張建國，王 偉

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組織細胞肉瘤的診療進展

張建國，王 偉

【摘要】組織細胞肉瘤(HS)是一種罕見的造血淋巴系統(tǒng)腫瘤，屬高度惡性腫瘤，可能起源于成熟組織細胞，病理形態(tài)學表現及免疫表型與成熟組織細胞相似，常較難鑒別，容易誤診。國內外報道該病多為個案，治療方案不統(tǒng)一，常推薦以CHOP方案(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)為主，個別患者確診后采用原發(fā)部位惡性腫瘤常用治療方案化療，但病情進展迅速，效果差。放化療方案聯(lián)合自體干細胞移植綜合治療的嘗試，在少數患者中收到了較好的療效，一些針對受體靶向治療的新型藥物如伊馬替尼、索拉非尼和貝伐單抗的使用正在研究與探索中。針對HS，如何早期明確診斷并預測疾病預后尚無較好方法，有效的統(tǒng)一治療方案仍在不斷探索之中。本文就其診療進展進行綜述。

組織細胞肉瘤(HS)于1939年首次被描述，被命名為“組織細胞性髓性網狀細胞增多”。隨著進一步研究發(fā)現，該病影響了包括淋巴結、脾臟、骨髓及肝臟在內的整個網狀內皮組織系統(tǒng)。1966年，Rappaport將其稱為惡性組織細胞增多癥(Malignant Histiocytosis)。伴隨著免疫組化及分子生物學等標記檢測技術的發(fā)展，發(fā)現在已診斷患者中有較大部分實際上表達淋巴抗原，也有部分被劃分為間變性大細胞淋巴瘤以及其他類型淋巴腫瘤。1970年，Mathé等[1]首先提出“組織細胞肉瘤”的概念，簡稱HS。在HS被界定為單核巨噬細胞惡性腫瘤時，就被分為局限性及播散性兩種形式，被稱為惡性組織細胞增多癥及真性組織細胞淋巴瘤。

作為一種罕見疾病，HS在造血系統(tǒng)淋巴組織腫瘤中所占比例低于0.5%。其中原發(fā)于淋巴結及皮膚的HS比例較高，約各占1/3，原發(fā)于結外組織者占1/3。結外組織中主要發(fā)生于胃腸道，少數個案也有報道發(fā)生于卵巢、脾臟、肺組織、中樞神經系統(tǒng)及乳腺[2-6]。國內外文獻中較大宗病例報道很少，早期曾有2項分別為13、14例[7-8]的報道，綜合其他個案報道，可發(fā)現HS的發(fā)病年齡分布較廣，各年齡段患者均有，年齡最小的1例是僅20個月的男性患兒，年齡最大為89歲，成人較多，高峰發(fā)病年齡為40～50歲，發(fā)病性別無明顯差異。2001及2008年WHO造血和淋巴組織腫瘤分類中，將HS列為一個獨立的罕見病，定義該腫瘤是一種形態(tài)和免疫表型均與成熟組織細胞相似的組織細胞惡性增生，表達1種或1種以上組織細胞標志，但不表達樹突細胞標志，并且不伴有急性單核細胞白血病[9-10]。

1HS診斷及相關免疫標記

HS的診斷以細胞形態(tài)學改變?yōu)榛A依據，在細胞形態(tài)線索的基礎上，行廣泛的免疫組化標記排除診斷。在無法確診時，可選擇多中心鑒別診斷，必要時可送至更高級別醫(yī)院會診。HS的細胞形態(tài)學特點主要是彌漫性非聚集性增生的細胞破壞了正常結構，腫瘤細胞體積較大，胞質豐富，可呈嗜酸性；細胞核普遍增大，可見核折疊，核仁呈嗜堿性，病理核分裂象較多；可見嗜血現象。免疫標記特點主要是CD68(KP1、PGM1)、CD163及溶菌酶多為陽性，a-1-ACT、CD63也可陽性，CD4、CD45、CD45RO、HLA-DR部分也可陽性表達。分子遺傳學檢測可發(fā)現，腫瘤表現出克隆免疫球蛋白重鏈基因重排和克隆細胞遺傳學異常，包括t(14、18)。熒光原位雜交分析可發(fā)現IgH/BCL2融合基因[11]。免疫染色排除診斷，需要鑒別排除大細胞淋巴瘤、部分低分化癌(一些結外HS可表達上皮性CK、EMA標志物)、髓系肉瘤、惡性黑色素瘤及樹突細胞肉瘤等。最近國外學者提出，沒有統(tǒng)一的診斷標準使得HS診斷及治療變得尤為復雜，初步診斷可檢測特定組織細胞廣泛的免疫表型如CD163，排除其他標記細胞譜系；同時描述了一種針對原發(fā)于中樞神經系統(tǒng)HS的改進方法，用于鑒別診斷[12]。截至目前，HS的分期標準仍然推薦采用淋巴瘤的分期標準，著重提出CD163、CD68為HS細胞重要的表面標志物，Birbeck顆粒和CD1a呈陰性，CD30不表達，這在臨床病理診斷及治療上發(fā)揮重要的指導作用。

2HS治療

HS惡性程度較高，侵襲能力強，患者明確診斷時多為臨床中后期(Ⅲ～Ⅳ期)，預后差，常在2年內死亡。治療上暫無統(tǒng)一的診療指南，沒有療效確切的治療方案。國內1項原發(fā)于卵巢的HS病例報道中[2]，在明確HS診斷后采用了紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療1個療程，具體措施為紫杉醇270 mg靜脈滴注聯(lián)合順鉑100 mg腹腔灌注，化療期間患者一般情況可，但化療后患者病情進展迅速，隨診3個月后死亡。在該篇文獻中作者考慮患者預后差與化療方案選擇有關，同時與腫瘤的瘤體大小、術前分期及手術切除范圍等多種因素有關。這也提示，HS治療在使用原發(fā)部位惡性腫瘤常用化療方案后效果不佳。

在HS被界定為單核巨噬細胞惡性腫瘤時，可分為局限性及播散性兩種形式。局限性HS明確診斷后多采取手術聯(lián)合化療的手段，所取得的治療效果不一。葛暢等[13]報道了3例原發(fā)于骨的HS患者，3例患者分別原發(fā)于胸椎、上頜骨及右膝，明確診斷后采用了2種治療方法，原發(fā)于胸椎患者的治療以手術為主，后2例選擇手術聯(lián)合CHOP方案(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)治療；原發(fā)于胸椎和上頜骨的患者預后有差異，原發(fā)于右膝的患者隨訪時間不足，未予以對比。國外1例原發(fā)于右顳葉單病灶的HS患者[14]，采用了化療+放療+手術的綜合治療方式，術后25個月仍在隨訪中。這似乎提示綜合治療較單純手術治療效果好。國內學者王靜等[15]在2012年進行了一項包含14例顱內原發(fā)HS的病例分析，結果并未提示原發(fā)于中樞神經系統(tǒng)的HS患者預后與腫瘤部位、大小及治療措施等明顯相關?？紤]病例數少，統(tǒng)計學依據不足，進一步積累病例資料，提高循證學依據尤為必要。

播散性HS在明確診斷時已失去手術根治機會，針對這類病例，可采用單純全身化療或化療聯(lián)合放療方案。一般選取以CHOP方案為基礎的化療方案。一組原發(fā)于胃HS的病例報道中，1例在使用4周期CHOP方案后，無病生存期達3年，目前仍在隨訪中[16]。國內外多數文獻報道認為CHOP方案為HS治療的可靠方案。相對其他聯(lián)合化療方案，在獲得相近療效的同時，該方案經濟負擔小、毒副作用小，但僅有40%～45%的患者對該方案治療有效。

日本學者報道1例原發(fā)于左側小腿伴腹股溝及髂區(qū)淋巴結轉移的38歲HS女性患者，先采用了CHOP聯(lián)合依托泊苷方案行誘導化療，待髂血管腫瘤病灶消失后，給予大劑量化療聯(lián)合自體干細胞移植治療后，無病生存達30個月[17]。有個案報道顯示，聯(lián)合放化療方案及自體干細胞移植的使用，起到了較好的療效[18-21]。值得思考的是，自體干細胞移植作為完全緩解后的鞏固治療是否對所有HS患者有效尚不明確，由于采用誘導達完全緩解后加干細胞移植鞏固治療的案例少，經驗不足，相對單純以CHOP方案為主的治療在臨床獲益上是否存在差異，有待臨床進一步驗證。

在使用CHOP方案治療失敗后，也有學者做了進一步探索。值得一提的是，國內1例原發(fā)于肺組織的HS患者[5]，使用CHOP方案治療無效后，改用足葉乙甙(VP16)100 mg d1～d4+順鉑40 mg d1～d3+脂質體多柔比星60 mg d1+地塞米松10 mg d1～d5方案化療2個療程后，患者取得了短期的疾病穩(wěn)定，之后再行1個療程化療后復查CT提示腫瘤增大，病情進展，1個月后治療無效死亡。該病例的報道在HS新化療方案提出與制定上為臨床增強了信心。也有學者曾提出，在使用CHOP方案無效后改用其他方案如ABVD(阿霉素+博萊霉素+長春新堿+氮烯咪胺)方案及MOPP方案(氮芥+長春新堿+甲基芐肼+潑尼松)治療HS，但近年來未有進一步臨床使用的報道，其具體治療效果不明確。展望未來，一些針對受體靶向治療的新型藥物如伊馬替尼、索拉非尼和貝伐單抗的使用正在研究與探索中[20]，HS腫瘤細胞表達不同的受體，其代表了新型藥物的潛在靶標。最終評估這些藥物療效仍需要大樣本病例的積累。

3HS預后及相關因素

HS發(fā)病率低，為罕見病，原發(fā)于結外組織器官的HS更為罕見，病例較少，臨床對其了解及認識不深入，診斷較為困難。因HS細胞形態(tài)與高級別非霍奇金淋巴瘤極為相似，誤診率也較高。HS明確診斷時，多處于Ⅲ～Ⅳ期，早期疾病確診率的提高將對改善并提高患者預后起到較好的促進作用。如何在早期明確診斷，并預測疾病預后目前無較好方法。查閱近10年國內外文獻，沒有檢索到明確提出HS預后相關因素的報道。國內1組骨原發(fā)性HS的報道，檢測3例患者的C反應蛋白(CRP)及紅細胞沉降率，其中1例原發(fā)于胸椎的患者CRP及紅細胞沉降率均升高，予以椎體腫物刮除及周圍腫物切除治療，隨訪7個月后死亡，其余2例患者CRP及紅細胞沉降率在參考范圍內，采用手術聯(lián)合CHOP化療，其中1例隨訪11個月后復發(fā)[13]。2例患者預后的差異，為尋找HS預后相關因素提供了思路。

國際預后指數(IPI)目前已廣泛應用于淋巴瘤早期預后評估中，較多的臨床報道及回顧性研究結果顯示，檢測IPI可鑒別不同類型、不同患者的預后，進而在個體化治療中起一定的指導意義[22-25]。若建立HS患者IPI資料庫，對于HS的早期預后評估及制定個體化指導意見將會有積極的意義。

4小結

根據HS細胞形態(tài)學特點及CD163、CD68等重要的細胞表面標志物的測定，提高早期診斷率，可指導早期治療。嘗試制定HS相關IPI，對疾病預后及個體化治療將會有積極作用。CHOP方案作為目前較為可靠的化療方案，治療有效率仍較低，放化療聯(lián)合手術的綜合方案、完全緩解后自體干細胞移植等治療手段是否可提高療效仍需進一步臨床驗證。新的化療方案及靶向藥物治療效果不明確，需進一步研究與探索。解決這些問題將會對HS的診療及預后起到積極的促進作用。

本文要點：

(1)本文全面介紹了HS的組織來源、好發(fā)部位、病理特點及診斷要點，從臨床角度分析該病特點，使臨床一線醫(yī)生直觀把握該疾病，提高早期確診率。

(2)系統(tǒng)回顧了國內外學者在該病治療措施上的選擇與總結，以及對近幾年國內外關于HS新進展治療方法如靶向藥物治療及自體干細胞移植治療等方面的探索，做了較全面的介紹。

(3)提出可嘗試制定HS 相關預后指數，對疾病預后及個體化治療將會有積極作用。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：趙躍翠)

·新進展·

【關鍵詞】組織細胞肉瘤；國際預后指數；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；診斷；治療

張建國，王偉.組織細胞肉瘤的診療進展[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(2)：245-248.[www.chinagp.net]

Zhang JG,Wang W.Progress of the diagnosis and treatment of histiocytic sarcoma[J].Chinese General Practice，2016，19(2)：245-248.

Progress of the Diagnosis and Treatment of Histiocytic SarcomaZHANGJian-guo,WANGWei.Lu′anMunicipalHospital,Lu′an237000,China

【Abstract】Histiocytic Sarcoma(HS),a highly malignant tumor,is a rare blood cancer of the lymphatic system which may be originated in mature tissue cells.Its morphological manifestations and immunological phenotype are often similar to that of mature tissue cells,thus it is often difficult to identify and easily misdiagnosed.There are some sporadic case reports at home and abroad,and the corresponding treatment options are not uniform.At present,CHOP regimen(cyclophosphamide+doxorubicin+vincristine+metacortandracin) is the most often recommended chemotherapy strategy.Besides,some others use the common chemotherapy regimens on cancer at primary site,while the disease progresses rapidly and the ultimate results are still poor.The comprehensive treatment like radiochemotherapy and autologous stem cell transplantation may be beneficial to a few patients.Furthermore,a series of receptor targeted drugs such as imatinib,sorafenib and bevacizumab are still being studied and explored.As for HS,how to develop unified and effective treatment options is still being explored constantly,and the research of how to establish the early diagnosis and prognosis prediction is currently unaccomplished.The paper made a review of the latest relative progress of the diagnosis and treatment of the disease.

【Key words】Histiocytic sarcoma；International prognostic index；Antineoplastic combined chemotherapy protocols；Diagnosis；Therapy

收稿日期：(2015-06-10；修回日期：2015-10-20)

【中圖分類號】R 733.1

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.02.026

通信作者：王偉，230001安徽省合肥市，安徽省立醫(yī)院腫瘤化療科；E-mail:whouwei@gmail.com 作者貢獻：第一作者張建國負責資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；王偉負責論文寫作指導及修改。

基金項目：作者單位：237000安徽省六安市立醫(yī)院腫瘤內科(張建國)；安徽省立醫(yī)院腫瘤化療科(王偉)