物抑制物PAI-1的水平，導(dǎo)致血小板活動加劇，纖溶、凝血系統(tǒng)發(fā)生改變，增加動脈粥樣硬化血栓形成、心肌梗死、心肌纖維化等心血管疾病（CVD）患病風(fēng)險[9]。一氧化氮（NO）是血管及內(nèi)皮維持正常功能的關(guān)鍵因子，在調(diào)節(jié)血管緊張度及血小板聚集性上有重要生理作用。IR時內(nèi)皮功能紊亂，產(chǎn)生NO的能力減弱，且NO生物學(xué)效應(yīng)降低，增加CVD患病風(fēng)險[10]。國內(nèi)外許多研究均證實(shí)，IR與原發(fā)性高血壓密切相關(guān)，相關(guān)機(jī)制和上述NO的生物學(xué)效應(yīng)降低密切相關(guān)。另外，IR狀態(tài)對跨膜交換離子有一定影響，一方面降低鈣離子ATP酶的活性，另一方面通過細(xì)胞膜電壓依賴的鈣通道使鈣離子內(nèi)流增加，致細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平增高，使血管收縮、血管阻力增加，血壓升高[11,12]。

3.2 肥胖與心血管疾病 一般認(rèn)為，肥胖和胰島素抵抗是MS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)[13]。目前，在各種診斷標(biāo)準(zhǔn)中，腹型肥胖均作為MS的主要診斷指標(biāo)之一，它比全身性肥胖更容易發(fā)生代謝異常。東方人包括中國和日本，腹型肥胖較突出，體質(zhì)量正常者往往也存在腹型肥胖，更易發(fā)生MS。肥胖通過誘導(dǎo)炎性因子，刺激游離脂肪酸和干擾素的釋放可導(dǎo)致機(jī)體IR[14]，進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化形成、血壓增高等危害。脂肪細(xì)胞分泌的瘦素、脂聯(lián)素也和心血管疾病有關(guān)。近年來，大量動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，脂聯(lián)素在改善胰島素抵抗、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗動脈粥樣硬化、抗炎、增強(qiáng)脂肪酸氧化等方面扮演了重要角色。當(dāng)機(jī)體處于胰島素抵抗、高血壓、動脈粥樣硬化、肥胖狀態(tài)時，血漿中的脂聯(lián)素水平明顯下降，預(yù)示著心血管病發(fā)生的風(fēng)險增加[15]。肥胖者體內(nèi)脂聯(lián)素水平降低。低脂聯(lián)素血癥與IR、血脂紊亂和炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）等密切相關(guān)，被認(rèn)為是MS的生化標(biāo)志。與脂聯(lián)素相反，肥胖患者體內(nèi)瘦素分泌增多，瘦素能促進(jìn)兒茶酚胺的分泌、轉(zhuǎn)換，使血壓增高，心率增快。另外，肥胖還可以對心臟產(chǎn)生直接的影響。肥胖時基礎(chǔ)代謝率加大，心輸出量增加，這種增加不是通過提高心率，而是通過增加每搏輸出量來實(shí)現(xiàn)的，長期的高心排血量狀態(tài)導(dǎo)致心臟負(fù)荷加重、左心室肥大和舒張功能障礙。另外，中心性肥胖所造成的內(nèi)臟脂肪代謝紊亂將產(chǎn)生較多的炎癥因子例如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）等和血管活性物質(zhì)直接作用于心血管系統(tǒng)，造成心血管系統(tǒng)損害[16]。歐洲一項(xiàng)對4880例經(jīng)皮冠脈介入治療患者的遠(yuǎn)期全因死亡率的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與正常體重指數(shù)（BMI）患者比較，BMI介于27.5～30.0的患者死亡危險降低，提示高BMI與冠心病的5年生存率增加相關(guān)[17]。

3.3 脂代謝異常與心血管疾病 MS患者的血脂代謝特征是外周血TG顯著增高，而HDL-C降低。正常情況下，胰島素抑制脂肪分解，但在胰島素抵抗的狀態(tài)下促進(jìn)脂肪分解，使過多的游離脂肪酸（FFA）釋放入血。過多的血脂在血管壁沉積，導(dǎo)致動脈粥樣硬化。在IR狀態(tài)下，脂蛋白脂酶對胰島素刺激的反應(yīng)減弱，高密度脂蛋白產(chǎn)生減少，而低密度脂蛋白增多。血管內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生大量的低密度脂蛋白之后，會有大量的過氧化氫、超氧陰離子等物質(zhì)產(chǎn)生并釋放，上述兩種物質(zhì)均屬活性氧，可直接影響內(nèi)皮細(xì)胞新陳代謝作用。一旦產(chǎn)生大量的過氧化及超氧陰離子等活性氧物質(zhì)，便可直接引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，同時可阻礙細(xì)胞內(nèi)部一氧化氮合成酶正常作用，促進(jìn)一氧化氮降解作用，最終引發(fā)炎性細(xì)胞浸潤、內(nèi)皮細(xì)胞損傷和動脈粥樣硬化[18]。

3.4 慢性炎癥狀態(tài)與心血管疾病 近年來有學(xué)者提出代謝綜合征的炎癥病因?qū)W理論，認(rèn)為代謝綜合征患者機(jī)體炎癥信號通路激活及炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生異常，而代謝綜合征各組分之間很可能是靠這種低度慢性炎癥反應(yīng)來相互聯(lián)系的，因此認(rèn)為代謝綜合征從某種意義上來說是一種低度的全身性炎癥狀態(tài)[19]。另有學(xué)說認(rèn)為，動脈粥樣硬化是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞受各種因素?fù)p傷而產(chǎn)生的過度化炎癥性增生性反應(yīng)。因此，代謝綜合征的炎性狀態(tài)可能會加速動脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂。

3.5 高尿酸血癥與心血管疾病 目前許多研究表明，高尿酸血癥往往伴隨著MS出現(xiàn)，提示可能在MS發(fā)病過程中也起到一定的作用。有些標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)將高尿酸血癥作為MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。尿酸在生理狀態(tài)下對于血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。但是高尿酸血癥時，尿酸會加重內(nèi)皮的氧化應(yīng)激損傷，激活炎癥和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減少NO生成，多種途徑損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。而內(nèi)皮功能障礙在高血壓、心血管疾病及腎臟病的發(fā)生中均起到重要的作用[20]。

綜上所述，MS與心血管疾病的關(guān)系密切，極大地增加了其患病率和病死率。但是MS組分繁多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，而且互為因果，具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。目前一般認(rèn)為肥胖是MS發(fā)生的源頭，胰島素抵抗是MS發(fā)生的核心因素，炎性反應(yīng)在MS發(fā)生中扮演重要角色。預(yù)防MS的意義遠(yuǎn)大于治療。研究表明，健康教育和強(qiáng)化生活方式對MS的預(yù)防和治療至關(guān)重要，強(qiáng)化生活方式是對MS患者的有效干預(yù)措施[21]。治療重點(diǎn)是根據(jù)患者具體的代謝異常成分和異常程度進(jìn)行防治。改善生活方式、消除腹部肥胖、改善IR，并應(yīng)用有效藥物長期治療血脂、血壓、血糖等代謝成分異常，降低每一個相關(guān)的危險來全面降低對心血管危險性的影響。

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The research progress of metabolic syndrome and cardiovascular disease

Metabolic syndrome； Cardiovascular diseases； Pathophysiology

國家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號:81360037）；云南省自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號：2012FB009，2013FZ284）

650051 云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院云南心血管病醫(yī)院心內(nèi)科

光雪峰，E-mail：gxfdkm@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．05．002

R54

A

1672-5301（2016）05-0389-04

2015-11-09）