傅懋林，肖雪玲，戴為正，葉迎安，阮志芳，王雙虎，何文欽

中國(guó)人民解放軍第一八O醫(yī)院(福建泉州 362000)，E-mail：22903263@qq.com

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重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療心源性腦栓塞療效觀(guān)察

傅懋林，肖雪玲，戴為正，葉迎安，阮志芳，王雙虎，何文欽

中國(guó)人民解放軍第一八O醫(yī)院(福建泉州 362000)，E-mail：22903263@qq.com

摘要：目的探討重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療心源性腦栓塞的有效性及安全性。方法回顧性分析2012年10月—2015年2月我院收治的心源性腦栓塞病人，其中26例采用重組組織型纖溶酶原激活劑( rt-PA)靜脈溶栓治療，35例采用非溶栓的保守治療。結(jié)果兩組病人入院前后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評(píng)分、格拉斯哥昏迷量表(GCS)評(píng)分改善、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、死亡率等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但存活病人中溶栓組mRS評(píng)分為(1.7±1.1)分，非溶栓組為(3.4±2.1)分，兩組對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 rt-PA靜脈溶栓雖然對(duì)于改善心源性腦栓塞病人近期臨床癥狀方面沒(méi)有明顯優(yōu)于非溶栓組，但卻能夠明顯改善病人90 d后的遠(yuǎn)期臨床預(yù)后，且并未增加病人癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，也未增加此類(lèi)病人的死亡率。

關(guān)鍵詞：心源性腦栓塞；重組組織型纖溶酶原激活劑；靜脈溶栓；遠(yuǎn)期預(yù)后

缺血性卒中占急性腦卒中的80%～85%，而其中心源性腦栓塞(cardiogenic cerebral embolism，CCE)占缺血性卒中的20%左右。心源性腦栓塞指的是來(lái)自心臟的附壁血栓脫落流入腦動(dòng)脈造成血管阻塞，致使責(zé)任動(dòng)脈供血區(qū)域腦組織缺血性壞死，造成局灶性神經(jīng)功能缺損。因其起病急驟，常堵塞大腦中動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈末端等顱內(nèi)大血管，起病時(shí)癥狀重、評(píng)分高、病情惡化快，血管再通率低，并且治療后癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracraninal hemorrhage，SICH)發(fā)生率高，常導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，死亡率及重度致殘率高[1]。重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓治療是目前急診唯一公認(rèn)有效的治療，而且在時(shí)間窗內(nèi)給予rt-PA靜脈溶栓治療是唯一被證實(shí)可以有效改善急性缺血性腦卒中病人生活質(zhì)量、減少遠(yuǎn)期殘疾率的治療手段。

本研究回顧性分析我院2012年10月—2015年2月，采用t-PA靜脈溶栓治療心源性腦栓塞病人的臨床資料。

1資料與方法

1.1臨床資料所有病人均符合心源性腦栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性起??；②經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)為急性腦梗死；③既往病史及心電圖、心臟彩色多普勒超聲(彩超)證實(shí)合并有心房顫動(dòng)、心臟瓣膜病、感染性心內(nèi)膜炎、風(fēng)濕性心臟病、心肌梗死、心臟黏液瘤、擴(kuò)張性心肌病、先天性心臟病等；④DSA、MRA、CTA、經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppler，TCD)或頭頸部血管彩超檢查，排除具有顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)或系統(tǒng)性動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)。其中溶栓組26例，男15例，女11例，年齡48歲～85歲(61.2歲±14.5歲)。均排除溶栓禁忌癥后于時(shí)間窗內(nèi)(發(fā)病4.5 h內(nèi))給予rt-PA(0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg)進(jìn)行靜脈溶栓治療，溶栓24 h后啟動(dòng)抗血小板等治療。對(duì)照組(非溶栓組)35例，男18例，女17例，年齡37歲～82歲(57.1歲±18.5歲)，入院后給予抗血小板聚集等治療。所有病人于發(fā)病2周后給予華法林片抗凝治療，定期監(jiān)測(cè)INR，調(diào)整華法林用量。兩組病人性別、年齡、高血壓病、糖尿病、吸煙史、治療前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS評(píng)分)等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1非溶栓組入院后即啟動(dòng)治療，①抗血小板聚集：阿司匹林腸溶片0.1 g或氯吡格雷薄衣片75 mg，口服或胃管注入，1次/日；②他汀治療：阿托伐他汀鈣薄衣片，40 mg，口服，1次/晚，一周后減量為20 mg，1次/晚；③清除氧自由基：依達(dá)拉奉注射液；④改善腦循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、護(hù)胃等處理；⑤視病情選用甘露醇等脫水藥物。

1.2.2溶栓組溶栓藥物采用德國(guó)勃林格殷格翰醫(yī)藥公司生產(chǎn)的rt-PA(商品名愛(ài)通立)。在時(shí)間窗內(nèi)給藥，rt-PA給藥劑量按照0.9 mg/kg計(jì)算，最大劑量為90 mg，其中總量的10%在1 min內(nèi)靜脈推注給藥，其余的90%接微注泵靜脈泵入，時(shí)間持續(xù)1 h。靜脈藥注射完畢后，聯(lián)合應(yīng)用清除氧自由基、改善腦循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、護(hù)胃、脫水等藥物。待溶栓24 h后復(fù)查頭顱CT或MRI檢查，排除出血后啟動(dòng)抗血小板、他汀等治療，治療方法同非溶栓組。

1.3并發(fā)癥管理術(shù)后24 h、1周復(fù)查頭顱CT或MRI，觀(guān)察腦梗死后水腫情況及顱內(nèi)出血等并發(fā)癥情況，若出現(xiàn)中線(xiàn)結(jié)構(gòu)移位、腦干受壓等情況，在家屬知情同意后可轉(zhuǎn)腦外科行去骨瓣減壓術(shù)。若出現(xiàn)顱內(nèi)出血、上消化道出血等表現(xiàn)，給予對(duì)癥治療，并酌情停用抗血小板、他汀等藥物。

1.4療效評(píng)估采用NIHSS評(píng)分、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma score，GCS)、改良Rankin評(píng)分量表(mRS)等指標(biāo)效評(píng)估。記錄對(duì)比病人入院及出院時(shí)NIHSS評(píng)分、GCS評(píng)分，觀(guān)察相關(guān)治療的療效，并采用mRS評(píng)分評(píng)估發(fā)病后3個(gè)月的預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況，除死亡病人外所有病例隨訪(fǎng)3個(gè)月以上。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS20.0軟件進(jìn)行分析，組間均數(shù)比較采用成組t檢驗(yàn)，率的比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組病人療效對(duì)比溶栓組入院時(shí)基線(xiàn)NIHSS評(píng)分為(19.8±8.2)分，出院時(shí)NIHSS評(píng)分為(8.2±8.4)分，變化值為(11.6±9.6)分；非溶栓組入院時(shí)基線(xiàn)NIHSS評(píng)分為(20.2±6.7)分，出院時(shí)NIHSS評(píng)分為(12.3±10.9)分，變化值為(7.8±7.4)分。兩組入出院時(shí)NIHSS評(píng)分變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

溶栓組入院時(shí)基線(xiàn)GCS評(píng)分為(9.8±4.1)分，出院時(shí)GCS評(píng)分為(13.0±3.8)分，變化值為(5.3±2.5)分；非溶栓組入院時(shí)基線(xiàn)GCS評(píng)分為(9.7±5.7)分，出院時(shí)GCS評(píng)分為(12.3±3.2)分，變化值為(3.8±3.2)分。兩組入出院時(shí)GCS評(píng)分變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2兩組病人安全性對(duì)比溶栓組中出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率病人為4例(15.4%)，非溶栓組為4例(11.4%)，兩組病人癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪(fǎng)溶栓組中死亡病人4例(15.4%)，非溶栓組為6例(17.1%)，兩組病人的死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3兩組存活病人臨床預(yù)后溶栓組3個(gè)月后mRS評(píng)分為(1.7±1.1)分，非溶栓組為(3.4±2.1)分，兩組對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。存活病人中溶栓組3個(gè)月后臨床預(yù)后明顯優(yōu)于非溶栓組。

3討論

腦血管病已經(jīng)成為危害人類(lèi)健康及生命的第一大疾病，心源性腦栓塞起病兇險(xiǎn)，常發(fā)生于較年輕的病人[2]，具有高致殘率、高死亡率等特點(diǎn)，即便是及時(shí)得到系統(tǒng)治療后，血管再通率低、出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)大等因素仍限制著該病的治療效果。研究表明心源性腦栓塞約占缺血性卒中的20%左右，但近年來(lái)隨著長(zhǎng)時(shí)程和有創(chuàng)性心電監(jiān)測(cè)的應(yīng)用，陸續(xù)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其實(shí)部分隱源性卒中應(yīng)歸因于心源性腦栓塞[3-4]。在2014年第八屆北京五洲國(guó)際心血管病會(huì)議上王擁軍教授亦指出，實(shí)際上隱源性卒中病人中的大多數(shù)還是心源性卒中，心源性卒中應(yīng)該占所有卒中的1/3多。

腦血管堵塞后相對(duì)應(yīng)區(qū)域的腦組織缺血、缺氧，繼而出現(xiàn)一系統(tǒng)的電生理及生物學(xué)變化，最終導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)功能損害。越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)證實(shí)，在盡快開(kāi)通閉塞血管，搶救缺血半暗帶，可減輕甚至逆轉(zhuǎn)腦梗死病人神經(jīng)功能缺失的發(fā)生。Nam等[5]指出腦栓塞時(shí)由于栓子突然堵塞腦血管，缺血腦組織不能及時(shí)形成有效的側(cè)支循環(huán)，閉塞血管的再通顯得尤為重要。重組組織型纖溶酶原激活劑是一種蛋白酶，為單鏈分子的一種糖蛋白，由重組DNA技術(shù)生產(chǎn)，可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，當(dāng)靜脈給藥時(shí)，在循環(huán)系統(tǒng)中表現(xiàn)為相對(duì)非活性狀態(tài)，一旦與纖維蛋白結(jié)合后，即被激活，誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導(dǎo)致纖維蛋白降解，血塊溶解。2008年發(fā)表的ECASS-Ⅲ研究表明入組的821例發(fā)病(3～4.5) h病人中，rt-PA靜脈溶栓增加3個(gè)月良好預(yù)后率(OR1.34%，95 CI 1.02～1.76)[6]，將rt-PA靜脈溶栓的時(shí)間窗擴(kuò)大到了4.5 h。rt-PA對(duì)血栓的選擇性高、半衰期短、無(wú)抗原性，是迄今為止唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于急性腦梗死的溶栓藥物[7]，rt-PA靜脈溶栓治療被指南推薦為急性缺血性卒中超早期時(shí)間窗內(nèi)的一線(xiàn)治療[8-9]。

關(guān)于心源性腦栓塞的溶栓治療長(zhǎng)期以來(lái)爭(zhēng)議較大，rt-PA靜脈溶栓再通率低，特別在顱內(nèi)大血管閉塞病人中僅為10%左右，出血轉(zhuǎn)化率高，約為10.23%，無(wú)法達(dá)到滿(mǎn)意的療效[10]。Kimura等[11]的研究表明，由于心房顫動(dòng)形成的栓子體積較大，而為陳舊性，對(duì)rt-PA治療不敏感，因而經(jīng)溶栓治療的心房顫動(dòng)者較無(wú)者臨床結(jié)局差。另一項(xiàng)研究表明，心房顫動(dòng)是rt-PA溶栓治療后血管不能再通的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[12]。另外有學(xué)者提出靜脈應(yīng)用溶栓藥物尚有造成未脫落的栓子繼續(xù)脫落的風(fēng)險(xiǎn)[13]。雖然對(duì)于心源性腦栓塞病人進(jìn)行溶栓治療質(zhì)疑頗多，但各大臨床溶栓試驗(yàn)均未將房顫等因素列為溶栓治療的排除標(biāo)準(zhǔn)，各項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)房顫或心源性卒中是rt-PA靜脈溶栓治療后癥狀顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14-22]，且多項(xiàng)研究表明合并房顫病人時(shí)間窗內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓可獲益[23-25]。

本研究發(fā)現(xiàn)兩組病人入院前后NIHSS評(píng)分、GCS評(píng)分改善方面及癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、死亡率等并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但存活病人中溶栓組mRS評(píng)分為(1.7±1.1)分，非溶栓組為(3.4±2.1)分，兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這表明rt-PA靜脈溶栓雖然對(duì)于改善心源性腦栓塞病人近期臨床癥狀方面沒(méi)有明顯優(yōu)于非溶栓組，但卻能夠明顯改善病人90 d遠(yuǎn)期臨床預(yù)后，且并未增加病人癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，也未增加此類(lèi)病人的死亡率。

rt-PA靜脈溶栓治療能夠有效地改善心源性腦栓塞病人遠(yuǎn)期臨床轉(zhuǎn)歸，提高病人生活質(zhì)量，減輕病人的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)負(fù)擔(dān)。且對(duì)比非溶栓保守治療病人，溶栓治療并未明顯增加并發(fā)癥及死亡等事件的發(fā)生。對(duì)于時(shí)間窗內(nèi)就診的心源性腦栓塞病人，仍應(yīng)遵循指南，排除禁忌癥后積極給予rt-PA靜脈溶栓。

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(本文編輯王雅潔)

(收稿日期：2015-06-11)

中圖分類(lèi)號(hào)：R743R255

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.034

文章編號(hào)：1672-1349(2016)07-0772-03