王 敏，曹明雪，牛篩龍

（1武警江蘇省總隊(duì)醫(yī)院藥劑科，江蘇揚(yáng)州225000；2中國人民解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京100039）

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1例伏立康唑?地西泮相互作用致過度鎮(zhèn)靜的病例分析

王 敏1，曹明雪2，牛篩龍1

（1武警江蘇省總隊(duì)醫(yī)院藥劑科，江蘇揚(yáng)州225000；2中國人民解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京100039）

【摘 要】目的：通過對(duì)臨床藥師參與的1例ICU真菌、細(xì)菌合并感染患者抗感染治療過程中出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜、神智不清的原因進(jìn)行分析，探討在臨床治療過程中臨床藥師對(duì)于藥物相互作用導(dǎo)致不良反應(yīng)時(shí)所發(fā)揮的作用.方法：針對(duì)患者病情及用藥情況，從患者自身因素和藥物因素探討服用地西泮后處于淺昏迷狀態(tài)及蘇醒延遲的原因，為ICU常規(guī)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜患者提供合理的處理建議.結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師建議，停用地西泮片，并給予氟馬西尼促醒、血漿置換等治療后患者神智好轉(zhuǎn)，順利拔除氣管插管.結(jié)論：重癥患者使用藥物品種較多，在治療過程中易引起相互作用，影響治療效果.臨床藥師需結(jié)合患者的具體情況，注意判斷患者的異常臨床表現(xiàn)是否與用藥相關(guān)，從而使臨床藥師的參與能夠協(xié)助醫(yī)師提高臨床治療水平，促進(jìn)合理用藥.

【關(guān)鍵詞】伏立康唑；地西泮；藥物相互作用

0 引言

藥物相互作用（Drug Interation）是指兩種或兩種以上的藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)所發(fā)生的藥效變化，即產(chǎn)生協(xié)同（增效）、相加（增加）、拮抗（減效）作用.合理的藥物相互作用可以增強(qiáng)療效或降低藥物不良反應(yīng)，反之可導(dǎo)致療效降低或毒性增加，還可能發(fā)生一些異常反應(yīng)，干擾治療，加重病情.本研究就臨床藥師參與的1例伏立康唑?地西泮相互作用致過度鎮(zhèn)靜的病例分析如下.

1 病史摘要

患者，男，43歲，因“反復(fù)上腹痛6年余，意識(shí)障礙1月余，鼻出血1日”于2014－09－28入院.患者2013年曾被診斷為“酒精性肝硬化、膽囊炎”.2014－08－24進(jìn)食“烙餅”后出現(xiàn)嘔血，伴意識(shí)障礙，診斷為“肝硬化失代償期合并上消化道出血、賁門撕裂綜合征、肝性腦病”.9月10日起再次出現(xiàn)意識(shí)障礙，表現(xiàn)為煩躁，以夜間為重.對(duì)癥治療后，意識(shí)稍有好轉(zhuǎn).9月25日為“戒酒”就診于外院，給予鎮(zhèn)靜等治療，28日上午意識(shí)障礙加重，呼之不應(yīng)，并出現(xiàn)鼻出血，同時(shí)合并呼吸困難，急診轉(zhuǎn)入我院ICU.常規(guī)給予丙泊酚、咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜治療.患者既往有血糖升高史，未規(guī)律監(jiān)測(cè)，無其它傳染病及慢性病史，無食物藥物過敏史.因患者在外院氣管插管后吸出大量血液，考慮為吸入性肺炎，痰培養(yǎng)結(jié)果為煙曲霉、鮑曼不動(dòng)桿菌，給予替加環(huán)素＋頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉＋替考拉寧＋伏立康唑＋卡泊芬凈聯(lián)合抗感染治療后，患者體溫峰值下降，血象下降，神智逐漸好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT提示感染較前控制.10月6日將伏立康唑改為口服劑型序貫治療，并停用靜脈鎮(zhèn)靜藥物，改為地西泮片2.5 mg bid后患者轉(zhuǎn)入淺昏迷狀態(tài)，10月8日停用地西泮片.給予氟馬西尼、納洛酮后，神智間斷改善，但不能維持，持續(xù)呼吸機(jī)輔助呼吸，于10月15日行血漿置換后神智轉(zhuǎn)清，10月17日順利拔除氣管插管.

2 討論

2.1 引起意識(shí)障礙的原因分析 能夠引起意識(shí)障礙的原因很多，主要包括［1］：①顱內(nèi)疾病，如腦血管病、顱內(nèi)占位性病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱腦外傷、癲癇等均可造成不同成程度的意識(shí)障礙.②全身性疾病，系統(tǒng)性疾病及中毒性腦病等造成的急性功能障礙通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝而導(dǎo)致意識(shí)障礙.前者主要有肝性腦病、肺性腦病、腎性腦病、低血糖昏迷、糖尿病性昏迷、內(nèi)分泌疾病、水電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)等；后者包括感染中毒、藥物、理化、生物毒素中毒等.

2.1.1 疾病因素 患者頭顱CT未見明確顱內(nèi)器質(zhì)性病變，因此顱內(nèi)疾病可排除.除肝硬化外，患者無其它相關(guān)基礎(chǔ)疾病.在ICU期間，血糖、水電解質(zhì)及酸堿平衡均在密切監(jiān)測(cè)中，不會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間的意識(shí)障礙.疾病方面可能原因主要考慮肝性腦病和感染，但結(jié)合患者實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果，其血氨一直處于一個(gè)相對(duì)平穩(wěn)、輕度高于正常值的狀態(tài)，體溫高峰在38℃左右，在正常范圍已維持一周，神智逐漸好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT提示感染較前控制，因此疾病方面引起意識(shí)障礙的支持點(diǎn)不足.

2.1.2 藥物因素 患者9月25日為“戒酒”就診于外院，給予鎮(zhèn)靜等治療（具體藥物不詳）.藥師分析酒精依賴戒斷綜合征用苯二氮卓類替代治療已獲精神科臨床共識(shí)，目前臨床上多采用半衰期長(zhǎng)，作用平穩(wěn)，安全性高的地西泮替代治療.因此考慮患者在外院治療期間可能給予地西泮治療，導(dǎo)致體內(nèi)地西泮蓄積.

患者于10月6日神智好轉(zhuǎn)后停用所有靜脈鎮(zhèn)靜藥，加用地西泮片2.5 mg bid，意識(shí)未能改善，反而長(zhǎng)時(shí)間處于淺昏迷狀態(tài)，并且每次給予患者氟馬西尼促醒后，患者意識(shí)都能明顯好轉(zhuǎn)，但不能維持.氟馬西尼為苯二氮卓類受體拮抗劑，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制苯二氮卓類與其受體反應(yīng)從而特異性阻斷其中樞神經(jīng)作用.因此，藥師認(rèn)為患者的癥狀與加用的地西泮片引起的鎮(zhèn)靜過度有關(guān)，且在時(shí)間上存在一定的同步性.

地西泮［2］在肝臟中代謝，由肝微粒體酶CYP2C9、CYP2C10、CYP2C19和CYP3A4催化代謝，為長(zhǎng)效苯二氮卓類，t1／2為20～70 h，主要代謝產(chǎn)物為去甲地西泮，其與母藥具有相似的藥理活性，t1／2可達(dá)30～100 h，因此與相關(guān)肝微粒體酶抑制劑合用時(shí)會(huì)顯著抑制地西泮的代謝，延長(zhǎng)半衰期.Andersson［3］認(rèn)為了解以下幾點(diǎn)后就可以預(yù)見兩種藥物是否會(huì)因CYP發(fā)生相互作用.①哪種CYP主要負(fù)責(zé)該藥物的代謝；②在該藥的整體代謝中所占的比例；③藥物與CYP的相對(duì)親和力；④根據(jù)血藥濃度推算出肝細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度.

通過分析患者同一時(shí)間段使用的主要治療藥物，廣譜的三唑類抗真菌藥伏立康唑［4］通過肝臟細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝，同時(shí)也是這3種酶的抑制劑，體內(nèi)研究表明CYP2C19是主要的代謝途徑.Saarikoski等［5］研究了伏立康唑?qū)Φ匚縻鶳K／PD參數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)治療組地西泮的AUC0－∞增加了2.2倍，t1／2從31 h延長(zhǎng)到61 h，地西泮的清除率極大降低，有增加臨床危險(xiǎn)的可能.

另一個(gè)可能的藥物為蘭索拉唑，參與其代謝的主要是CYP2C19和CYP3A4，因此主要經(jīng)這兩種酶之一代謝的藥物就有可能與蘭索拉唑發(fā)生藥物相互作用.但是Lefebvre等［6］研究表明蘭索拉唑與地西泮并沒有明顯的臨床相互作用.

綜上認(rèn)為該患者的淺昏迷狀態(tài)很可能是伏立康唑?qū)е碌匚縻x減慢、藥物在體內(nèi)蓄積所致的過度鎮(zhèn)靜造成的.另外由于患者肝腎功能損害，對(duì)地西泮的清除半衰期延長(zhǎng)也是一方面原因.

2.2 治療轉(zhuǎn)歸

患者于10月8日停用地西泮片，并給予氟馬西尼進(jìn)行拮抗促醒，由于地西泮主要以代謝物的游離或結(jié)合形式經(jīng)腎排泄，適當(dāng)增加利尿劑劑量，增加排泄，減少體內(nèi)蓄積.經(jīng)上述方法處理一周后，患者神智仍不清楚，考慮到地西泮血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%，僅游離型的藥物被氟馬西尼拮抗，而結(jié)合型藥物濃度過高，導(dǎo)致治療效果較差.因此，藥師建議行血漿置換，患者于16日神智好轉(zhuǎn)，17日順利拔除氣管插管.于2014年10月25日出院，全程共住院27 d.

3 總結(jié)

患者入院后給予ICU常規(guī)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛處理，積極給予止血、通便洗腸、抗感染、維持水電解質(zhì)平衡等治療，并得到較好的治療效果，體溫高峰下降，血象下降，神智逐漸好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT提示感染較前控制.但10月6日將伏立康唑改為口服劑型，并停用靜脈鎮(zhèn)靜藥物，加用地西泮片之后患者始終處于淺昏迷狀態(tài)，給予氟馬西尼后，意識(shí)明顯好轉(zhuǎn)，但不能維持.經(jīng)綜合分析，患者的淺昏迷狀態(tài)很可能是伏立康唑?qū)е碌匚縻x減慢、藥物在體內(nèi)蓄積所致過度鎮(zhèn)靜造成的.患者停用地西泮，并給予相關(guān)處理后神智轉(zhuǎn)清，順利拔除氣管插管.

在本次治療中，藥師幫助醫(yī)生共同監(jiān)護(hù)患者病情，通過文獻(xiàn)查閱分析可能導(dǎo)致其意識(shí)障礙的原因并提供治療建議.從本次藥學(xué)實(shí)踐中體會(huì)到，臨床醫(yī)生在治療過程中更加注重療效，而對(duì)于藥物的相互作用方面關(guān)注相對(duì)較少.作為一名臨床藥師，應(yīng)注意判斷患者的異常臨床表現(xiàn)是否與用藥相關(guān)，在日常查房中要關(guān)注藥物的不良反應(yīng)及藥物之間可能發(fā)生的相互作用，從而使臨床藥師的參與能夠協(xié)助醫(yī)師提高臨床治療水平，促進(jìn)合理用藥.

【參考文獻(xiàn)】

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［4］雷和平，周宏灝.伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)及其與其他藥物間的相互作用［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24（11）：2011－2013.

［5］Saarikoski T，Saari TI，Hagelberg NM，et al.Effects of terbinafine and itraconazole on the pharmacokinetics of orally administered tram?adol［J］.Eur J Clin Pharmacol，2015，71（3）：321－327.

［6］Lefebvre RA，Rosseel MT，Bernheim J.Single dose pharmacokinetics of cetirizine in young and elderly volunteers［J］.Int J Clin Pharmacol Res，1988，8（6）：463－470.

·藥學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)·

通訊作者：牛篩龍.副主任藥師.研究方向：醫(yī)院藥學(xué).E?mail：nsl77982 ＠sina.com

作者簡(jiǎn)介：王 敏.本科，藥師.研究方向：臨床藥學(xué).Tel：0514?82781179 E?mail：445803763＠qq.com

收稿日期：2015－11－29；接受日期：2015－12－18

文章編號(hào)：2095?6894（2016）02?58?02

【中圖分類號(hào)】R969.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A