張世恒

（大連市婦女兒童醫(yī)療中心，遼寧 大連 116000）

巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶多態(tài)性與兒童白血病的研究進(jìn)展

張世恒

（大連市婦女兒童醫(yī)療中心，遼寧 大連 116000）

雖然兒童白血病的化療方案在不斷優(yōu)化發(fā)展，但是巰嘌呤的應(yīng)用從未受到質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶是一種催化巰嘌呤類藥物S-甲基化的胞質(zhì)酶，其活性表現(xiàn)為遺傳多態(tài)性，并存在種族差異。本文首先概述了兒童白血病的發(fā)病與巰嘌呤類藥物化療治療概況，分析了巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶的多態(tài)性與功能性，最后詳細(xì)分析了巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶多態(tài)性與兒童白血病的研究進(jìn)展。

巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶；多態(tài)性；兒童；白血病；研究進(jìn)展

白血病是臨床上常見(jiàn)的惡性疾病，也是起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，其中急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）比較常見(jiàn)，多發(fā)病于小兒，病情發(fā)展迅速，病死率比較高［1-2］。急性淋巴細(xì)胞白血病的病因尚不完全清楚，現(xiàn)在已知的可能因素為物理因素、化學(xué)因素、遺傳因素等［3］。當(dāng)前巰嘌呤在治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和改善預(yù)后中發(fā)揮了重要作用，特別是巰嘌呤配合大劑量的甲氨蝶呤在維持治療階段是貫穿始終的骨干藥物［4］。不過(guò)巰嘌呤類藥物多為無(wú)活性的藥物前體，在體內(nèi)需要被轉(zhuǎn)化為有活性的巰嘌呤核苷酸發(fā)揮細(xì)胞毒作用［5］。在這個(gè)過(guò)程中，巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）是一種催化巰嘌呤類藥物S-甲基化的胞質(zhì)酶，也是減少巰嘌呤核苷酸生成的胞質(zhì)酶。不過(guò)TPMT活性表現(xiàn)為遺傳多態(tài)性，并存在種族差異［6］。本文具體綜述了巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶多態(tài)性與兒童白血病的研究進(jìn)展，報(bào)道如下。

1　 兒童白血病的發(fā)病與巰嘌呤類藥物化療治療概況

急性淋巴細(xì)胞白血病是較常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤性疾病之一［7］。急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的起病急緩不一，臨床主要表現(xiàn)為出血、感染、發(fā)熱、貧血等，半數(shù)患兒就診時(shí)已有重度貧血，多數(shù)伴隨有口腔皮膚浸潤(rùn)、粒細(xì)胞肉瘤、骨骼關(guān)節(jié)浸潤(rùn)、淋巴結(jié)和肝脾腫大等［8］。急性淋巴細(xì)胞白血病現(xiàn)代治療多化療以提高療效，巰嘌呤屬于抑制嘌呤合成途徑的細(xì)胞周期特異性藥物，抑制淋巴細(xì)胞增殖，在臨床上的應(yīng)用比較多，也是維持治療的主要藥物［9］。但是巰嘌呤在化療中的不良反應(yīng)不容忽視。

2　 巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶的多態(tài)性與功能性

2.1 巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶的多態(tài)性：巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶是巰嘌呤類藥物在體內(nèi)代謝的關(guān)鍵酶之一，人類巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因定位于6號(hào)染色體（6p22.3），活性表現(xiàn)為一種常染色體共顯性遺傳，全長(zhǎng)34 KB，具有基因多態(tài)性。在劉躍平等［10］的研究中發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)人群中，最常見(jiàn)的變異基因型為TPMT*1/*3C（96.71%，294/304），TPMT*1/*6和TPMT*1/*2基因型在中國(guó)人群極少出現(xiàn)，而TPMT*1/*3A基因型主要出現(xiàn)在哈薩克斯坦族和維吾爾族人群中，而中國(guó)人群中TPMT基因型總體變異率為2.91%（304/10 458），主要的變異等位基因?yàn)門PMT*3C，占總體變異等位基因的97.05%（296/305）。而在國(guó)外研究中發(fā)現(xiàn)，TPMT*2及TPMT*3B多見(jiàn)于歐美白種人群及少部分南美人群中［11］。

而隨著臨床研究的深入，與TPMT性相關(guān)的罕見(jiàn)基因突變類型被發(fā)現(xiàn)，且TPMT基因啟動(dòng)子附近區(qū)域存在可變異的串聯(lián)重復(fù)的多態(tài)性區(qū)域，此區(qū)域的重復(fù)次數(shù)和變異頻率也能影響TPMT活性。當(dāng)前已發(fā)現(xiàn)超過(guò)幾十個(gè)與TPMT活性相關(guān)的變異等位基因，超過(guò)20種等位基因變異已被證實(shí)能夠與TPMT活性降低有關(guān)，其中發(fā)生頻率較高的突變等位基因TPMT*2和TPMT*3［12］。

2.2 巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶的功能性：硫唑嘌呤一樣為無(wú)活性的藥物前體，須在體內(nèi)代謝為巰嘌呤核苷酸，以發(fā)揮細(xì)胞毒性。不過(guò)硫唑嘌呤體內(nèi)代謝過(guò)程復(fù)雜，進(jìn)人體內(nèi)后在肝臟經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶代謝為6-巰基嘌呤，其代謝過(guò)程主要為以下三條途徑。①在次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶作用下代謝為巰基次黃嘌呤單磷酸鹽，再經(jīng)過(guò)嘌呤核酸磷酸酶、堿性磷酸酶、5’-核苷酸酶等酶的作用下，生成6-鳥(niǎo)嘌呤核苷酸，滲入淋巴細(xì)胞的DNA或RNA中，生成核苷酸及核酸，阻礙DNA復(fù)制、RNA修飾及蛋白質(zhì)的合成，從而發(fā)揮細(xì)胞毒作用。②在黃嘌呤氧化酶作用下，生成硫尿酸，然后由腎臟排出體外；硫唑嘌呤本身無(wú)內(nèi)在活性。③硫唑嘌呤在巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶下，生成6-甲巰基嘌呤，是硫唑嘌呤的中間代謝物。巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶是這一途徑的關(guān)鍵酶，其甲基化巰嘌呤，而5’-核苷酸酶、堿性磷酸酶、黃嘌呤氧化酶、黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶及嘌呤核酸磷酸酶等酶均無(wú)遺傳多態(tài)性，因此具有遺傳多態(tài)性的巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶與硫唑嘌呤藥物藥效及不良反應(yīng)的關(guān)系則顯得尤其重要［13］。

3　 巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶多態(tài)性與兒童白血病的相關(guān)性

兒童白血病的病因和發(fā)病機(jī)制至今不明，近年來(lái)有兒童白血病機(jī)制的分子生物學(xué)研究有了迅速發(fā)展，特別是基因改變的積累干擾了細(xì)胞的正常生物學(xué)行為，其中相關(guān)轉(zhuǎn)化酶基因多態(tài)性與兒童白血病遺傳易感性的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)。現(xiàn)代研究表明巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性降低或缺乏與其等位基因多態(tài)性密切相關(guān)，研究?jī)和籽『蛶€嘌呤所致不良反應(yīng)的關(guān)系。不過(guò)在當(dāng)前的巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性檢測(cè)中，其也有一定局限性。如不同的藥物對(duì)巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶的活性有影響，故對(duì)基因型的檢測(cè)成為首選?？傊趦和籽〉闹委熯^(guò)程中，巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶遺傳多態(tài)性會(huì)最終導(dǎo)致患者療效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異，提示在臨床中，應(yīng)關(guān)注個(gè)體的巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性及基因型，有助于制訂合理的個(gè)體化治療方案。

［1］ 李彥媚.微小殘留白血病監(jiān)測(cè)的實(shí)驗(yàn)和臨床研究--RQ-PCR檢測(cè)Ig/TCR基因重排在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病MRD監(jiān)測(cè)中的作用［D］.廣州:廣州醫(yī)學(xué)院，2011.

［2］ Kiyokawa N，Iijima K，Tomita O，et al.Significance of CD66c expression in childhood acute lymphoblastic leukemia［J］.Leukemia Res，2014，38（1）:42-48.

［3］ 方擁軍.兒童急性淋巴細(xì)胞白血病危險(xiǎn)因素與MIF基因多態(tài)性的研究［D］.南京:南京醫(yī)科大學(xué)，2010.

［4］ Benini L，Caliari S，Vaona B，et al.Prevalence of TPMT and ITPA gene polymorphisms and effect on mercaptopurine dosage in Chilean children with acute lymphoblastic leukemia［J］.Bmc Cancer，2014，14（1）:2378-2388.

［5］ 張志向.巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的相關(guān)性研究［D］.蘇州:蘇州大學(xué)，2011.

［6］ 李志玲，王鶴堯，孫華君.巰嘌呤類藥物用于兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病患者個(gè)體化治療的研究進(jìn)展［J］.上海醫(yī)藥，2015，19（12）:12-15.

［7］ Papaemmanuil E，Hosking FJ.Loci on 7p12.2，10q21.2 and 14q11.2 are associated with risk of childhood acute lymphoblastic leukemia［J］.Nature Genetics，2009，41（9）:1006-1010.

［8］ 劉愛(ài)琳，李利.以關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)表現(xiàn)的小兒急性白血病23例臨床分析［J］.中華臨床醫(yī)師雜志:電子版，2011，5（3）:190-191.

［9］ 曹嵐，張志向，柴憶歡，等.巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因突變與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療不良反應(yīng)的關(guān)系［J］.中華血液學(xué)雜志，2013，34（3）:247-252.

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［12］ 葛健，夏瑞祥，楊明珍，等.巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性對(duì)成人急性淋巴細(xì)胞白血病6-MP治療個(gè)體化的意義［J］.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，49（5）:665-669.

［13］ 馬云霞，普雄明.巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶遺傳多態(tài)性與硫唑嘌呤不良反應(yīng)相關(guān)性研究進(jìn)展［J］.國(guó)際皮膚性病學(xué)雜志，2011，37（1）:16-19.

R725.5；R733.7

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