徐勁節(jié)Dake Qi崔東紅

奧氮平致代謝紊亂和心血管疾病研究進(jìn)展☆

徐勁節(jié)*Dake Qi△崔東紅*

奧氮平代謝紊亂心血管疾病發(fā)病機(jī)制

抗精神病藥物是治療精神分裂癥（schizophrenia，SZ）及其他精神病性障礙的最主要手段，目前臨床廣泛使用的第二代抗精神病藥物（second generation antipsychotics，SGA），尤其是奧氮平，能夠引起以肥胖和胰島素抵抗（in?sulin resistance，IR）為主的代謝紊亂（metabolic disorder），顯著增加2型糖尿病和心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的風(fēng)險(xiǎn)［1-3］。研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用奧氮平的患者，代謝紊亂和CVD的發(fā)生率是普通人群2～3倍［4］，因此近年來(lái)，奧氮平致代謝紊亂和CVD的機(jī)制備受關(guān)注。代謝紊亂是CVD的重要危險(xiǎn)因素，而近期研究發(fā)現(xiàn)奧氮平所致代謝紊亂和CVD間也有相關(guān)性［5-6］。本文就患者使用第二代抗精神病藥物奧氮平后，發(fā)生代謝紊亂和CVD的表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及其相互關(guān)系展開(kāi)綜述。

1奧氮平與代謝紊亂

1.1奧氮平致代謝紊亂的表現(xiàn)SGA所致代謝紊亂主要表現(xiàn)為體重增加/肥胖、高血脂、胰島素抵抗和高血糖等［7-8］。研究發(fā)現(xiàn)臨床常用SGA中，奧氮平對(duì)代謝的影響最為顯著。一項(xiàng)抗精神病藥物干預(yù)有效性的臨床試驗(yàn)（clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness，CATIE）中，STROUP等［9］對(duì)1493例慢性SZ患者進(jìn)行為期18個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)SGA中奧氮平對(duì)體重影響最大，使用奧氮平的患者30%以上體重較基線增加＞7%，患者平均每月體重增加（0.95±1.32）kg。而一項(xiàng)非典型抗精神病藥物治療首發(fā)精神病的對(duì)照試驗(yàn)（comparison of atypicals for first-episode psychosis，CAFE）中，PATEL等［10］對(duì)400例首發(fā)未服藥患者進(jìn)行為期52周的研究，發(fā)現(xiàn)奧氮平組體重增加最明顯，80%以上患者體重較基線增加＞7%，患者平均每月體重增加（1.76±2.09）kg。不難發(fā)現(xiàn)，上述CAFE中患者體重增加較CATIE中更明顯。其他許多研究也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)［11］，提示奧氮平在治療初期對(duì)患者體重影響更大，而對(duì)有長(zhǎng)期服藥史的慢性精神病患者的研究可能低估了奧氮平對(duì)體重的影響。

奧氮平對(duì)血脂、胰島素敏感性和血糖的影響同樣顯著。ARANGO等［12］對(duì)使用奧氮平、利培酮或喹硫平單藥治療的248例青少年精神疾病患者進(jìn)行為期6個(gè)月的前瞻性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)奧氮平組胰島素抵抗指數(shù)（insulin resis?tance index，HOMA-IR）＞3.8者，即IR的發(fā)生率（23.53%）明顯高于利培酮組（17.65%）和喹硫平組（0%），高血糖、高膽固醇和高甘油三酯的患病率分別為19.23%、38.46%和24.00%。KAHN等［13］也發(fā)現(xiàn)奧氮平治療1年后，30%的患者發(fā)生高血糖，空腹胰島素水平平均升高（2.5±3.9）mU/ L。雖然各項(xiàng)研究的結(jié)果有差異，但都共同表明奧氮平具有升高血脂和血糖，及降低胰島素敏感性的作用。

奧氮平所致代謝紊亂的核心癥狀是肥胖和IR，多數(shù)機(jī)制研究也圍繞這兩方面展開(kāi)。

1.2奧氮平致肥胖的機(jī)制肥胖是由于機(jī)體的能量攝入和消耗失衡所致，攝食增加、活動(dòng)減少和基礎(chǔ)代謝率降低等都會(huì)導(dǎo)致體重增加，目前奧氮平致肥胖的機(jī)制研究主要集中在攝食增加方面。奧氮平是中樞神經(jīng)多受體系統(tǒng)的拮抗劑/激動(dòng)劑，與5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，D）和組胺（histamine，H）等受體有較高親和力，其中5-HT2C受體（5-HT2Creceptor，5-HT2CR）和H1受體（H1receptor，H1R）與肥胖密切相關(guān)。

1.2.1奧氮平與5-HT2CR5-HT系統(tǒng)在調(diào)控機(jī)體攝食行為方面起重要作用。研究表明下丘腦阿黑皮素原（proopi?omelancortin，POMC）神經(jīng)元共表達(dá)5-HT2CR，5-HT作用于5-HT2CR的同時(shí)興奮POMC神經(jīng)元，引起抑食欲肽POMC釋放，導(dǎo)致攝食減少［14］。而奧氮平是強(qiáng)效5-HT2CR拮抗劑，提示奧氮平可能通過(guò)抑制5-HT2CR減少神經(jīng)肽POMC分泌，導(dǎo)致攝食增加和肥胖。KIRK等［15］利用5-HT2CR拮抗劑SB243213在正常雌性Lister-Hooded大鼠模擬出類(lèi)似結(jié)果。另有研究表明5-HT2CR在獎(jiǎng)賞機(jī)制和食物成癮中起重要作用，提示奧氮平所致攝食異?？赡軄?lái)源于滿足感延遲［16-17］。

1.2.2奧氮平與H1RH1R也參與調(diào)節(jié)攝食行為。HE等［18］

☆國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號(hào)：81171266，81271481）；上海市重性精神病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（編號(hào)：13dz2260500）；上海市科技創(chuàng)新計(jì)劃（編號(hào)：11140900400）

*上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心（上海201108）

△Division of Biomedical Sciences，F(xiàn)aculty of Medicine，Memorial

University of Newfoundland

1.3奧氮平導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制IR是指肝臟、骨骼肌和脂肪等效應(yīng)器官對(duì)胰島素生理作用的反應(yīng)減弱。

1.3.1肥胖依賴(lài)型胰島素抵抗的機(jī)制肥胖是目前公認(rèn)的IR危險(xiǎn)因素。KIM等［20］研究發(fā)現(xiàn)奧氮平所致IR與肥胖高度相關(guān)，肥胖對(duì)IR的貢獻(xiàn)率為25%～33%。肥胖致IR的機(jī)制可概括為肥胖引起脂代謝紊亂及多種激素、細(xì)胞因子等分泌失調(diào)，這些病理性改變共同阻礙外周組織中胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而影響胰島素敏感性［21-22］。也有報(bào)道稱(chēng)能量代謝與胰島素信號(hào)通路存在串話關(guān)系，例如與磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（pro?tein kinase，PKB）信號(hào)通路抑制劑磷酸酯酶與張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）串話，奧氮平可能通過(guò)拮抗5-HT2CR激活PTEN，進(jìn)而阻礙PI3K/AKT經(jīng)典胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，引起肥胖和IR［23］。

1.3.2非肥胖依賴(lài)型胰島素抵抗的機(jī)制然而近期也有研究發(fā)現(xiàn)奧氮平所致IR并非都伴有肥胖。TEFF等［24］發(fā)現(xiàn)健康受試者使用奧氮平9 d后，餐后胰島素水平、胰高血糖素樣肽-1和胰高血糖素水平明顯增高，并發(fā)生IR，但進(jìn)食和體重都未增加。提示奧氮平可能直接影響胰島素的合成與分泌。Mondelli等［25］發(fā)現(xiàn)雄性大鼠喂食奧氮平8周后，肝臟中胰島素敏感性標(biāo)志物胰島素受體底物2（insulin recep?tor substrate 2，IRS2）水平降低，糖原合成酶激酶3α（glyco?gen synthesis kinase 3α，GSK3α）的磷酸化水平也降低，但內(nèi)臟脂肪含量和體重并未改變。提示奧氮平可能通過(guò)阻礙胰島素信號(hào)傳導(dǎo)而誘導(dǎo)IR。HELLINER等［26］發(fā)現(xiàn)奧氮平處理體外培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞后，細(xì)胞中胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)率降低40%，脂肪合成增加，分解減少。提示奧氮平可能直接調(diào)節(jié)糖脂代謝，并影響脂肪細(xì)胞分化。

2奧氮平與心血管疾病

2.1奧氮平致心血管疾病的表現(xiàn)研究顯示長(zhǎng)期使用奧氮平的患者CVD發(fā)生率是普通人群的2～3倍，并且CVD是SZ患者過(guò)早死亡的首要原因［27］。以?shī)W氮平為代表的SGA所致CVD主要包括冠心病、高/低血壓、心律失常和心肌炎等。

心臟有效發(fā)揮泵血功能依賴(lài)于心肌細(xì)胞的正常興奮、傳導(dǎo)和收縮。任何影響這些特性的因素都可能產(chǎn)生心臟損害作用，導(dǎo)致CVD。

2.2奧氮平直接導(dǎo)致心臟病理性改變的機(jī)制抗精神病藥物可引起以QT間期（QTc）延長(zhǎng)和心率變異性（heart rate variability，HRV）降低為代表的心電圖改變［28-29］。早期研究顯示臨床常用SGA中，正常劑量奧氮平對(duì)QTc和HRV的影響最?。?0］。然而，近期也有研究發(fā)現(xiàn)大劑量奧氮平可能直接損害心肌。MORISSETTE等［31］的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，高濃度奧氮平可抑制IKr/HERG電流，延長(zhǎng)心肌細(xì)胞的復(fù)極時(shí)間。LEUNG等［32］也發(fā)現(xiàn)，大鼠在奧氮平急性給藥后平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）、循環(huán)系統(tǒng)平均充盈壓（mean circulatory filling pressure，MCFP）、左心室最高收縮壓（left ventricular pressure，LVP）和心肌收縮力（ventricular contractility assessment，dP/dt）都明顯降低，并呈劑量依賴(lài)關(guān)系，提示奧氮平可能有降低血管張力和抑制心肌收縮的作用。但上述這些心臟的直接損害都發(fā)生在大劑量時(shí)，治療劑量的奧氮平是否有心臟毒性仍不明確。

2.3奧氮平致代謝紊亂繼發(fā)心血管疾病的機(jī)制圣安東尼奧心臟研究（San Antonio Heart Study）［33］顯示，代謝紊亂可增加25%的CVD發(fā)生率，代謝綜合征患者在6.9年的隨訪中，冠心病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。這提示奧氮平誘導(dǎo)的CVD可能與代謝紊亂高度相關(guān)。WANG等［6］發(fā)現(xiàn)奧氮平治療1個(gè)月后，體重增加顯著的患者HRV明顯降低，且HRV降低程度與身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）升高程度有相關(guān)性。提示奧氮平可能通過(guò)誘導(dǎo)肥胖增加CVD風(fēng)險(xiǎn)。另有研究指出奧氮平等SGA可調(diào)控阿魏酸乙酯抗二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）誘發(fā)血小板聚集，增加CVD風(fēng)險(xiǎn)［34］。

3問(wèn)題與展望

盡管學(xué)者們?cè)趭W氮平引起代謝紊亂和CVD方面做了大量研究，并取得一定成果，但其發(fā)病機(jī)制及相互關(guān)系仍有很多問(wèn)題不清楚。例如，奧氮平如何通過(guò)AMPK調(diào)節(jié)攝食行為，其具體的信號(hào)傳導(dǎo)通路如何；奧氮平依賴(lài)或非依賴(lài)肥胖致IR是否與性別有關(guān)；奧氮平降低血管張力、抑制心肌收縮的分子學(xué)機(jī)理是什么，治療劑量下這些心臟直接損害是否會(huì)發(fā)生；肝腎功能不全的患者是否要警惕血藥濃度過(guò)高引起毒副作用；奧氮平是否影響心臟本身代謝，直接誘導(dǎo)CVD。這些問(wèn)題都有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，針對(duì)提高奧氮平臨床療效和降低副作用的目標(biāo)，我們應(yīng)該更多著眼于研究其導(dǎo)致代謝紊亂和CVD的發(fā)病機(jī)制，更深層次地揭示分子學(xué)機(jī)制，以便使用藥物干預(yù)此機(jī)制，預(yù)防副作用，并為修飾現(xiàn)有抗精神病藥物的結(jié)構(gòu)，減少其副作用提供理論依據(jù)。同時(shí)，臨床治療中也應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)患者的體重、血糖、血脂和血壓等指標(biāo)，并采取有效的干預(yù)措施預(yù)防代謝紊亂和CVD發(fā)生。

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10.3969/j.issn.1002-0152.2016.05.011

（E-mail：manyucc@126.com）對(duì)正常雌性大鼠研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平所致體重增加分為早期體重快速增長(zhǎng)、中期增長(zhǎng)速率放緩、晚期體重維持在平臺(tái)水平三個(gè)階段，且體重增加程度與攝食量呈正相關(guān)。與此同時(shí)，下丘腦H1R/腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信號(hào)通路水平也呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化：早期，H1R的轉(zhuǎn)錄水平（mRNA）和AMPK的磷酸化水平（pAMPK）共同增高；中期，H1R mRNA和pAMPK都不變；晚期，H1R mRNA增高，pAMPK降低［18］。而對(duì)大鼠側(cè)腦室注射H1R激動(dòng)劑則引起攝食減少，pAMPK降低［18］。這些結(jié)果提示奧氮平可能通過(guò)阻礙H1R激活A(yù)MPK信號(hào)通路，引起攝食增加和肥胖；AMPK作為細(xì)胞的能量調(diào)節(jié)器，對(duì)能量代謝起負(fù)反饋?zhàn)饔?。LIAN等［19］也得到類(lèi)似結(jié)果，在對(duì)正常雌性大鼠喂食奧氮平和/或H1R激動(dòng)劑倍他司汀14 d后，聯(lián)合喂養(yǎng)組較奧氮平組體重、脂肪含量和攝食量共同減少，H1R的表達(dá)、pAMPK和攝食相關(guān)神經(jīng)肽Y（neuropep?tide Y，NPY）水平均降低。提示奧氮平可能通過(guò)H1R/ AMPK和H1R/NPY信號(hào)通路調(diào)節(jié)攝食行為。

R749.3（

2016-01-07）

A（責(zé)任編輯：肖雅妮）