申祥運

(安徽省六安市立醫(yī)院腫瘤科，安徽　六安　237000)

·病例報道·

彌漫大B細胞淋巴瘤合并高鈣危象1例報告并文獻復(fù)習(xí)

申祥運

(安徽省六安市立醫(yī)院腫瘤科，安徽六安237000)

[關(guān)鍵詞]高鈣血癥；彌漫大B細胞淋巴瘤；治療；預(yù)后

[收稿日期：2015-01-26編校：李曉飛]

彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是最常見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)類型，合并高鈣危象臨床報道較少。我科成功治療了1例DLBCL合并高鈣危象患者，現(xiàn)報告如下。

摘要1病歷

患者，男，68歲，因“乏力、納差、嗜睡4天”于2014年11月16日入院?；颊?個月前因扁桃體占位行新生物活檢，病理結(jié)果：組織表面局部被覆鱗狀上皮，大部分被覆上皮壞死、脫落，上皮下組織中見淋巴樣細胞侵潤，細胞小至中等大小，核型不甚規(guī)則，局部組織擠壓，細胞結(jié)構(gòu)不清；免疫組化標記結(jié)果：CK(-)、LCA(+)、CD20(+)、Pax-5(+)、CD3(-)、bcl-2(+)、CD10(+)、bcl-6(-)、CD21(-)、CyclinD1(-)、MPO(-)、MuM-1少數(shù)細胞(+)、TdT(-)、Ki-67(+)細胞約50%。確診為彌漫大B細胞淋巴瘤(Ⅳ期)。給予CHOP方案化療6周期，具體方案為：環(huán)磷酰胺750 mg/m2d1；多柔比星50 mg/m2d1；長春新堿1.4 mg/m2(≤2 mg)d1；強的松60 mg/m2口服，d1～d5。化療結(jié)束后行頸胸腹部CT示：雙側(cè)口咽旁軟組織增厚，并頸旁、腋下、縱隔、肺門、腹腔、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大?？紤]病情進展(PD)，給予二線方案GemOX化療2周期(吉西他濱 1.0 g/m2d1；奧沙利鉑100 mg/m2d1)?；颊哂?0月1日行末次化療，4天前因出現(xiàn)乏力、納差、嗜睡急診入院，查體：KPS評分：30，精神差，嗜睡，雙側(cè)頸部、鎖骨上及腹股溝均可觸及多枚腫大淋巴結(jié)，頸部最大淋巴結(jié)約3 cm×3 cm×4 cm，質(zhì)軟、活動度差，口唇不紺，雙側(cè)扁桃體未見腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，HR 126次/min，律齊，無雜音，腹軟，肝脾肋下未及，移動性濁音(-)，克布氏征(-)，巴氏癥(-)。輔助檢查：血常規(guī):WBC 25.47×109/L(幼稚細胞占29%)、RBC 4.75×1012/L、HGB 131 g/L、PLT 179×109/L；血生化示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶 33.4 U/L，白蛋白37.5 g/L，血鈣 4.64 mmol/L(正常值：2.15～2.55 mmol/L)，校正游離鈣4.69 mmol/L(正常值：2.15～2.57 mmol/L)， 甲狀旁腺激素(PTH)22.2 pg/ml(正常值：14.5～87.1 pg/mL)，降鈣素(CT)0.42 pg/ml(正常值：0.02～0.5 pg/mL)，堿性磷酸酶(ALP)62 IU/L(正常值：40～160 IU/L)，尿素(BUN)15.7 mmol/L(正常值：2.5～7.14 mmol/L)，肌酐(Cr)121.9 μmol/L(正常值：42～97 μmol/L)，β2微球蛋白 6.92 mg/L(正常值：1～3 mg/L)，乳酸脫氫酶(LDH)2 016.2 U/L(正常值：114～240 U/L)，尿酸(UA)845 μmol/L(正常值：135～430 μmol/L)；甲狀旁腺B超：未見占位病變?；颊咴\斷為DLBCL合并高鈣危象，立即給予鮭降鈣素 250 IU靜脈滴注6 h，1次/d；唑來磷酸 4 mg靜脈滴注(時間不少于15 min)，每4周一次；地塞米松10 mg靜脈注射，1次/d；呋塞米20mg靜脈注射，2次/d；生理鹽水每日4 000 ml持續(xù)靜脈滴注；以及堿化尿液、降低血尿酸等治療。5 d后血鈣降至正常(血清游離鈣2.45 mmol/L)，停用鮭降鈣素等藥物?；颊哂谌朐汉蟮?1天辦理出院，出院時測血清游離鈣2.16 mmol/L。出院后1個月、2個月隨訪患者血鈣水平正常，血清游離鈣水平變化，見圖1，3個月后因合并嚴重感染死亡。

圖1　患者治療過程中血清游離鈣水平變化

2討論

高鈣血癥是指血清游離鈣>2.6 mmol/L，是惡性腫瘤并發(fā)癥之一，稱為惡性腫瘤性高鈣血癥(MAH)，常伴有全身多臟器的轉(zhuǎn)移，可迅速導(dǎo)致腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)受損，甚至心跳驟停。血液系統(tǒng)腫瘤伴發(fā)高鈣血癥常見于多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤，NHL中又以成人T細胞淋巴瘤/白血病(ATL)患者高鈣血癥的發(fā)生率最高，DLBCL合并高鈣血癥發(fā)生率低。Majumdar[1]等研究B細胞NHL僅約7.1%發(fā)生高鈣血癥，中位生存期為9個月，低于同類型中的其他患者。此外，MAH多見于晚期腫瘤患者，常合并營養(yǎng)不良-惡液質(zhì)狀態(tài)，造成機體白蛋白水平低下，詹繼東[2]等研究MAH與年齡、臨床分期、血清總鈣、血清白蛋白水平有關(guān)，中位生存時間為96天，故測定血清游離鈣水平對判斷MAH更具臨床價值。

惡性腫瘤發(fā)生高鈣血癥的機制有：①局部溶骨性因素：腫瘤細胞通過骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)破壞，骨鈣直接進入血液，以及分泌具有溶骨活性的破骨細胞激活因子(OAF)，包括轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-α和β、IL-1、IL-6、TNF-α、TNF-β等，刺激骨吸收，使溶酶體酶及膠原纖維釋放增加，導(dǎo)致骨質(zhì)溶解和高鈣血癥。②體液性因素：主要是甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)分泌增加，有時亦可通過1，25-(OH2)D3介導(dǎo)引起。研究發(fā)現(xiàn)，PTHrP可調(diào)節(jié)腫瘤細胞與破骨細胞間的相互作用，刺激破骨細胞釋放核因子κB(NF-κB)受體活化因子配體(RANKL)，RANK-RANKL反應(yīng)可激活某些重要的核因子，如NF-κB，c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路、p38MAPK通路等，進而激活一系列細胞內(nèi)信號通路，從而發(fā)揮誘導(dǎo)破骨細胞分化、活化破骨細胞及延長其生存時間的作用[3]。③腫瘤高負荷：晚期惡性腫瘤患者腫瘤細胞負荷高，與病情進展迅速及化療藥物引起腫瘤細胞裂解有關(guān)，常伴有腫瘤溶解綜合征，血清LDH、β2微球蛋白、血尿酸明顯升高。

MAH表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、口渴、疲乏、多飲、多尿等，隨病情發(fā)展，可出現(xiàn)心律失常、脫水、驚厥、昏睡、昏迷等高鈣危象而危及生命。一旦出現(xiàn)高鈣危象，需緊急處理。治療的基本原則為：促進鈣排出、抑制破骨細胞性骨吸收及治療原發(fā)病[4-6]。靜脈用雙磷酸鹽是目前治療MAH最有效的藥物，唑來膦酸屬于第三代具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)含氮雙磷酸鹽，可通過抑制甲醛戊酸途徑、阻滯細胞周期來誘導(dǎo)破骨細胞凋亡，可抑制破骨細胞活動阻斷其對骨骼的黏附，通過改變破骨細胞質(zhì)骨架的超微結(jié)構(gòu)而抑制其活性、抑制破骨細胞增生和成熟[7]，從而降低血鈣水平。使用劑量為每次4 mg且靜滴時間≥15 min，每4周重復(fù)1次；鮭降鈣素是一種鈣代謝調(diào)節(jié)劑，CT由甲狀腺濾泡旁細胞分泌的多肽激素，具有抑制破骨細胞的活性，從而抑制骨鹽溶解，阻止鈣由骨釋出，由于骨骼對鈣的攝取仍在進行，因而可降低血鈣。治療劑量為每日每千克體重5-10IU，皮下注射或靜脈滴注。綜上所述，唑來膦酸聯(lián)合降鈣素及水化、利尿等綜合治療措施對MAH療效肯定。

本例患者PTH、CT、ALP正常，β2微球蛋白、LDH、UA明顯升高，可排除原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，亦無骨痛等骨轉(zhuǎn)移征象。因條件限制未檢測PTHrP及核素骨掃描，該患者發(fā)生MAH的機制考慮與腫瘤高負荷有關(guān)。筆者認為，降鈣素聯(lián)合唑來膦酸等綜合治療是高鈣危象安全、迅速、經(jīng)濟、有效的處理方法。研究表明，MAH患者中位生存期明顯低于同類型中的其他患者，故高鈣血癥可作為惡性腫瘤評估預(yù)后的指標之一。MAH患者多屬疾病晚期，生存期短，值得臨床醫(yī)生重視并及早發(fā)現(xiàn)，及時治療。

參考文獻3

[1]Majumdar G.Incidenceand prognosticsignificanceof hypercalcaemia in B cell non-Hodgkin，s lymphoma[J].Clinical Pathology，2002，55(8):637.

[2]詹繼東，付強，程黎明，等.惡性腫瘤相關(guān)高鈣血癥臨床特征及預(yù)后分析[J].臨床薈萃，2014，29(1)：38.

[3]Neville-Webbe HL，Coleman RE.Bisphosphonates and RANK ligand inhibitors for the treatment and prevention of metastatic bone disease[J].Eur J Cancer，2010，46(7):1211.

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[7]賈玉玲，祁真，郁志龍.雙磷酸鹽-“唑來膦酸”治療癌轉(zhuǎn)移性骨痛[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2013，19(6)：376.