董海軍，騰 碩，陳雪梅

(1.鄭州大學(xué)醫(yī)院，河南 鄭州 450001；2.鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)系，河南 鄭州 450001)

吸煙和肺癌對COPD發(fā)病的影響及藥物治療研究進(jìn)展

董海軍1，騰 碩2，陳雪梅2

(1.鄭州大學(xué)醫(yī)院，河南 鄭州 450001；2.鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)系，河南 鄭州 450001)

慢性阻塞性肺氣腫(COPD)是一種以不完全可逆性氣流阻塞為特征的慢性疾病，發(fā)病率高，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。吸煙是COPD發(fā)病的主要誘因，在煙霧的刺激下，機(jī)體炎癥細(xì)胞聚集，炎癥因子釋放，氣道結(jié)構(gòu)改變，阻塞氣流，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、氧化與抗氧化失衡、蛋白酶與抗蛋白酶失衡以及細(xì)胞凋亡的促進(jìn)與抑制。戒煙是治療COPD的重要舉措，對減緩患者的疾病有一定作用。

煙氣污染；呼吸系統(tǒng)；慢性阻塞性肺氣腫；肺癌；治療

吸煙嚴(yán)重危害著人們的健康。全球每年因吸煙死亡的人數(shù)約為600萬，這個數(shù)字預(yù)計在2030年將達(dá)到1 000～1 500萬[1]，可見煙草對人類的身體健康造成了極大的威脅。吸煙是肺氣腫、肺癌、高血壓、中風(fēng)、血栓、食糜在十二指腸至胃的反流、腎結(jié)石、哮喘及肝臟細(xì)胞炎癥等疾病的元兇之一，而在這其中，慢性阻塞性肺氣腫(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和肺癌又以其高致病率、高死亡率成為全世界共同的公共衛(wèi)生難題。作為全球第3大死亡原因[1-2]，目前，COPD正在威脅著全世界大約6億人的健康,并且其死亡率占全球人口死亡總數(shù)的5%[3]。

COPD是一種以不完全可逆性氣流阻塞為特征的慢性疾病，其主要的病理基礎(chǔ)是氣道重塑。主要致病原因如下：炎癥損傷、氧化與抗氧化失衡、蛋白酶與抗蛋白酶失衡及細(xì)胞凋亡，這些因素互相影響疾病的發(fā)展[4]。本文將針對吸煙、肺癌與COPD發(fā)病的關(guān)系進(jìn)行一定的探索。

1 COPD致病機(jī)制

1.1 氣道、肺部炎癥與氣道損傷 炎癥反應(yīng)會損傷氣道，同時亦會加劇氧化與抗氧化、蛋白酶與抗蛋白酶的失衡，加劇氣流阻塞，促使COPD的發(fā)生。香煙煙霧中的一氧化碳、尼古丁、酚類、醛類以及焦油等會損傷呼吸道內(nèi)的細(xì)胞和組織，引起肺部巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的聚集，與此同時，這些炎癥細(xì)胞還會釋放大量炎癥因子，如白介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子等[5]。另外，焦油顆粒聚集在肺部的巨噬細(xì)胞中，可以改變巨噬細(xì)胞的代謝，縮短其壽命，抑制巨噬細(xì)胞的移動、吞噬、殺菌等功能，以上炎癥因子的產(chǎn)生以及殺菌功能的減弱共同誘發(fā)并加重炎癥反應(yīng)。

對于呼吸道的纖毛黏液清除過程，香煙燃燒產(chǎn)生的乙醛會通過與纖毛蛋白結(jié)合而形成復(fù)合物,使纖毛動力蛋白ATP酶的活性降低,從而對纖毛的擺動產(chǎn)生了抑制作用,支氣管的纖毛擺動清除系統(tǒng)因此被破壞。被破壞后的纖毛擺動清除系統(tǒng),一方面,由纖毛的缺損、擺動效能的降低促進(jìn)黏液分泌,使黏液更易在呼吸道聚集,從而加大機(jī)體有效清除氣道病原微生物的難度,從而使氣道病原微生物含量增加；另一方面,纖毛擺動清除系統(tǒng)被破壞后亦導(dǎo)致呼吸道對細(xì)菌的黏附性增強(qiáng),這2方面均會促使病原細(xì)菌在下呼吸道持續(xù)定植,最終加劇局部的炎癥反應(yīng),使炎癥細(xì)胞聚集、活化,產(chǎn)生更多的氧化物,在某種程度上亦加重了氧化與抗氧化的失衡[6]。

香煙煙霧會引起肺部支氣管杯狀細(xì)胞的增生，增多支氣管周圍的腺體，導(dǎo)致周圍支氣管纖維化，改變空腔結(jié)構(gòu)，使呼出氣流受阻。香煙煙霧還會使支氣管平滑肌細(xì)胞增生，增大其張力[7]，尤其是香煙中的尼古丁，會通過激活副交感神經(jīng)刺激呼吸中樞，同時激活外周的交感神經(jīng)，使沖動由迷走神經(jīng)傳到支氣管平滑肌，加劇平滑肌的增生。平滑肌增生使其對刺激的敏感性提高，從而提高了氣道的反應(yīng)性，加重了氣流阻塞程度[8]。

1.2 氧化與抗氧化失衡 正常人的呼吸道內(nèi)存在著還原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過氧化氫酶(catalase，CAT)等抗氧化物質(zhì)，氧化與抗氧化的失衡在COPD的致病進(jìn)程中扮演著重要的角色。以GSH為例，其是一種水溶性的多肽，廣泛分布于各個組織細(xì)胞，肺組織黏膜上皮黏液層含量尤為豐富，在過氧化物酶的作用下，GSH作為氫供體，通過將過氧化氫轉(zhuǎn)變?yōu)樗褂袡C(jī)氫過氧化物ROOH還原為ROH來抑制體內(nèi)物質(zhì)的過度氧化[9]。

香煙煙霧的焦油顆粒中富含自由基并且煙霧中含有一氧化氮(nitric oxide,NO)，NO在人體內(nèi)經(jīng)過緩慢氧化生成二氧化氮(nitrogen dioxide,NO2)，NO2可以與人體內(nèi)的有機(jī)化合物反應(yīng)生成許多內(nèi)源性自由基，后者會在體內(nèi)造成氧化負(fù)荷[10]，大量的氧自由基一方面會刺激肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多的自由基，另一方面會使中性粒細(xì)胞和其他炎性細(xì)胞于肺部聚集，而這群細(xì)胞的活化作用又促使其本身產(chǎn)生內(nèi)源性氧化劑，并激活氧化還原敏感的核因子，加劇氧化與抗氧化的失衡，同時加重炎癥反應(yīng)[11]。

此外，氧化與抗氧化的失衡亦會對氣道和肺部造成直接的損傷。呼吸道內(nèi)襯液防護(hù)層是呼吸道對外界的第1道防線，而香煙煙霧中的氧化劑可以直接穿過該防護(hù)層進(jìn)入到呼吸道內(nèi)，和被激活的炎癥細(xì)胞所釋放出的內(nèi)源性氧自由基共同作用損傷上皮細(xì)胞，損傷后的上皮細(xì)胞會釋放出更多的炎癥因子，加劇炎癥反應(yīng)[9]。同時，氣道的黏膜功能亦會受到影響，內(nèi)皮滲透性增強(qiáng)，內(nèi)皮細(xì)胞黏附性減弱，肺泡Ⅱ型細(xì)胞被溶解，上皮細(xì)胞損傷后的自我修復(fù)能力減弱，成纖維細(xì)胞的聚集、增殖被抑制，氣道纖維化，減弱彈性蛋白的合成修復(fù)能力，影響細(xì)胞外基質(zhì)的重建。氧化劑過量也會使中性粒細(xì)胞的變形能力減弱，從而使中性粒細(xì)胞于肺部滯留、活化，加劇氣流的阻塞[12-13]。

1.3 蛋白酶與抗蛋白酶失衡 蛋白酶與抗蛋白酶系統(tǒng)的失衡是COPD的一個主要病因，蛋白酶包括巨噬細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶(macrophage metalloproteinasesproteases,MMP)、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)、組織蛋白酶等，抗蛋白酶包括α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin,α1-AT)及組織金屬蛋白酶抑制劑等。蛋白酶的作用主要為消化降解彈性蛋白和肺泡壁上的其他蛋白結(jié)構(gòu)，而抗蛋白酶系統(tǒng)主要對抗抑制蛋白酶的作用，防止肺的結(jié)構(gòu)蛋白被蛋白酶消化水解。

蛋白酶，尤其是MMP幾乎可以降解細(xì)胞外基質(zhì)的所有成分，包括彈性蛋白、膠原蛋白、蛋白多糖等[14]。蛋白酶通過降解肺泡基質(zhì)成分、肺間質(zhì)連接組織蛋白破壞肺結(jié)構(gòu)，使肺泡腔增大，肺泡的彈性回縮能力降低，終末氣道擴(kuò)張，引起氣體滯留,是COPD的一個誘因[15]。

煙焦油是香煙煙霧中所有微粒成分的濃縮物,有害顆粒的吸入會提高機(jī)體內(nèi)蛋白酶的活性及含量,同時降低抗蛋白酶的活性。因此,煙焦油顆粒會誘發(fā)并促進(jìn)人體內(nèi)蛋白酶與抗蛋白酶的失衡,其中影響尤為明顯的是巨噬細(xì)胞基質(zhì)蛋白酶系比例的失衡及活化失控。另外,香煙燃燒產(chǎn)生的氧化劑可以氧化α1-AT活性中心的蛋氨酸殘基,使其轉(zhuǎn)化成硫氧蛋氨酸殘基,借此來破壞其活性中心的空間結(jié)構(gòu)進(jìn)而降低其活性,減弱相應(yīng)靶酶的結(jié)合作用從而不能抑制蛋白酶的作用[16]。因此,吸煙者吸入的香煙煙霧中的煙焦油顆粒以及氧化劑使人體內(nèi)蛋白酶與抗蛋白酶系統(tǒng)失衡,蛋白酶高于正常值,而抗蛋白酶低于正常值。從而使蛋白酶對肺部組織進(jìn)行破壞。

此外，香煙煙霧會刺激人體產(chǎn)生某些趨化因子，如白三烯B4、IL-8等，這些因子引導(dǎo)趨化肺泡巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞聚集黏附于血管壁，同時釋放更多的NE，肺泡巨噬細(xì)胞還會釋放更多的MMP，除此之外，香煙中的尼古丁也會刺激肺部血管平滑肌分泌MMP，阻止中性粒細(xì)胞變性并抑制其凋亡，再次加劇蛋白酶的酶的分泌和細(xì)胞對血管壁的黏附[17]。細(xì)胞的黏附作用是血管腔變窄，加劇了氣流阻塞，而蛋白酶的釋放加劇了蛋白酶與抗蛋白酶的失衡，最終誘發(fā)COPD[8]。

1.4 細(xì)胞凋亡、增殖失衡與肺癌 慢性炎癥反應(yīng)、氧化與抗氧化的失衡、蛋白酶與抗蛋白酶的失衡，這些過程的后果之一便是細(xì)胞的凋亡，這加劇了肺組織的損傷和破壞。由于細(xì)胞的凋亡，肺氣腫患者的上皮及內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致細(xì)胞對氣道的維護(hù)功能減弱，促使肺氣腫的產(chǎn)生。線粒體轉(zhuǎn)錄因子是調(diào)節(jié)線粒體生物活性的一個重要因素，主要通過激活線粒體DNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制來調(diào)節(jié)線粒體呼吸、氧化、應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，線粒體DNA的表達(dá)及甲基化水平在控制細(xì)胞凋亡的過程中有著重要的影響。COPD患者體內(nèi)的線粒體轉(zhuǎn)錄因子水平高于非COPD患者，證明線粒體轉(zhuǎn)錄因子的確在COPD的致病機(jī)制中產(chǎn)生了一定的作用。而吸煙可以在一定程度上增加DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，從而促進(jìn)相關(guān)易感位點的甲基化，啟動線粒體轉(zhuǎn)錄因子的作用，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減弱對氣道的維護(hù)功能，誘使COPD發(fā)病[4]。

1.5 肺癌與COPD 肺癌的發(fā)生與COPD的發(fā)生有部分共有的作用因子，兩者的形成雖沒有必然的聯(lián)系，但在一定程度上，肺癌患者更易患COPD,而在臨床上，也的確有很多肺癌合并COPD患者存在[16]。DNA的甲基化、組蛋白脫乙酰作用和蛋白質(zhì)磷酸化作用不僅是COPD的致病誘因，也是肺癌致病的主要原因。DNA的甲基化會影響肺癌的發(fā)生，肺癌亦會對DNA的甲基化造成影響，而DNA的甲基化又會對COPD的發(fā)生產(chǎn)生影響，故肺癌與COPD的致病過程應(yīng)該有一定的相互作用。而煙草中有很多的致癌物質(zhì)，如鎘、亞硝胺、放射性同位素等，這些物質(zhì)促進(jìn)了DNA的甲基化，在誘發(fā)COPD的同時，亦會對肺癌的發(fā)生產(chǎn)生影響[4]。

肺癌的發(fā)生代表了患者體內(nèi)DNA的甲基化、組蛋白脫乙酰作用和蛋白質(zhì)磷酸化作用十分顯著，而這些作用亦是COPD的誘因，這使得患者患COPD的風(fēng)險明顯加大。故肺癌對COPD的產(chǎn)生有一定影響，肺癌患者比非肺癌患者更易患COPD。

2 COPD的相關(guān)治療

2.1 氧化、抗氧化與COPD治療 體內(nèi)氧化物含量的升高、抗氧化物含量的降低造成的氧化抗氧化失衡無疑是COPD的重要致病因素之一，增強(qiáng)人體細(xì)胞的抗氧化能力是COPD治療的一個重要手段[18]。

目前應(yīng)用較為廣泛的是抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸，其巰基成分使其在細(xì)胞內(nèi)可以作為半胱氨酸的供體，即還原型半胱氨酸的前體。N-乙酰半胱氨酸通過與GSH-過氧化酶結(jié)合可以分解過氧化氫，從而使脂質(zhì)過氧化物的合成減少。

雖然谷胱甘肽效能的降低在COPD的致病過程中起著重要作用，但卻不能通過直接注射外源性GSH來增強(qiáng)人體內(nèi)細(xì)胞的抗氧化能力。因為GSH的抗氧化作用不僅僅在于其在體內(nèi)的含量，更在于其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化并利用底物的效能，故可以通過補(bǔ)充GSH重要的限速酶來提高GSH的效能[19]。

2.2 蛋白酶、抗蛋白酶與COPD的治療 在COPD的致病機(jī)制中，α1-AT和MMP含量的激增是一個重大致病因素。故可以通過抑制α1-AT和MMP的作用來抑制緩解COPD的進(jìn)程。

1988年美國食品及藥物管理局就已批準(zhǔn)使用從血漿濃縮的α1-AT抑制劑來做α1-AT缺乏的一種替代治療。重組得到的分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制物可通過結(jié)合連接蛋白形成保護(hù)層來抑制蛋白酶對細(xì)胞外基質(zhì)的降解，這種藥物將有望成為防治中性粒細(xì)胞介導(dǎo)引起的肺損傷。此外，合成的特異性NE抑制物Sivelesta也已投入臨床使用，但其對COPD的具體療效還需進(jìn)一步考證。人工重組的MMP抑制劑內(nèi)皮抑素和血管抑素也已投入臨床使用。另外，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是抑制MMP作用的一種物質(zhì)，根據(jù)MMP的表達(dá)情況以及活性調(diào)控機(jī)制，開發(fā)MMP及其抑制劑相關(guān)藥物也有待進(jìn)一步研究[18]。

2.3 COPD的中醫(yī)藥治療 中醫(yī)認(rèn)為，慢性肺部疾病會反復(fù)咳嗽，喉部有痰，長期如此便會累及到肺，一旦炎癥侵襲肺部，會造成阻塞、氣流不暢，進(jìn)而產(chǎn)生胸悶等癥狀，即為肺氣虛。肺氣的虧虛會直接影響肺的呼吸、代謝及防御功能，這是現(xiàn)代所說的慢性阻塞性肺疾病的主要病癥[12]。

多種中藥對COPD有一定的治療緩解作用，例如人參。近年來，人們開始逐漸認(rèn)識到了人參對COPD的治療潛力。人參及由人參根部提取的化合物皂苷，主要通過抗炎癥及抗氧化機(jī)制來治療緩解COPD癥狀。皂苷是糖皮質(zhì)激素受體的功能性配體，另外，其還可以通過抑制部分激酶的磷酸化，進(jìn)而抑制炎性介質(zhì)TNF-α、IL-6的表達(dá)，抑制蛋白酶的作用，通過增加酶氧化、減少氧化劑的產(chǎn)生來抵抗氧化應(yīng)激[13,20]。

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董海軍(1968-)，男，學(xué)士，技師，主要從事臨床藥理研究。E-mail：qrsy327@163.com

陳雪梅(1973-)，女，博士，副教授，主要從事COPD炎癥機(jī)制研究。E-mail：chenxm@zzu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.06.031

R734.2

A

1673-5412(2016)06-0545-04

2016-02-20)