張國俊　于莉莉　宋向鳳

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學院免疫學教研室；河南省分子診斷與醫(yī)學檢驗技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，新鄉(xiāng)453003)

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HMGB1 與脂肪組織炎癥①

張國俊于莉莉宋向鳳

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學院免疫學教研室；河南省分子診斷與醫(yī)學檢驗技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，新鄉(xiāng)453003)

①本文受國家自然科學基金項目(81500675)、河南省教育廳科學技術(shù)研究重點項目(14A310016)和新鄉(xiāng)醫(yī)學院重點領(lǐng)域招標課題項目(2013ZD106)等資助。

高遷移率族蛋白 B1(High mobility group box 1，HMGB1)是20世紀70年代發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)，因其在電泳時遷移率高而得名[1]。HMGB1是一種高度保守的單鏈多肽，含215個氨基酸殘基，分子量約30 kD，普遍存在于哺乳動物細胞中。早期研究表明，HMGB1是一種非組蛋白核蛋白，在核內(nèi)能夠識別和結(jié)合DNA，參與DNA的轉(zhuǎn)錄、復制、修復以及細胞運動等[2]。近年來研究認為，HMGB1還是一種重要的胞外損傷相關(guān)分子(Damage-associated molecular pattern，DAMP)，在細胞外發(fā)揮細胞因子的功能[3]，可以啟動固有和適應性免疫應答，參與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、腫瘤和自身免疫病等急慢性炎癥的發(fā)生過程[4-6]。

近年來，全世界范圍內(nèi)肥胖及其相關(guān)疾病的發(fā)病率逐年增高。肥胖的發(fā)生是脂肪組織在機體皮下及內(nèi)臟組織過度積蓄導致的。脂肪組織不僅是能量儲存的重要器官，也是重要的內(nèi)分泌器官和免疫器官，在炎癥和免疫中發(fā)揮重要作用。脂肪組織或細胞可產(chǎn)生并釋放幾十種脂肪因子，包括HMGB1。這些脂肪因子廣泛參與調(diào)節(jié)糖類和脂類代謝，因此可以認為是聯(lián)系肥胖和代謝紊亂的橋梁，尤其是糖尿病的發(fā)生，目前認為和脂肪組織在內(nèi)臟器官的過量集聚有著密切的聯(lián)系。肥胖所誘導的脂肪組織局部甚至全身的慢性低度炎癥狀態(tài)已經(jīng)得到公認，但其發(fā)生機制還未完全闡明。目前研究顯示脂肪細胞可以產(chǎn)生HMGB1，在炎癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。本文綜述近年來HMGB1與脂肪組織炎癥的研究進展。

1　HMGB1的分布與釋放

HMGB1最初是作為一類染色體相關(guān)核蛋白而被發(fā)現(xiàn)的，后來的研究認為這種保守的蛋白質(zhì)幾乎存在于所有真核細胞中。在細胞核內(nèi)，HMGB1通過與DNA分子結(jié)合而參與DNA的重組和修復，從而維持和穩(wěn)定核小體的結(jié)構(gòu)，還可調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄等。動物實驗顯示HMGB1基因被敲除后出生的小鼠仍能存活，但很快就會死亡，因為糖皮質(zhì)激素受體的失調(diào)，不能有效利用肝糖原，這說明 HMGB1是動物生存所必需的[7]。當細胞受到損傷或者壞死后，HMGB1同樣可以釋放到細胞外環(huán)境中。研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1釋放到細胞外，主要通過兩種方式：一是激活的巨噬細胞主動分泌，1999年 Wang等[8]用脂多糖(LPS)、TNFα、IL-1刺激巨噬細胞8～32 h，HMGB1從胞核內(nèi)進入胞質(zhì)，隨后被乙?；M入囊泡分泌到細胞外，從而發(fā)揮炎癥因子的作用；二是由壞死的細胞被動釋放，當細胞壞死后，HMGB1隨著細胞的裂解而被動釋放，作為一種DAMP發(fā)揮生物學作用[3]。

2　HMGB1的受體與信號轉(zhuǎn)導

目前已鑒定的HMGB1受體有10個以上，如RAGE(Receptor for advanced glycation end products)、TLR2、TLR4、TLR9、TIM-3(T-cell immunoglobulin mucin domain-3)、CXCR4、CD24、Integrin等[3]，其中對RAGE和TLR家族的研究最為深入(圖1)。RAGE家族是第一個被鑒定的HMGB1受體，它是一類跨膜蛋白，在正常組織中低表達，與配體結(jié)合后會聚集表達[9]。RAGE與HMGB1的結(jié)合力較其他配體高7倍，與RAGE結(jié)合后不僅可以通過影響NF-κB、AP-1等轉(zhuǎn)錄因子的活性來直接影響炎癥因子的表達與釋放，還能通過促進免疫細胞的成熟和遷移間接調(diào)節(jié)免疫反應[10]。在狼瘡性自身免疫病中，組織壞死和損傷導致HMGB1的釋放，可以與血清中包含DNA的免疫復合物結(jié)合，通過 RAGE 和TLR9識別而導致自身反應性B細胞的擴展和促進漿細胞樣樹突狀細胞干擾素的分泌，參與自身免疫的發(fā)生發(fā)展[11]。TLR家族在HMGB1信號通路中起著重要作用。TLR不僅可以識別病原相關(guān)分子模式(PAMP)，也能識別警報素家族。TLR2可識別脂蛋白、脂肽、磷壁酸(LTA)及酵母多糖，主要參與細菌和真菌引起的炎癥，TLR4 是LPS的受體，TLR9位于胞內(nèi)器室膜上，其配體為非甲基化的CpG DNA[12]。研究顯示，TLR2、TLR4可以與細胞內(nèi)外的HMGB1結(jié)合而發(fā)揮生物學作用。TLR2/TLR4 可以通過MAPK調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB 的活性而發(fā)揮效應。壞死的細胞分泌HMGB1通過 Cys106 激活 TLR4而誘導炎癥反應的發(fā)生；而凋亡的細胞釋放的 HMGB1中Cys106處于氧化狀態(tài)，TLR4不能被激活，因此不能誘導炎癥反應的發(fā)生[13]。TIM-3是Ⅰ型膜受體，主要表達在終末分化的Th1細胞上，在其他的固有免疫細胞(如樹突狀細胞、NK細胞、肥大細胞、巨噬細胞和單核細胞等)上也有表達[14]。實際上DC表面的 TIM-3 被認為是一個關(guān)鍵的固有免疫識別受體，在核酸/疫苗介導的免疫應答中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，可負向調(diào)節(jié)Th1型免疫應答[15]。

3　HMGB1的生物學作用

起初發(fā)現(xiàn)HMGB1的主要生物學功能是在細胞核內(nèi)與DNA結(jié)合，參與核小體的穩(wěn)定與釋放、DNA復制和修復、基因轉(zhuǎn)錄、VDJ基因重組等過程，在細胞分化成熟等基本生命活動中發(fā)揮重要的作用[16]。Tang等[17]的研究發(fā)現(xiàn)HMGB1在各種應激條件下，如細胞因子、趨化因子、低氧等，可以從胞核轉(zhuǎn)位到胞漿中，作為一種自噬的正調(diào)控因子而發(fā)揮作用。胞漿的HMGB1與Beclin-1結(jié)合誘導自噬發(fā)生以降解受損的細胞器和未使用的蛋白質(zhì)。目前研究發(fā)現(xiàn)HMGB1可以通過兩種方式釋放到細胞外，即炎癥細胞在信號的刺激下主動分泌和壞死細胞的被動釋放。這些釋放到細胞外的HMGB1可以發(fā)揮多種生物學作用，在機體的細胞分化、細胞遷移、組織再生、血管形成、細胞增殖、細胞死亡、細胞衰老等過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[18-20]。HMGB1也可以增強巨噬細胞的吞噬能力，促進中性粒細胞的趨化和吞噬作用，調(diào)控固有免疫應答殺傷細菌，起到免疫防御的作用。HMGB1可以與RAGE結(jié)合調(diào)控樹突狀細胞的成熟和遷移，進而使初始T 細胞活化、增殖和分化，調(diào)控適應性免疫應答[21，22]。

總之，HMGB1在機體正常的生理過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，除此之外，HMGB1與病理條件下不同組織不同疾病的發(fā)生發(fā)展也有著密切的關(guān)系[23-25]，如肥胖引起的脂肪組織炎癥及胰島素抵抗。

4　HMGB1在脂肪組織炎癥中的作用

4.1肥胖組織中HMGB1的表達肥胖是在機體皮下及內(nèi)臟組織周圍過多地集聚脂肪組織，集聚的脂肪組織可產(chǎn)生及釋放多種脂肪因子，這些脂肪因子是聯(lián)系肥胖與代謝紊亂的橋梁。2010年Lappalainen等[26]首先報道，在人類皮下脂肪組織中，HMGB1基因表達與FTO(Fat mass and obesity-associated gene)表達呈顯著正相關(guān)，提示HMGB1與肥胖之間有潛在的關(guān)聯(lián)。2013年，Gunasekaran等[27]進一步發(fā)現(xiàn)肥胖者與正常體重的個體相比，脂肪組織內(nèi)HMGB1的表達高出2倍多，與BMI(Body mass index)呈正相關(guān)。Wang等[28]同樣發(fā)現(xiàn)肥胖個體血清中的HMGB1水平升高，而且在糖尿病患者中，肥胖者與非肥胖者相比血清中HMGB1的水平也有顯著的差別，這提示脂肪組織的多少可以影響HMGB1的水平。Arrigo等[29]的研究顯示肥胖兒童血清中HMGB1的水平是正常組兒童的5倍多，且HMGB1的水平與BMI呈正相關(guān)，獨立于肥胖相關(guān)的炎癥因子IL-6之外，因此可作為肥胖及相關(guān)的代謝性疾病的診斷標記。最近，Guzmán-Ruiz等[30]的報道中顯示肥胖者血液中HMGB1的濃度是正常個體的1.6倍，且與BMI、腰圍和CRP呈正相關(guān)，與內(nèi)臟脂肪素和胰島素敏感性呈負相關(guān)。隨著肥胖的發(fā)生，HMGB1在脂肪細胞中的定位也由細胞核主動轉(zhuǎn)移到細胞漿。

4.2脂肪組織HMGB1的來源利用體外原代培養(yǎng)人體脂肪組織模型檢測HMGB1的產(chǎn)生，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)狀態(tài)下脂肪組織可分泌低水平的 HMGB1，而用LPS處理后，HMGB1表達水平升高，炎癥因子IL-6和MCP-1的表達同時顯著升高，但時間上先于HMGB1。進一步檢測發(fā)現(xiàn)HMGB1的升高不是由脂肪細胞產(chǎn)生，而是脂肪組織基質(zhì)細胞產(chǎn)生，且這種產(chǎn)生是由炎癥引起而非組織細胞壞死釋放，因乳酸脫氫酶(LDH)并無變化[27]。乳酸脫氫酶是機體能量代謝過程中重要的酶，此酶存在于幾乎所有的組織中，當組織壞死發(fā)生時，該酶即被釋放入血，因此檢測LDH的含量可以反映組織細胞壞死的程度。進一步用免疫熒光檢測發(fā)現(xiàn)脂多糖刺激的脂肪組織基質(zhì)細胞內(nèi)可見HMGB1核轉(zhuǎn)位現(xiàn)象，從細胞核轉(zhuǎn)移至細胞質(zhì)，這提示脂多糖誘導HMGB1 表達水平的增高是一個主動分泌的過程。另一研究報道則顯示成熟的脂肪細胞被MCM-LPS刺激后能主動釋放HMGB1，是對照組的3.1倍，HMGB1從胞核轉(zhuǎn)位到胞漿，但前脂肪細胞則不能產(chǎn)生HMGB1[30]。

4.3HMGB1與胰島素抵抗胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官(肝臟、肌肉和脂肪組織)對胰島素作用的敏感性降低，導致葡萄糖的攝取和利用效率下降。產(chǎn)生胰島素抵抗的機制目前尚未完全闡明，但多數(shù)學者認為肥胖尤其是中心性肥胖(即脂肪組織在內(nèi)臟器官如肝臟、肌肉和胰腺等的沉積)是導致胰島素抵抗的主要原因之一，其可能的機制是脂肪組織局部的炎癥導致多種免疫細胞募集，包括巨噬細胞、中性粒細胞、CD4+Th1 細胞、CD8+T 細胞、B細胞、DC細胞、肥大細胞等，這些細胞產(chǎn)生和分泌炎癥性細胞因子如TNFα，干擾胰島素受體的信號轉(zhuǎn)導，從而產(chǎn)生對胰島素的低反應性。同時，當炎癥發(fā)生時，細胞可能主動分泌HMGB1或被動死亡導致HMGB1的釋放[31，32]。反過來，高濃度的胰島素又可通過增加胞外HMGB1的濃度而促進細胞的凋亡[33]。這可能會形成一個惡性循環(huán)，進一步加重炎癥的發(fā)生。

4.4干預HMGB1對肥胖的影響HMGB1在急性和慢性炎癥中發(fā)揮著重要的作用，以HMGB1及其受體為靶點進行干預來調(diào)節(jié)炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展越來越引起人們的重視[34]。目前的研究發(fā)現(xiàn)HMGB1與肥胖有著密切的關(guān)系，那么以HMGB1為靶點進行干預會對肥胖產(chǎn)生什么樣的影響呢？Montes等[35]對C57BL/6小鼠每周腹腔注射抗HMGB1抗體同時給予高脂飲食16周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠體重的增加低于對照組，附睪脂肪組織的重量也顯著低于對照組，肝臟組織中炎癥因子TNF-α和MCP-1的表達明顯減少，但對脂肪組織的炎癥沒有改善。RAGE是HMGB1的一個主要受體，為了探討RAGE在高脂飲食誘導肥胖及相關(guān)性疾病的作用，有研究將RAGE基因敲除，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RAGE的敲除能抵抗高脂飲食誘導的小鼠肥胖，腹腔注射可溶性的sRAGE(100 mg/d)也可抵抗高脂飲食誘導的小鼠肥胖，這提示高脂飲食誘導的肥胖是RAGE依賴型的。進一步的檢測發(fā)現(xiàn)其機制可能是通過對巨噬細胞極化的影響，RAGE的敲除可以抵抗巨噬細胞向炎癥性表型的轉(zhuǎn)變[36]。肥胖是心血管疾病發(fā)生的風險因子之一，肥胖的人群有較高的冠狀動脈疾病的發(fā)生率和死亡率。內(nèi)皮細胞功能失調(diào)是動脈粥樣硬化一個早期的事件，但不清楚肥胖是怎樣引起內(nèi)皮細胞功能失調(diào)的。肥胖過程中，脂肪組織可以產(chǎn)生多種脂肪因子，內(nèi)臟脂肪素(簡稱內(nèi)脂素)是其中之一。高脂飲食所誘導的肥胖小鼠發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素是增高的，引起HMGB1的釋放，進一步引起血管內(nèi)皮細胞炎癥應答，且這種改變是通過RAGE 而不是TLR4起作用。在用HMGB1的抑制劑glycyrrhizin處理后則可阻止內(nèi)脂素誘導的單層內(nèi)皮細胞連接蛋白的破壞[37]。Kanellakis等[38]用高脂飲食對ApoE-/-小鼠飼養(yǎng)，同時給予HMGB1抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HMGB1抗體可以減少動脈粥樣硬化的形成達55%，其機制是抑制巨噬細胞聚集，減少VCAM-1和MCP-1的表達，同時CD4+細胞和CD11c+的樹突狀細胞也明顯減少。

5　小結(jié)和展望

HMGB1作為一種核蛋白和DAMP，在生理和病理條件下的細胞內(nèi)外均發(fā)揮重要的調(diào)控作用。近幾年的研究提示，HMGB1與肥胖、胰島素抵抗及其他相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系，目前的研究雖然取得了一定的成果，但仍然存在許多未解決的問題：肥胖如何導致局部甚至全身慢性低度炎癥的發(fā)生？在脂肪組織中HMGB1誘導產(chǎn)生的分子機制是什么？其發(fā)揮作用的受體是什么？有無組織特異性？干預或抑制HMGB1或其受體及信號通路能否在一定程度上來預防或治療肥胖及相關(guān)疾病？因此，HMGB1距離將其作為相關(guān)疾病的診斷靶標和干預治療的手段應用于臨床仍任重而道遠。

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[收稿2016-03-16修回2016-05-18]

(編輯倪鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.08.034

R392.11R364.5G353.11文獻標志碼A

1000-484X(2016)08-1233-04

張國俊(1980年-)，男，碩士，講師，主要從事炎癥與免疫方向的研究，E-mail：zgj003@126.com。

及指導教師：宋向鳳(1970年-)，女，博士，教授，主要從事代謝與免疫方向的研究， E-mail：xfsong@xxmu.edu.cn。