孫華

達(dá)沙替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病加速期和急變期療效觀察

孫華

目的 觀察達(dá)沙替尼對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病加速期和急變期患者的療效。方法 以1年時(shí)間為隨訪期，觀察11例患者達(dá)沙替尼治療的效果，分別從血液學(xué)指標(biāo)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)和分子遺傳學(xué)方面指標(biāo)進(jìn)行比較。結(jié)果 達(dá)沙替尼治療組，一年存活率81.82%，血液學(xué)指標(biāo)改善54.5%，骨髓完全緩解或部分緩解45.5%，BCR-ABL基因突變轉(zhuǎn)陰9.09%。結(jié)論 慢性粒細(xì)胞白血病加速期和急變期作為慢性粒細(xì)胞白血病的終末期，生存期一般＞6個(gè)月。達(dá)沙替尼能顯著提高患者的生存時(shí)間，其療效與國(guó)外同類產(chǎn)品相當(dāng)。

達(dá)沙替尼 慢性粒細(xì)胞白血病 加速期 急變期

慢性粒細(xì)胞白血病BCR-ABL基因突變因長(zhǎng)期氧化應(yīng)激與活性氧的作用，造成DNA損傷使基因組不穩(wěn)定，出現(xiàn)基因倍增，易位，染色體斷裂［1］。其中BCR-ABL激酶區(qū)突變最為常見，導(dǎo)致伊馬替尼不能與之結(jié)合或結(jié)合力下降，表現(xiàn)原發(fā)的耐藥［2］。達(dá)沙替尼作為多靶點(diǎn)治療藥物，能針對(duì)BCR-ABL和src家族激酶進(jìn)行治療，克服伊馬替尼的耐藥機(jī)制，且口服耐受性好。作者應(yīng)用達(dá)沙替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病加速期和急變期的患者，以了解其療效。

1　臨床資料

1.1一般資料 按照WHO慢性粒細(xì)胞白血病的分期標(biāo)準(zhǔn)，選取2014年2月至4月本院慢性粒細(xì)胞白血病加速期患者3例，慢性粒細(xì)胞白血病急變期患者8例，其中男9例，女2例；年齡47～65歲，中位年齡 54歲。在慢性期曾應(yīng)用羥基脲、干擾素或伊馬替尼治療，未曾用達(dá)沙替尼治療。在治療前給予骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、BCR-ABL基因檢測(cè)、BCR-ABL激酶區(qū)突變檢測(cè)，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、BCR-ABL基因均符合慢性粒細(xì)胞白血病加速期和急變期的診斷。BCR-ABL1激酶區(qū)檢測(cè)T315I突變1例，E255K/V突變2例、Y253H突變1例，F(xiàn)317L/V/I/C 突變1例。其余患者BCR-ABL1激酶區(qū)檢測(cè)均為陰性。檢測(cè)方法采用PCR法，檢測(cè)激酶區(qū)常見的22個(gè)位點(diǎn)。

1.2方法 達(dá)沙替尼（正大天晴藥業(yè)公司）70mg口服，2次/d。在治療過程中，根據(jù)血液和非血液毒性調(diào)整達(dá)沙替尼劑量。減低劑量分為50 mg口服，2次/d和50mg口服，1次/d。NCI毒性分級(jí)出現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ級(jí)反應(yīng)，達(dá)沙替尼劑量減低，出現(xiàn)Ⅲ級(jí)毒性反應(yīng)，如腎臟、心臟QT間期延長(zhǎng)＞530ms、中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)反應(yīng)，或Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)則停止用藥。治療后出現(xiàn)Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)（ANC＜0.5×109/L），行骨髓檢查，如骨髓增生明顯低下，中斷達(dá)沙替尼用藥，直至ANC＞1.0×109/L，再重新開始用藥。如用藥過程反復(fù)出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，則減低達(dá)沙替尼的用量。原則上要求停達(dá)沙替尼時(shí)間不＞21d。根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)情況，調(diào)整應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子劑量。出現(xiàn)非感染性發(fā)熱，考慮與達(dá)沙替尼有關(guān)，聯(lián)合應(yīng)用DXM 5mg/d，病情穩(wěn)定后逐漸減量。

1.3療效評(píng)估 檢查血常規(guī)1次/5～7d，血液學(xué)改善要求最少能持續(xù)＞4周。病情進(jìn)展定義為最大量達(dá)沙替尼治療＞4周，骨髓或外周血原始細(xì)胞比例未減少。治療前3個(gè)月骨髓檢查1次/月，以后1次/3個(gè)月，骨穿時(shí)檢測(cè)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平和BCR-ABL/ABL比例，和PCR方法檢測(cè)BCR-ABL1激酶區(qū)。

1.4安全性評(píng)估 根據(jù)美國(guó)NCI標(biāo)準(zhǔn)對(duì)血液和非血液不良事件（AEs）進(jìn)行評(píng)估，前2個(gè)月1次/2周，以后1次/1個(gè)月。

2　結(jié)果

2.1療效 隨訪1年時(shí)間，其中1例在療程開始2周后退出。其余患者均完成臨床觀察，無患者因藥物不良反應(yīng)退出臨床觀察。在治療過程中，1例患者因合并T315I突變，骨髓及外周血原始細(xì)胞比例進(jìn)行性增高，病情進(jìn)展，出現(xiàn)敗血癥死亡。1例患者因血小板減少，出現(xiàn)顱內(nèi)出血死亡。3例患者在治療前8～10個(gè)月出現(xiàn)血液學(xué)改善后，出現(xiàn)復(fù)發(fā)病情進(jìn)展，需要輸血維持治療。6例患者血液學(xué)方面明顯改善，不需要輸血維持治療。其中5例患者復(fù)查骨穿處于完全緩解或部分緩解。1例患者BCR-ABL和BCR-ABL/ABL均為陰性。

2.2不良反應(yīng) 非血液學(xué)不良反應(yīng)最常見的是發(fā)熱、胸腔積液和肝功能損傷。非感染性發(fā)熱的發(fā)生率36.3%，給予DXM5mg/d治療后，發(fā)熱能緩解。胸腔積液發(fā)生率27.2%，胸腔積液量一般為少量，不影響呼吸，均未作特殊處理。肝功能異常發(fā)生率36.3%，其中發(fā)生嚴(yán)重Ⅲ級(jí)肝功能損傷1例，患者出現(xiàn)重度黃疸，經(jīng)過輸血漿、護(hù)肝及皮質(zhì)激素沖擊治療后好轉(zhuǎn)，肝功能恢復(fù)正常。停藥后減低劑量加用護(hù)肝藥物繼續(xù)治療。血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率81.8%，其中白細(xì)胞減少發(fā)生率72.7%，發(fā)生時(shí)間均在達(dá)沙替尼治療的前3個(gè)月。其中Ⅲ級(jí)白細(xì)胞減少毒性發(fā)生率9.09%，Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)為63.6%。經(jīng)過停藥、應(yīng)用粒細(xì)胞刺激因子或達(dá)沙替尼減低至50mg/d后，均能繼續(xù)治療。

3　討論

達(dá)沙替尼作為第二代TKI制劑，是目前國(guó)內(nèi)治療慢性粒細(xì)胞白血病急變和加速期治療最有效的藥物。慢性粒細(xì)胞白血病急淋變的機(jī)制可能與SFK活性有關(guān)，達(dá)沙替尼具有BCR/ABL和SFK家族激酶雙重抑制劑，對(duì)急淋變的患者產(chǎn)生作用，且其對(duì)BCR/ABL激酶區(qū)的突變也產(chǎn)生作用，包括對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生耐藥抵抗的突變［3，4］。Y253H、F359C/V/I、G250E、E255K 突變等對(duì)達(dá)沙替尼均敏感。國(guó)外報(bào)道應(yīng)用達(dá)沙替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病加速和急變期患者的血液學(xué)指標(biāo)改善率53%，部分或完全緩解率40%，BCR/ABL轉(zhuǎn)陰率10%［5～7］。與國(guó)產(chǎn)達(dá)沙替尼療效相當(dāng)。且在應(yīng)用過程中，藥物相關(guān)的不良反應(yīng)均能耐受。但發(fā)熱的發(fā)生率較國(guó)外報(bào)道高（20%），且出現(xiàn)較為嚴(yán)重的肝臟損傷。因此在用藥過程中，需要嚴(yán)密觀察肝功能指標(biāo)。除此之外，粒細(xì)胞缺乏后感染的治療也是臨床上需要注意的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

綜上所述，達(dá)沙替尼是治療慢性粒細(xì)胞白血病加速和急變期患者的有效的方法，開辟除異基因干細(xì)胞移植外的另一個(gè)治療新途徑。

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414000 湖南省岳陽市第一人民醫(yī)院 血液科