楊強陳晉劉軍

卡麥角林治療泌乳素型垂體瘤的研究進展

楊強*陳晉*劉軍*

泌乳素型垂體瘤卡麥角林溴隱亭

垂體腺瘤是常見的顱內(nèi)腫瘤，有研究表明發(fā)病率約為4/100 000，在30歲年齡段的發(fā)病高達30/100 000～50/100 000，而泌乳素型垂體瘤是最常見的功能性垂體瘤，在成人垂體瘤患者中約占了40%～45%［1-3］，其主要臨床表現(xiàn)為高泌素血癥以及壓迫癥狀，包括停經(jīng)、泌乳、不孕不育、流產(chǎn)、視野缺損、視力下降、頭痛等。多巴胺受體激動劑（DA）是治療泌乳素型垂體瘤的首選方式?？溄橇郑–abergo?line，CAB）是一種新型的長效麥角堿衍生物類多巴胺受體激動劑，其通過抑制泌乳素（PRL）的合成與分泌，能夠有效降低泌乳素水平，改善性腺功能，縮小腫瘤體積，與傳統(tǒng)藥物溴隱亭相比，具有更高的治療效率、更低的耐藥率與不良反應，在國外已廣泛應用于泌乳素型垂體腺瘤的臨床治療［4］，而國內(nèi)尚未用于臨床。本文就其作用機制、治療效率、安全性、不良反應等方面進行綜述，為卡麥角林在國內(nèi)的臨床應用，提高泌乳素型垂體腺瘤的臨床治療效果，提供參考和依據(jù)。

1作用機制

DA治療泌乳素型垂體瘤是由D2型多巴胺受體介導的［5］。多巴胺受體是一類多肽鏈，根據(jù)其酸序列以及信號傳導偶聯(lián)的不同，可以分為D1和D2兩種不同亞型，D1型受體通過興奮性腺苷酸G蛋白與腺苷酸環(huán)化酶正性偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)環(huán)化腺苷酸水平升高，D2型受體的作用則與D1型相反，能抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，使細胞內(nèi)的環(huán)化腺苷酸水平降低。在泌乳素型垂體瘤的治療中，卡麥角林作為一種新型的長效麥角堿衍生物類多巴胺D2受體激動劑，對D2型受體親和力極高，與D2型受體結(jié)合后，可刺激腫瘤細胞的細胞膜超極化，使K+傳導增加，引起電壓門控性Ca2+通道關閉，Ca2+細胞內(nèi)流減少，從而減少囊泡內(nèi)的泌乳素的釋放，此外還能使細胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性降低，導致環(huán)化腺苷酸水平降低，進一步抑制PKA的活性，最終通過磷酸化胞質(zhì)和核蛋白使PRL基因表達降低，抑制泌乳素瘤細胞增殖［6］。國外最近的研究顯示卡麥角林相對于溴隱亭等藥物，除了上述機制外，還可以通過對PI3K/AKT/mTOR信號通路的抑制，促進自噬依賴性細胞死亡，發(fā)揮抗垂體瘤的作用［7］。

2臨床療效

卡麥角林在國外已成為治療泌乳素型垂體瘤的一線用藥，因為與其他多巴受體激動劑相比，其降低PRL水平、縮小腫瘤體積、改善臨床癥狀的療效更顯著。卡?麥角林的半衰期為63～109h［8］，遠遠大于溴隱亭的半衰期（12～14h）［9］，一周只需要用藥1～2次，增加了患者的治療依從性?？溄橇种委熚⑾倭龅钠骄行┝考s為每周0.5mg，大腺瘤為每周1.0mg。一旦血漿PRL得到控制，泌乳等現(xiàn)象則會消失，排卵和月經(jīng)周期也會恢復正常，后期的妊娠率也與正常人無明顯差異。VERHELST等對455名使用卡麥角林治療高泌乳素血癥的患者進了觀察，約86%的患者的PRL降至正常水平，其中92%的先天性高泌乳素血癥和垂體微腺瘤恢復了正常的PRL水平，而垂體大腺瘤的恢復率則相對較低，約77%［10］。JONATHAN進行了一項隨機雙盲試驗，對比了卡麥角林與溴隱亭治療高泌乳素血癥的療效，其結(jié)果顯示卡麥角林組與溴隱亭組患者恢復規(guī)律月經(jīng)比例分別為82%和68%，泌乳現(xiàn)象消失比例分別為90%和78%［11］。因為卡麥角林的作用機制更為豐富，其縮小腫瘤體積的作用也更為強大，與溴隱亭相比，腫瘤體積明顯減少的比例分別為90%和67%［12］。所以卡麥角林降低PRL水平、縮小腫瘤體積的療效均高于溴隱亭。

3藥物抵抗

雖然大部分病人都可以通過DA治療泌乳素型垂體瘤，但仍有一部分患者出現(xiàn)藥物抵抗，表現(xiàn)為對藥物反應較差，甚至完全沒有反應。目前較為公認的DA抵抗的定義為：在最高常用劑量下，連續(xù)用藥3個月后，激素水平未恢復正?；蛘吣[瘤體積未減少50%［13］。其可能機制主要有如下幾種：D2多巴胺受體的密度降低、神經(jīng)生長因子的受體數(shù)下降、細胞增殖的失調(diào)、細胞內(nèi)信號傳導途徑的改變和分化等［14］。不同類別DA藥物出現(xiàn)抵抗的比率不一樣，卡麥角林約為10%，而溴隱亭則約為25%［13］。對于服用溴隱亭并出現(xiàn)抵抗的病人，改用卡麥角林后仍有較好的治療效果，約70%～80%的患者換藥后能夠使泌乳素水平恢復正常［11］。對于已服用卡麥角林的患者，在出現(xiàn)藥物抵抗后，若初始的治療有效并且病人能耐受藥物，則可以逐漸增加藥物劑量，有報道證實當藥物劑量增加到每周7mg后治療成功［12］。

4不良反應及藥物安全性

卡麥角林的不良反應與其他多巴胺受體激動劑相似，主要包括三個方面：胃腸道、心血管系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)，惡心嘔吐、頭痛、眩暈等較為常見，而腹瀉、嗜睡、感覺異常、呼吸困難等則較為少見。約50%的女性患者會出現(xiàn)體位性低血壓，但多無癥狀［11］，胸膜炎癥纖維化綜合癥、沖動控制障礙在部分病例中偶有報道［15］。總體而言，與其他藥物相比，卡麥角林出現(xiàn)不良反應的概率較小、嚴重程度較輕、持續(xù)時間較短，且多發(fā)生在用藥初期，隨著藥物劑量的調(diào)整以及對藥物的適應，不良反應會逐漸減輕甚至消失［16］。在JONATHAN的對比試驗中，卡麥角林組和溴隱亭組因嚴重不良反應而停藥的比率分別為3%和12%［11］。近期有數(shù)據(jù)顯示卡麥角林在治療帕金森病時有增加心臟瓣膜病的風險，總體發(fā)病率約在29%～39%，可能與卡麥角林對5-羥色胺受體2b亞型高度親和有關，5-羥色胺受體2b亞型在心臟瓣膜中大量表達，能夠促進成纖維細胞增殖、分裂［17-18］。但卡麥角林治療帕金森病的藥物劑量約為每周25mg，藥物積累量在2600～6700mg，遠遠大于治療垂體瘤的量（平均約每周0.5mg）［19］。過去6年內(nèi)，17個獨立研究中心對卡麥角林治療泌乳素型垂體瘤與心臟瓣膜病之間的關系進了調(diào)查，結(jié)果顯示沒有證據(jù)可以證明卡麥角林治療泌乳素型瘤的劑量與心臟瓣膜的發(fā)生的有關［19］。最近有一項縱向性研究表明，泌乳素瘤患者在經(jīng)過2年的卡麥角林治療后，心臟瓣膜功能無顯著變化，僅在主動脈瓣膜鈣化略有增加［20］。但對于長期服用較大劑量（每周＞3mg）卡麥角林的患者，仍有必要定期行心臟超聲檢查以監(jiān)測可能的變化。

5懷孕期間的用藥

對于育齡期的女性，藥物的安全性更加值得注意。盡管卡麥角林能夠透過血胎屏障，但目前的臨床數(shù)據(jù)仍表明其對胎兒沒有毒性作用。BELTRAME通過動物實驗證明在高劑量甚至母體毒性劑量的卡麥角林也不會有致畸作用［21］。ROBERT報了226例服用卡麥角林后懷孕的情況，與正常人群相比，卡麥角林沒有增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、多胎、畸形胎兒等的風險［22］，隨后又有數(shù)十家中心發(fā)表了數(shù)百例相關的病例，進一步證實了卡麥角林的安全性。同時在對15例整個孕期服用卡麥角林患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)所有患者均分娩出正常胎兒。在對懷孕期間曾暴露于卡麥角林的兒童的長期隨訪中，并未發(fā)現(xiàn)明顯的生理或者心理發(fā)育異常［23］。在確認患者妊娠后，懷孕期間的治療則應個體化。對于微小腺瘤以及非侵襲的大腺瘤，在確認懷孕后可以考慮停用藥物，因為懷孕期間腫瘤繼續(xù)生長的風險相對較少，而對于巨大腺瘤，特別是侵襲性大腺瘤，則建議孕期全程服用藥物，因為孕期腫瘤生長的風險高達20%～30%［24］。在懷孕期間應密切觀察患者有無頭痛、視力下降、視野缺損等臨床癥狀，并定期復查視力視野。在患者有上述癥狀出現(xiàn)時，應立即行視野檢查，必要時可行MRI檢查以明確腫瘤有無生長，若確定有腫瘤生長，則應重新開始藥物治療或者手術(shù)治療。

6兒童及青少年用藥

垂體腺瘤在兒童及青少年時期的發(fā)病率遠低于成人，約占了所有幕上腫瘤的3%，平均每年發(fā)病在0.1/1000 000左右［25］。其中泌乳素型垂體腺瘤是兒童時期最常見的的垂體腺瘤類型。其臨床表現(xiàn)與年齡、性別等相關，青春前期患者通常以頭痛、視野缺損、生長發(fā)育遲緩、閉經(jīng)等綜合表現(xiàn)為主，青春期患者則表現(xiàn)為下丘腦_性腺軸的功能減退，以月經(jīng)紊亂多見，其余臨床表現(xiàn)則包括體重增加、骨密度降低等［26］。除了視力喪失、腦積水、腦脊液漏等需要立即外科手術(shù)治療外，DA仍然是兒童及青少年泌乳素型垂體瘤的首先治療方式?？溄橇衷谥委焹和谌樗匦痛贵w瘤的劑量為每周0.5～3.5mg，即能夠有效地降低泌乳素水平，縮小腫瘤體積，改善腫瘤壓迫癥狀。鑒于兒童及青少年的治療依從性相對較差，不能規(guī)律服藥，故1周僅需要口服一次或者兩次的卡麥角林更適用于兒童，且卡麥角林的不良反應發(fā)生率低，特別是胃腸道反應，病人因不能耐受藥物不良反應而自行停藥的可能性較小，能夠進一步提高治療效率。COLAO統(tǒng)計了那不勒斯費德里史二世大學內(nèi)分泌與腫瘤科從1995到2004收治的50名兒童及青少年泌乳素型垂體瘤患者，溴隱亭的有效治療率僅為38.5%，這與兒童的治療依從性較差以及嚴重藥物不良反應密切相關，而卡麥角林，除了3例病人有顯著的泌乳素水平下降以及腫瘤縮小外，其余病人的泌乳素水平均恢復了正常，且沒有病人因嚴重不良反應而停藥［26］。

7撤藥時機

卡麥角林撤藥后的安全性以及撤藥的最佳時機一直是爭論的焦點。撤藥后激素水平緩解率的報道差別甚大，從7%到50%。在2003年，COLAO的一項200人的隨訪研究具有重要的臨床意義，其結(jié)果顯示在卡麥角林停藥后的2～5年內(nèi)高泌乳素血癥的復發(fā)率分別為：先天性高泌乳素血癥為24%，微腺瘤為31%，大腺瘤為36%［27］，均不伴有腫瘤體積變化。而在2011年，DEKKER對19項臨床研究（包括743個病人）進了Meta分析，因為一些統(tǒng)計學因素而將COLAO的數(shù)據(jù)排除在外（其結(jié)果顯示停藥后激素水平緩解率在總體上為21%，其中先天性高泌乳素血癥為32%，微腺瘤為21%，大腺瘤為16%），且卡麥角林的緩解率為35%，溴隱亭為20%［28］?？溄橇殖匪幒蠹に厮骄徑饴食霈F(xiàn)如此大的差異性可能與如下因素相關：停藥時殘余腫瘤的大??；泌乳素水平的差別；腫瘤相關基因的表達以及腫瘤侵襲的程度［29］。現(xiàn)在大多數(shù)指南推薦若患者達到以下標準，則可以考慮逐步減量至撤藥：①持續(xù)藥物治療至少2年；②小劑量的藥物即可維持正常的泌乳素水平；③腫瘤直徑至少縮減了50%；④沒有臨近組織的侵襲。撤藥后的第一年內(nèi)每3月監(jiān)測一次泌乳素水平，隨后則每年一次，如果泌乳素水平有升高，則應行MRI檢查［12］。

綜上所述，卡麥角林與溴隱亭等傳統(tǒng)藥物相比，在降低泌乳素水平、縮小腫瘤體積、改善臨床癥狀等方面具有更好的療效，出現(xiàn)藥物抵抗率、撤藥后復發(fā)率均較低，且安全性高，不良反應小，在妊娠期間仍可用藥，增加了患者的治療依從性。目前我國尚未批準卡麥角林進口，國內(nèi)治療泌乳素型垂體瘤僅有溴隱亭這一種藥物，對于對溴隱亭抵抗或者不耐受的患者，除手術(shù)、放射治療外，尚無其他有效藥物。通過本綜述，我們可以將卡麥角林作為改善這一現(xiàn)狀的新選擇，更好的服務于臨床，提高泌乳素型垂體瘤的治療效果。

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10.3969/j.issn.1002-0152.2016.05.013

*重慶醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院（重慶400010）

（E-mail：dazushike@163.com）

R742（

2015-02-03）

A（責任編輯：甘章平）