潘秀和，劉超波，孫 俊，李 燕，李明才

（寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究室，浙江寧波 315211）

核因子 κB信號(hào)通路在炎癥性肺部疾病中的作用

潘秀和，劉超波，孫 俊，李 燕，李明才

（寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究室，浙江寧波 315211）

核因子（NF）κB是一種廣泛存在多種組織細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，其信號(hào)通路的異常激活能導(dǎo)致哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）等肺部炎癥性疾病的產(chǎn)生，而抑制其活性可有效緩解以上疾病的發(fā)生和發(fā)展。本文對(duì)NF-κB的生物學(xué)特征及其信號(hào)通路在哮喘和COPD等炎癥性疾病中的作用以及NF-κB抑制劑治療哮喘和COPD等炎癥性疾病中的進(jìn)展進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步闡述哮喘和COPD等肺部炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及控制提供參考。

核因子κB；哮喘；慢性阻塞性肺疾?。灰种苿?/p>

哮喘和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstruc?tive pulmonary disease，COPD）是全球性高發(fā)病率和死亡率的肺部炎癥性疾病。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)大約有2500萬(wàn)人受哮喘影響，2000萬(wàn)人被確診為COPD，居美國(guó)死亡病因的第3位［1］。雖然它們的病因和發(fā)病機(jī)制各有不同，但在臨床表現(xiàn)上有很多相似之處，如氣短、氣喘、咳嗽、痰量增多以及氣道重塑等［2］。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）是目前治療哮喘和COPD首選藥物，通過(guò)抑制核因子（nuclear factor，NF）κB誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)而達(dá)到抗炎作用，然而在嚴(yán)重哮喘和COPD中對(duì)NF-κB的抑制作用則無(wú)效［3-4］。

NF-κB是一種廣泛存在各種組織細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞黏附分子以及免疫受體等多種靶基因的表達(dá)，而參與宿主的炎癥與免疫反應(yīng)、凋亡與抗凋亡及細(xì)胞增殖分化等生理過(guò)程［5-6］。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB信號(hào)通路在炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及癌癥等多種疾病中呈高度激活狀態(tài)，導(dǎo)致大量腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β以及IL-6的釋放，從而加大炎癥反應(yīng)［7-8］。研究還發(fā)現(xiàn)，在哮喘和COPD患者體內(nèi)，NF-κB高表達(dá)誘導(dǎo)TNF-α，IL-1β，IL-6以及黏附分子等炎癥介質(zhì)的釋放，從而加快哮喘和COPD炎癥反應(yīng)的發(fā)生。抑制NF-κB的活化，可緩解哮喘和COPD患者的癥狀［9］。但目前開(kāi)發(fā)的NF-κB抑制劑（如GC）對(duì)哮喘和COPD的治療效果不佳。因此，探索和鑒定新的特異性強(qiáng)的NF-κB抑制劑仍然是研究的熱點(diǎn)。

1 核因子 κB信號(hào)通路的組成

1.1核因子 κB家族

NF-κB最初是作為一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強(qiáng)子κB序列特異性結(jié)合的B淋巴細(xì)胞核蛋白而被發(fā)現(xiàn)［10］。隨后人們發(fā)現(xiàn)，NF-κB是一種在各種類型細(xì)胞都表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，與惡性腫瘤、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病以及白血病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［11-12］。在哺乳動(dòng)物中NF-κB家族中有5個(gè)成員：p50（NF-κB1，前體為p105），p52（NF-κB2，前體為p100），p65（RelA，NF-κB3），c-Rel和RelB。其中，p50和p65亞基在所有細(xì)胞都有表達(dá)，而p52，c-Rel和RelB僅在特定的分化細(xì)胞類型中有表達(dá)［13］。NF-κB家族中5個(gè)亞基的N端均包含Rel同源結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)其與DNA序列結(jié)合以及NF-κB同源/異源二聚體的形成。NF-κB家族中的p65，RelB和c-Rel的C端均含有靶基因轉(zhuǎn)錄反式激活結(jié)構(gòu)域（trans?activation domain，TAD），此結(jié)構(gòu)域可調(diào)節(jié)NF-κB結(jié)合位點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄活性；p50和p52的C端無(wú)TAD結(jié)構(gòu)域。NF-κB蛋白各亞基可形成p65/p50，p65/ RelB和p50/p50等不同形式的二聚體，可結(jié)合于靶基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子κB序列后調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄。p65和p50或p52形成的異二聚體是NF-κB的主要活化形式。p65/p50和RelB/p52分別是介導(dǎo)NF-κB經(jīng)典和非經(jīng)典信號(hào)通路活化的主要成分［14］。而p50和p52形成的同源或異源二聚體是一種轉(zhuǎn)錄阻遏蛋白，在阻止NF-κB調(diào)控的靶基因異常表達(dá)中起重要作用［6］。

1.2抑制蛋白 κB家族

抑制蛋白κB（inhibitor of kappa B，IκB）是NF-κB的阻遏蛋白，其功能是抑制NF-κB活化。目前，已發(fā)現(xiàn)多種不同的IκB蛋白，如IκBα，IκBβ，IκBγ，IκBε，Bcl-3以及前體蛋白（p100和p105）。IκB家族成員的共同特征是其C端都含有錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域（ankyrin repeat domain，ARD），與NF-κB N端的Rel同源結(jié)構(gòu)結(jié)合，掩蓋NF-κB的核定位信號(hào)序列，抑制NF-κB核定位及與靶基因結(jié)合。IκBα和IκBβ蛋白的C端還含有脯氨酸、谷氨酸、絲氨酸和蘇氨酸的結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域被認(rèn)為與蛋白降解和抑制NF-κB與DNA的結(jié)合有關(guān)［15-16］。研究認(rèn)為，IκB蛋白通過(guò)ARD重復(fù)序列與特異類型的NF-κB蛋白亞基結(jié)合使其停留在胞漿中，而B(niǎo)cl-3無(wú)抑制NF-κB蛋白核定位功能［17］。當(dāng)細(xì)胞受到外界適當(dāng)?shù)拇碳?，IκB蛋白磷酸化、泛素化，隨后26S蛋白酶體介導(dǎo)其降解。其中，不同IκB蛋白的磷酸化與特異性刺激有關(guān)。在LPS和IL-1β等某些物質(zhì)刺激下能引起IκBβ被磷酸化，而其余大部分NF-κB激活劑則能引起IκBα被磷酸化［13］。磷酸化的IκB進(jìn)而降解釋放出NF-κB二聚體，NF-κB二聚體進(jìn)入細(xì)胞核與DNA上相應(yīng)IκB位點(diǎn)結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)［18］。

1.3I κB激酶復(fù)合體

IκB激酶（IκB kinase，IKK）復(fù)合體是由2個(gè)催化亞基IKKα和IKKβ以及一個(gè)調(diào)節(jié)亞基NEMO（IKKγ）組成。IKKα和IKKβ的序列同源性達(dá)到50%，均含有N端激酶結(jié)構(gòu)域（kinase domain，KD），C端NEMO結(jié)合結(jié)構(gòu)域（NEMO-binding do?main，NBD），兩者之間包含螺旋環(huán)螺旋結(jié)構(gòu)（helixloop-helix，HLH）及鋅指結(jié)構(gòu)的二聚體結(jié)構(gòu)域。但I(xiàn)KKβ還包含一個(gè)泛素樣結(jié)構(gòu)域，是IKKβ發(fā)揮催化活性的關(guān)鍵元件。IKKα和IKKβ的KD含有絲分裂原活化蛋白激酶激活環(huán)結(jié)構(gòu)，且包含2個(gè)保守的絲氨酸位點(diǎn)：在IKKα上是Ser176和Ser180，在IKKβ上是Ser177和Ser181。調(diào)節(jié)亞基NEMO是由3個(gè)α螺旋區(qū)組成，該區(qū)包含C端的一個(gè)亮氨酸拉鏈和鋅指結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，IKKβ是激活NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路必不可少的成分，可通過(guò)NEMO招募IκB蛋白與其結(jié)合，使IκB蛋白降解。其中，調(diào)節(jié)亞基NEMO是IKK激酶復(fù)合物的形成及IKKβ和所有經(jīng)典的NF-κB活化所必需的元件［19］。IKK應(yīng)答各種細(xì)胞外刺激而活化，使IκB蛋白磷酸化、泛素化，且IKKβ磷酸化IκB蛋白的活性較IKKα更強(qiáng)［13］。

2 核因子 κB信號(hào)通路的激活

目前已知，NF-κB的活化主要由2條信號(hào)通路介導(dǎo)，即經(jīng)典的和非經(jīng)典的NF-κB信號(hào)活化途徑。

研究表明，TNF受體（TNF receptor，TNFR）超家族、B細(xì)胞受體、T細(xì)胞受體（T-cell receptor，TCR）及Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）-IL-1受體（IL-1 receptor，IL-1R）超家族成員識(shí)別包括細(xì)菌、病毒抗原、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等胞外多種刺激后，受體構(gòu)象發(fā)生改變，引起一系列的酶促反應(yīng)激活NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路。IKK復(fù)合體是激活經(jīng)典的NF-κB信號(hào)通路必不可少的組成成分［20-21］。在靜息狀態(tài)下，NF-κB通常以RelA/p50異二聚體形式與IκB蛋白結(jié)合成三聚體而滯留在胞質(zhì)中。當(dāng)細(xì)胞受到刺激后，TGFβ活化激酶1（TGFβ-activated kinase1，TAK1）被激活，活化的TAK1使IKKβ磷酸化而激活I(lǐng)KK復(fù)合體，IKK復(fù)合體被活化后進(jìn)一步使RelA/p50/IκBα三聚體中的IκBα亞基的Ser32和Ser36殘基磷酸化。磷酸化的IκBα亞基被E3泛素連接酶SCFβTrCP識(shí)別進(jìn)而泛素化，泛素化的IκBα亞基迅速被26S蛋白酶體降解釋放出NF-κB異二聚體［22］。NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核與DNA上特異性位點(diǎn)結(jié)合，調(diào)節(jié)免疫、炎癥等多種靶基因的表達(dá)。

與經(jīng)典信號(hào)通路不同，NF-κB的非經(jīng)典信號(hào)通路不需要IKKβ活化和IκBα的降解，而是需要NF-κB2基因編碼產(chǎn)物p100的加工［23］。P100是NF-κB2亞基p52的前體蛋白，其C端部分結(jié)構(gòu)與IκB同源性很高。同IκB一樣，p100能結(jié)合到NF-κB并抑制其轉(zhuǎn)錄活性。選擇性地降解p100 C端與IκB相似的序列生成p52，p52與NF-κB家族成員Rel B結(jié)合成NF-κB非經(jīng)典信號(hào)通路主要形式。在NF-κB非經(jīng)典信號(hào)通路中，NF-κB誘導(dǎo)性激酶（NF-κB inducing kinase，NIK）起核心作用。在細(xì)胞未受刺激，NIK通常與TRAF3、TRAF2及E3泛素連接酶c-IAP1結(jié)合形成復(fù)合物而以量穩(wěn)定存在于細(xì)胞中。其中，TRAF3作為一種底物結(jié)合到該復(fù)合物，而TRAF2是招募c-IAP1結(jié)合到TRAF3和NIK復(fù)合物中。當(dāng)細(xì)胞受到CD30和CD40配基、TNFR超家族的淋巴毒素β（lymphotoxin beta，LTβ）和B細(xì)胞活化因子以及NF-κB受體活化因子配體等刺激時(shí)，c-IAP1泛素化TRAF3和TRAF2使其降解，從而導(dǎo)致NIK活化，活化的NIK激活I(lǐng)KKα?；罨腎KKα進(jìn)一步使p100磷酸化，磷酸化的p100隨后被泛素化生成p52與RelB結(jié)合成復(fù)合物，RelB/p52發(fā)生核定位調(diào)節(jié)相關(guān)靶基因的表達(dá)，在外周免疫器官的發(fā)育和獲得性免疫反應(yīng)中扮演重要角色。雖然，TNF家族的成員都參與激活NF-κB的經(jīng)典和非經(jīng)典信號(hào)途徑，但首要的是激活NF-κB的經(jīng)典信號(hào)途徑［24］。

3 核因子 κB在肺部炎癥性疾病中的作用

3.1核因子κB與哮喘

哮喘是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和輔助性T細(xì)胞（T helper cell，Th）2分泌的炎癥細(xì)胞因子（IL-4，IL-5和IL-13）參與的慢性變態(tài)反應(yīng)性氣道炎癥。這種慢性炎癥與氣道高反應(yīng)性相關(guān)，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限［25］。在哮喘患者支氣管黏膜活檢標(biāo)本的氣道上皮細(xì)胞和唾液中肺巨噬細(xì)胞均可發(fā)現(xiàn)NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性增高。而且病毒感染、過(guò)敏原、活性氧（reactive oxygen species，ROS）及一切能活化NF-κB的刺激因素均可引起哮喘的發(fā)生和惡化。如霧化吸入卵白蛋白（ovalbumin，OVA）可誘導(dǎo)過(guò)敏性棕色挪威大鼠呼吸道內(nèi)NF-κB過(guò)度活化和一氧化氮合酶的合成［26］。缺乏NF-κB亞基p50或c-Rel的小鼠在應(yīng)答外界抗原刺激時(shí)，其氣道炎癥反應(yīng)減弱，表明NF-κB參與過(guò)敏性呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制［27］。氧化應(yīng)激是引起哮喘進(jìn)一步惡化的重要因素。Lan等［28］研究證實(shí)，補(bǔ)充維生素D可減少LPS刺激呼吸道上皮細(xì)胞引起的ROS釋放增加和DNA損傷，維生素D3通過(guò)抑制LPS誘導(dǎo)TNF-α和ROS的產(chǎn)生及NF-κB信號(hào)通路的活化發(fā)揮抗炎作用。糖皮質(zhì)激素是目前治療哮喘最有效方法。它通過(guò)與其受體相結(jié)合并作用于NF-κB信號(hào)分子抑制NF-κB誘導(dǎo)靶基因表達(dá)，從而有效緩解哮喘癥狀［29］。上述研究表明，哮喘的發(fā)生和發(fā)展與NF-κB信號(hào)通路的活化有關(guān)，NF-κB的活化在哮喘發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。

3.2核因子κB與慢性阻塞性肺疾病

COPD是以持續(xù)的炎癥和氣流阻塞呈不完全可逆為主要特征的肺部炎癥性疾病，與長(zhǎng)期暴露在吸煙環(huán)境和吸入有害氣體有關(guān)。其發(fā)病機(jī)制尚未明確，但目前普遍認(rèn)為香煙煙霧和其他有害氣體引起氣道炎癥性免疫細(xì)胞聚集活化，特別是巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞?；罨难装Y細(xì)胞誘導(dǎo)IL-8、TNF-α、白三烯（leukotrienes，LT）B4和基質(zhì)金屬蛋白酶等炎癥介質(zhì)分泌，導(dǎo)致肺部氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等，進(jìn)而引起肺氣腫和慢性支氣管炎［30］。香煙通過(guò)激活I(lǐng)KK導(dǎo)致IκB磷酸化和降解進(jìn)而活化NF-κB蛋白，活化的NF-κB上調(diào)多種炎癥因子和蛋白酶的表達(dá)，加快COPD炎癥反應(yīng)的發(fā)生。如促炎因子IL-1β是由香煙或急性損傷刺激氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生，能激活NF-κB信號(hào)分子，是COPD炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。其他介質(zhì)如趨化因子IL-8可募集多種炎癥細(xì)胞，從而觸發(fā)和擴(kuò)大COPD炎癥反應(yīng)；環(huán)氧合酶（cyclooxy?genase，COX）-2是NF-κB活化后誘導(dǎo)產(chǎn)生的關(guān)鍵性酶，在應(yīng)答如香煙等損傷性刺激時(shí)增強(qiáng)，能催化花生四烯酸生成血栓素和前列腺素等活性物質(zhì)而參與炎癥反應(yīng)［31］。NF-κB的活化形式通常由p65和p50兩個(gè)亞基組成，其中p65具有基因轉(zhuǎn)錄功能。Di Stefano等［32］研究發(fā)現(xiàn)，在肺功能正常吸煙者和COPD患者的活檢中，p65陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量及p65在細(xì)胞核中的表達(dá)量都有所增加。另外，在COPD患者的炎癥細(xì)胞和支氣管活檢標(biāo)本中NF-κB被激活且高表達(dá)。吸煙者和COPD患者的肺部IκBα水平較健康對(duì)照組明顯降低。同時(shí)其外周血單核細(xì)胞中的IKK活性顯著升高。Peron等［33］采用腹腔注射或鼻內(nèi)移植人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的方法治療香煙誘導(dǎo)的小鼠肺炎模型，通過(guò)檢測(cè)肺泡灌洗液（bron?choalevolar lavage fluid，BALF）發(fā)現(xiàn)其中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞以及IL-1β，IL-6和TNF-α等炎癥因子的數(shù)量明顯減少。更有趣的是，肺部NF-κB和活化T細(xì)胞核因子的表達(dá)量也相應(yīng)減少。表明小鼠肺炎癥狀的緩解與NF-κB的表達(dá)有關(guān)。這些研究結(jié)果表明，NF-κB參與COPD的氣道炎癥反應(yīng)，在COPD發(fā)病機(jī)制中起重要調(diào)節(jié)作用。

3.3核因子 κB與其他肺部炎癥性疾病

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory dis?tress syndrome，ARDS）是嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷和休克等肺內(nèi)外疾病襲擊后引起肺部廣泛而過(guò)度的炎癥反應(yīng)，是急性肺損傷發(fā)展到嚴(yán)重階段的臨床表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)在ARDS患者的BALF中TNF-α，IL-6和IL-8等促炎因子過(guò)表達(dá)，其肺泡巨噬細(xì)胞中NF-κB的活性顯著增高，而其他轉(zhuǎn)錄因子如CREB，AP-I和SP-I的活性則無(wú)此現(xiàn)象發(fā)生。因此，NF-κB被認(rèn)為是調(diào)節(jié)ARDS患者炎癥相關(guān)因子基因表達(dá)的重要信號(hào)分子。Zhou等［34］研究證實(shí)，經(jīng)五味子酯（schisantherin）甲預(yù)處理LPS誘導(dǎo)的小鼠ARDS后，小鼠BALF中中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量減少以及細(xì)胞因子TNF-α，IL-6和IL-8的表達(dá)降低。另外，NF-κB亞基p65，IκBα，c-jun氨基端激酶以及p38的磷酸化作用受到抑制。由此表明，五味子酯甲可能通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路對(duì)LPS誘導(dǎo)的小鼠ARDS起保護(hù)作用。

囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）是由CF跨膜調(diào)節(jié)因子基因突變引起的遺傳性疾病。它能影響身體多處器官，其中以肺部和消化系統(tǒng)所受的影響最為嚴(yán)重。研究表明，革蘭陰性菌銅綠假單胞菌持續(xù)感染可激活肺部氣道上皮細(xì)胞的NF-κB，活化的NF-κB轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)CF炎癥反應(yīng)發(fā)生的主要炎癥細(xì)胞和炎癥因子，加快CF肺部疾病的發(fā)生［4］。Milani等［35］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)根皮苷（phloridzin）可減少CF患者支氣管上皮細(xì)胞受TNF-α刺激產(chǎn)生的IL-6和IL-8從而緩解CF癥狀的發(fā)生。其機(jī)制可能是其通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB的活性進(jìn)而抑制促炎因子的產(chǎn)生以及中性粒細(xì)胞在肺部支氣管上皮細(xì)胞的募集。這些研究結(jié)果表明，NF-κB在CF發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，抑制其活化有望成為治療CF的一個(gè)新靶點(diǎn)。

4 以核因子 κB信號(hào)通路為靶點(diǎn)的肺部炎癥性疾病的治療策略

4.1糖皮質(zhì)激素

GC與其受體結(jié)合后可直接或間接抑制多種炎癥相關(guān)靶基因的表達(dá)，發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用。糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）是一種胞質(zhì)類固醇激素受體，廣泛分布于肺部組織。研究發(fā)現(xiàn)，GC通過(guò)兩種途徑抑制NF-κB的活化：①GR被激活后進(jìn)入細(xì)胞核與活化的NF-κB的p65亞基結(jié)合，阻止NF-κB與DNA上的κB位點(diǎn)結(jié)合，抑制與炎癥相關(guān)的靶基因轉(zhuǎn)錄。②GC可促進(jìn)NF-κB的阻遏蛋白IκB的轉(zhuǎn)錄，使IκB的含量增加，導(dǎo)致活化的NF-κB與IκB結(jié)合呈非活化形式，抑制其介導(dǎo)的炎癥基因轉(zhuǎn)錄。GC是目前治療哮喘和COPD的有效藥物，通過(guò)激活其受體而發(fā)揮抗炎的作用。姚如婕等［36］研究發(fā)現(xiàn)，哮喘小鼠經(jīng)布地奈德（budesonide）霧化吸入后，其氣道壁細(xì)胞中GR表達(dá)上調(diào)，NF-κB表達(dá)減少。表明該藥主要通過(guò)上調(diào)GR的表達(dá)和抑制NF-κB信號(hào)通路的激活發(fā)揮抑制作用。王翠蓮等［37］研究表明，地塞米松可降低豚鼠支氣管哮喘模型中共激活因子相關(guān)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1和NF-κB的表達(dá)而抑制炎癥反應(yīng)。然而，與口服或吸入GC對(duì)哮喘高效相比，GC對(duì)COPD治療效果較差，其詳細(xì)機(jī)制有待于更進(jìn)一步的研究［38-39］。

4.2抗氧化劑

氧化應(yīng)激是COPD發(fā)病機(jī)制的一個(gè)重要特征，能激活對(duì)氧化應(yīng)激敏感的NF-κB和AP-1，進(jìn)而導(dǎo)致IL-6，IL-8和TNF-α等炎癥因子的釋放［39］。因此，以氧化應(yīng)激為靶點(diǎn)可成為治療COPD的有效途徑。谷胱甘肽（glutathione，GSH）是一種細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑，能抵御各種不同的氧化劑。在肺組織和肺泡上皮內(nèi)襯液中GSH的增加可有效抵御氧化應(yīng)激對(duì)肺的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，在吸煙者和COPD穩(wěn)定期患者的BALF中，GSH的表達(dá)水平較健康對(duì)照組明顯升高，然而隨著COPD患者病情的加重，GSH的表達(dá)水平降低。更值得注意的是，BALF中GSH的濃度與吸煙患者肺部炎癥因子的活動(dòng)程度呈負(fù)相關(guān)［40］?？寡趸瘎㎞-乙酰半胱氨酸（N-acetyl-l-cys?teine，NAC）作為GSH合成前體，具有抗氧化和抗炎的作用。Wang等［41］通過(guò)構(gòu)建酵母聚糖誘導(dǎo)的小鼠炎癥模型，研究NAC對(duì)肺部DC功能的影響，發(fā)現(xiàn)NAC可減少ROS對(duì)肺組織中DC的損傷以及炎癥反應(yīng)的發(fā)生，其中伴隨著DC中NF-κB活性下降。姜黃素是一種從植物姜黃中提取的多酚化合物，在多種炎癥性疾病模型中發(fā)揮抗炎作用。Oh等［42］研究姜黃素（curcumin）對(duì)OVA誘導(dǎo)的哮喘模型的影響，發(fā)現(xiàn)姜黃素可阻止肺部IκBα的降解以及p65和p50核定位，抑制NF-κB激活，從而抑制OVA誘導(dǎo)的氣道炎癥反應(yīng)。

4.3小分子I κB激酶β抑制劑

IKKβ是激活NF-κB信號(hào)通路的關(guān)鍵性激酶，抑制其磷酸化可有效抑制NF-κB的活性，降低炎癥反應(yīng)的發(fā)生。目前已發(fā)現(xiàn)至少有8種小分子IKKβ抑制劑，在受到外界一系列的刺激時(shí)均表現(xiàn)出抗炎特性。在OVA致敏和刺激的大鼠哮喘模型中，選擇性IKKβ抑制劑TCPA-1抑制TNF-α、IL-1β和嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子以及Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13的表達(dá)，減少氣道嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)［13］。IMD-0354是另一種IKKβ抑制劑，在哮喘小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，它通過(guò)抑制IKK激活，阻止NF-κB信號(hào)分子活化，從而減少支氣管嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，TNF-α、IL-13和IL-1β等炎癥因子的產(chǎn)生，改善哮喘炎癥反應(yīng)和氣道重塑［43］。PHA-408是一種新型、高選擇性的IKKβ抑制劑。Rajendrasozhan等［44］研究證實(shí)其在LPS或香煙誘導(dǎo)的大鼠肺炎模型中發(fā)揮抗炎作用。機(jī)制是它抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，使其介導(dǎo)的炎癥性相關(guān)基因無(wú)法轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)的發(fā)生。雖然IKKβ抑制劑在哮喘和COPD等炎癥性疾病的應(yīng)用還未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但在動(dòng)物模型中已被證實(shí)具有抗炎作用，故可成為有效治療炎癥性肺部疾病的候選藥物。

4.4蛋白酶體抑制劑

泛素-蛋白酶體途徑（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）是一種高度選擇性的蛋白降解系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)NF-κB的活性中扮演重要角色。已有文獻(xiàn)報(bào)道，UPP可識(shí)別并結(jié)合到磷酸化并泛素化的IκB蛋白，使其降解釋放出NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄。蛋白酶抑制劑可阻止此過(guò)程的發(fā)生，從而減輕炎癥反應(yīng)。研究表明，蛋白酶抑制劑MG-132可抑制IκB蛋白被UPP降解，從而中斷NF-κB信號(hào)通路，減少炎性相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)［45］。Choi等［46］研究發(fā)現(xiàn)，在OVA致敏并刺激的大鼠哮喘模型中，PS-519通過(guò)抑制肺部IκB蛋白的降解，使肺組織中的NF-κB的活性顯著降低，從而減輕氣道炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和氣道高反應(yīng)性?？傊?，蛋白酶抑制劑主要通過(guò)阻止UPP對(duì)磷酸化和泛素化IκB蛋白的降解，使NF-κB信號(hào)分子呈非活化狀態(tài)，從而發(fā)揮抗炎的作用，為哮喘和COPD等炎癥性疾病的治療提供新的靶點(diǎn)。

4.5誘騙性寡核苷酸

NF-κB誘騙性寡核苷酸（decoy oligonucleu?tide，DON）因與NF-κB作用的靶基因的啟動(dòng)子序列一致，可結(jié)合活化的Rel蛋白，從而競(jìng)爭(zhēng)性地阻止NF-κB與相應(yīng)的靶基因結(jié)合，抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，為NF-κB參與的炎癥性疾病提供一個(gè)潛在的治療方法［47］。Desmet等［48］研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB的DON酸處理OVA誘導(dǎo)的哮喘小鼠24 h后，其BALF中嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的數(shù)目明顯減少，IL-5，IL-13和IFN-γ等細(xì)胞因子以及趨化因子明顯降低。同時(shí)氣道高反應(yīng)性也有所降低，表明其通過(guò)干擾NF-κB與靶基因的結(jié)合而有效地改善哮喘癥狀。然而IL-4和IgE的表達(dá)水平未受影響，表明DON并不能全面抑制炎癥反應(yīng)。

4.6反義和小分子干擾核苷酸

反義寡核苷酸和小干擾RNA（small interfer?ing RNA，siRNA）可靶向的與特異性基因如NF-κB的mRNA結(jié)合從而抑制基因的翻譯過(guò)程，減少相應(yīng)蛋白的生成。反義寡核苷酸技術(shù)是運(yùn)用已磷酸化穩(wěn)定的寡核苷酸與互補(bǔ)的特異性基因的mRNA配對(duì)形成雙鏈，在翻譯水平上阻止基因的表達(dá)。Choi等［46］通過(guò)2次靜脈注射p65反義寡核苷酸至OVA致敏的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)p65蛋白顯著減少，肺部NF-κB的活性降低。氣道炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)程度降低，氣道高反應(yīng)性降低，BALF中促炎因子和Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生降低，血漿中IgE水平降低。

siRNA技術(shù)可降低靶基因mRNA的表達(dá)量。進(jìn)入細(xì)胞的siRNA可與靶mRNA形成內(nèi)源性RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體，降解與之序列互補(bǔ)的mRNA，進(jìn)而沉默靶基因。利用體內(nèi)輸運(yùn)siRNA治療病毒感染引起的呼吸道疾病已見(jiàn)報(bào)道。Platz等［49］研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染了靶向p35 siRNA原代上皮細(xì)胞在TNF-α存在時(shí)產(chǎn)生更少的IL-6和IL-8，然而這取決于在轉(zhuǎn)染siRNA時(shí)上皮細(xì)胞未分化。Pinkenburg等［50］通過(guò)構(gòu)建載有p35 siRNA的腺病毒載體，研究靶向p35 siRNA對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的炎癥因子分泌的影響。結(jié)果表明，靶向p35 siRNA有效抑制TNF-α刺激BEAS-2B細(xì)胞產(chǎn)生的IL-8。利用p65 siRNA技術(shù)可抑制NF-κB的p65亞基的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，為哮喘和COPD等炎癥性疾病提供一個(gè)有效的治療途徑。

5 展望

綜上所述，NF-κB是一種調(diào)節(jié)多種炎癥基因表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄因子。其信號(hào)通路的持續(xù)激活可誘導(dǎo)與肺部炎癥性疾病相關(guān)的炎癥介質(zhì)以及細(xì)胞因子的分泌，加重炎癥惡化。因此，中斷NF-κB信號(hào)通路的活化可有效緩解NF-κB介導(dǎo)的炎癥性疾病。目前國(guó)內(nèi)外研究表明，抑制NF-κB信號(hào)分子的活性可有效地治療哮喘和減輕COPD的炎癥反應(yīng)。如GC是目前治療哮喘和COPD等肺部炎癥性疾病的有效藥物，它通過(guò)抑制NF-κB活性而達(dá)到抗炎的效果。但因COPD和部分哮喘患者存在GC抵抗而無(wú)明顯治療效果且患者口服高劑量的GC存在一定的副作用。同時(shí)研究報(bào)道，NF-κB的DON、反義寡核苷酸以及siRNA等干擾策略正在進(jìn)行離體和在體研究并取得初步的結(jié)果。但該策略在人類疾病的研究甚少。又因?yàn)槎喾N炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展是NF-κB和其他信號(hào)分子共同作用的結(jié)果，單一的NF-κB抑制劑并不能達(dá)到理想的治療效果。因此，NF-κB信號(hào)通路在哮喘和COPD等炎癥性疾病的調(diào)控機(jī)制以及與其他信號(hào)分子的相互作用還有待深入研究，以期探索出安全性高、特異性強(qiáng)且以NF-κB信號(hào)通路為靶點(diǎn)的抗炎藥物，對(duì)臨床受NF-κB調(diào)控的多種相關(guān)性疾病的治療將具有廣闊的應(yīng)用前景。

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Role of nuclear factor- κB signaling pathway in inflammatory lung diseases

PAN Xiu-he，LIU Chao-bo，SUN Jun，LI Yan，LI Ming-cai
（Department of Immunology，Ningbo University School of Medicine，Ningbo 315211，China）

Nuclear factor（NF）-κB is widely expressed in various types of tissue cells.Abnormal activation of NF-κB signaling pathway can lead to the initiation and progression of asthma，chronic ob?structive pulmonary disease（COPD）and other lung inflammatory diseases，but inhibition of its activity can effectively alleviate the occurrence and development of these diseases.In this paper，we review biological characteristics of NF-κB，role of NF-κB signaling in asthma，COPD and other inflammatory lung diseases，and potential application of NF-κB inhibitors in clinical treatment of these inflammatory lung diseases.It will provide a valuable reference for further study on pathogenesis，prevention，and control of lung inflammatory diseases.

NF-κB；asthma；chronic obstructive pulmonary disease；inhibitors

LI Ming-cai，Tel：（0574）87609893，E-mail：mingcaili@126.com

R963

A

1000-3002-（2016）07-0762-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.009

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（81070034）；National Natural Science Foundation of China（81370166）；Science and Technology Project of Ningbo City（2015C50018）；and Public Application Research of Zhejiang Province（2016C37139）

2016-03-20 接受日期：2016-07-15）

（本文編輯：賀云霞）

國(guó)家自然科學(xué)基金（81070034）；國(guó)家自然科學(xué)基金（81370166）；寧波市科技惠民項(xiàng)目（2015C50018）；浙江省公益技術(shù)應(yīng)用研究（2016C37139）

潘秀和，碩士研究生，主要從事免疫藥理學(xué)研究；李明才，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事免疫藥理學(xué)研究。

李明才，E-mail：mingcaili@126.com，Tel：（0574）87609893