孫 楊于 彬楊春玲張 勇

作者單位：1 110179 沈陽，遼寧省醫(yī)療器械檢驗檢測院

2 110179 沈陽，遼寧省藥品認證中心

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淺談藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核要點及常見問題

孫 楊1于 彬1楊春玲1張 勇2

作者單位：1 110179 沈陽，遼寧省醫(yī)療器械檢驗檢測院

2 110179 沈陽，遼寧省藥品認證中心

【摘要】探討在藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核技術(shù)要求中現(xiàn)場考核要點并分析其中經(jīng)常存在的問題，在依據(jù)考核要點及常見問題的基礎(chǔ)上，使得企業(yè)能夠更好的為藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核做準備，以提高現(xiàn)場核查工作質(zhì)量，提高審評審批工作效率。

【關(guān)鍵詞】藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場；考核要點；常見問題

隨著藥品企業(yè)GMP的改造完成，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理水平有了很大的提高，藥品質(zhì)量提高。藥包材是直接接觸藥品的包裝材料和容器的簡稱，它與其所包裝的藥品完整的組成了上市藥品，對上市藥品在效期內(nèi)的質(zhì)量以及穩(wěn)定性、安全性等有很大程度的影響。為保證臨床所用藥物的安全性，不僅對藥品的質(zhì)量嚴格控制，藥包材的質(zhì)量也要嚴格符合相關(guān)標(biāo)準［1］。

2014年4月中國食品藥品檢定研究院為幫助和指導(dǎo)國內(nèi)藥包材生產(chǎn)企業(yè)更好地準備申請產(chǎn)品的注冊申報資料，以滿足技術(shù)審評的基本要求，提高技術(shù)審評工作的質(zhì)量和效率。按《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號）有關(guān)規(guī)定，組織編寫了“藥包材現(xiàn)場考核技術(shù)指導(dǎo)原則”等六個技術(shù)審評指導(dǎo)原則。藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核工作主要用于生產(chǎn)申請和補充申請工作中，是確保藥包材注冊申報資料和注冊樣品真實性、完整性、符合性和準確性的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)［2］。

本文旨在探討在藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核技術(shù)要求中現(xiàn)場考核要點并分析其中經(jīng)常存在的問題，在依據(jù)考核要點及常見問題的基礎(chǔ)上，使得企業(yè)能夠更好的為藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核做準備，以提高現(xiàn)場核查工作質(zhì)量，提高審評審批工作效率。

1 考核要點及常見問題分析

1.1 機構(gòu)與人員

通則中規(guī)定企業(yè)的生產(chǎn)機構(gòu)及質(zhì)量管理機構(gòu)應(yīng)與產(chǎn)品的生產(chǎn)要求相適應(yīng)，且各級負責(zé)人職責(zé)明確，并要求管理人員及技術(shù)人員應(yīng)具備一定的專業(yè)知識背景，且要經(jīng)過相關(guān)的正規(guī)的培訓(xùn)并考核合格。對負責(zé)藥包材生產(chǎn)和質(zhì)量的主管人員要求學(xué)歷在相關(guān)專業(yè)中專以上，具備所生產(chǎn)品種的專業(yè)知識及工作經(jīng)驗，并能夠?qū)ιa(chǎn)和質(zhì)量管理過程中所出現(xiàn)的具體問題給出及時準確的處理。此外要求藥包材生產(chǎn)負責(zé)人和質(zhì)量管理負責(zé)人不得同時兼任，質(zhì)檢人員人數(shù)比例不得低于生產(chǎn)人員總數(shù)3%［3］。重點關(guān)注：一是質(zhì)檢人員的檢驗業(yè)務(wù)/技能培訓(xùn)，資質(zhì)證書等；二是從事藥包材生產(chǎn)人員的培訓(xùn)記錄及相關(guān)的考核記錄。在現(xiàn)場考核中常見，對于藥包材的生產(chǎn)過程，有的生產(chǎn)人員對整個規(guī)則制度不熟悉，忽視細節(jié)，培訓(xùn)不到位。另外，企業(yè)的質(zhì)量管理意識不夠，一些關(guān)鍵崗位的人員不穩(wěn)定?？傮w來說，制藥企業(yè)從事藥包材生產(chǎn)的人員總體素質(zhì)比較高，特別是質(zhì)量管理人員和質(zhì)量檢驗人員的業(yè)務(wù)素質(zhì)，相對一些專業(yè)生產(chǎn)藥包材企業(yè)的人員要高出許多。

1.2 廠房與設(shè)施

生產(chǎn)現(xiàn)場考核首先應(yīng)核申報資料中生產(chǎn)地址與生產(chǎn)考核現(xiàn)場地址是否相符，其次對廠區(qū)內(nèi)的潔凈室應(yīng)由有資質(zhì)的檢測機構(gòu)出具的檢測報告。另外依據(jù)《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核技術(shù)指導(dǎo)原則》，生產(chǎn)不洗即用的藥包材產(chǎn)品潔凈車間的潔凈度應(yīng)與被包裝的藥品要求的潔凈度相匹配，各工序的潔凈度應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年版）要求；高溫條件下生產(chǎn)的此類產(chǎn)品，其冷卻、檢驗、包裝工序的潔凈度也要符合規(guī)定?，F(xiàn)場考核前企業(yè)都會對廠區(qū)、道路、廠房等進行整理、清潔，此時應(yīng)重點關(guān)注：（1）所生產(chǎn)藥包材產(chǎn)品品種是否與生產(chǎn)車間潔凈度級別相適應(yīng)，人流、物流是否分開，百級潔凈區(qū)的管理與控制；（2）陽性對照室應(yīng)配備壓差計，并保持≥-5 Pa的負壓差，全排；（3）混料間，回料粉碎間的回風(fēng)系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)全排。全排風(fēng)指經(jīng)全排風(fēng)指經(jīng)空調(diào)系統(tǒng)回風(fēng)管道的空氣，全部排放到大氣中，不返回進風(fēng)的中效后端；（4）潔凈車間的潔凈氣流流向（即送風(fēng)口、回風(fēng)口的位置），一般為頂送、側(cè)回；印刷/復(fù)合生產(chǎn)車間應(yīng)當(dāng)采用側(cè)送、頂回的方式；（5）潔凈車間空氣潔凈是否定期進行監(jiān)測，查閱監(jiān)測記錄及監(jiān)測結(jié)果。核查中常見問題，生產(chǎn)企業(yè)的潔凈車間門外的無防止昆蟲等進入的設(shè)施，不同潔凈級別區(qū)域之間未配備壓差計，機房主風(fēng)機的高/中效、中/低效位置未配備壓差計，配備壓差計的也應(yīng)注意壓差計的量程應(yīng)與實際需要相適應(yīng)；傳遞窗的窗與窗、物流傳送間的門與門應(yīng)當(dāng)聯(lián)鎖；百級、萬級的注塑生產(chǎn)車間的供料方式應(yīng)當(dāng)配備真空供料設(shè)施，以確保潔凈室的潔凈度等級；對有特殊要求的儀器、儀表，未安放在專門的儀器室內(nèi)，也無防止靜電、震動、潮濕或其他外界因素影響的設(shè)施。

1.3 設(shè)備

生產(chǎn)企業(yè)如申報使用一臺設(shè)備進行兩種或兩種以上產(chǎn)品生產(chǎn)的，必須核查該企業(yè)是否具備相應(yīng)品種生產(chǎn)所需的模具。生產(chǎn)企業(yè)比較重視生產(chǎn)設(shè)備，對生產(chǎn)輔助設(shè)備（如空氣凈化設(shè)備等）、檢測設(shè)備的重視程度相對不夠，應(yīng)重點關(guān)注：（1）企業(yè)應(yīng)按《藥包材產(chǎn)品批檢驗必檢項目》配齊所需檢驗儀器、設(shè)備并保持良好的性能。（2）主要和關(guān)鍵的生產(chǎn)、檢驗設(shè)備應(yīng)建立設(shè)備檔案，抽查幾臺設(shè)備的維修和保養(yǎng)記錄。（3）應(yīng)有專人負責(zé)管理設(shè)備及設(shè)備檔案［4］。核查時常見，與生產(chǎn)設(shè)備連接的主要固定管道未標(biāo)明物料名稱、流向；缺少產(chǎn)品標(biāo)準中某些專項檢測儀器設(shè)備，某些檢測儀器的量程及精度也不能滿足標(biāo)準要求，某些需強檢的檢驗儀器設(shè)備未到計量部門進行計量校準；某些生產(chǎn)設(shè)備無驗證方案或設(shè)備驗證記錄不完整；生產(chǎn)設(shè)備、檢驗設(shè)備的型號、數(shù)量與申報資料中不一致，模具的規(guī)格、數(shù)量與產(chǎn)品規(guī)格不一致。在這里，筆者需要提示企業(yè)，申報材料不單單是企業(yè)注冊專員的工作，它需要注冊專員與生產(chǎn)人員、質(zhì)檢人員之間應(yīng)做好積極溝通與交流，避免在申報時填錯資料的事情發(fā)生。

1.4 物料

物料的購入、存放以及使用應(yīng)符合藥包材生產(chǎn)企業(yè)制定的管理制度，且質(zhì)量均應(yīng)符合相關(guān)的國家標(biāo)準。現(xiàn)場考核時應(yīng)重點核查產(chǎn)品配方原料及添加劑（著色劑、防腐劑、增塑劑、遮光劑及油墨等）的化學(xué)名稱、質(zhì)量標(biāo)準、來源、在配方中作用、用量以及用量比例（以重量計）是否與產(chǎn)品注冊資料一致；現(xiàn)場考核應(yīng)確認以上原料、牌號、來源、組成等與申報書一致。此外還需重點關(guān)注：（1）是否采用進口原料，是否提供口岸質(zhì)量檢驗部門的檢驗報告；（2）固體和液體原料是否分開儲存；（3）揮發(fā)性物料應(yīng)注意避免污染其他物料。核查時常見有的企業(yè)物料在所存放的倉庫未按類別分區(qū)存放（合格品區(qū)、待檢區(qū)、不合格品區(qū)），亦無顏色區(qū)分；倉庫未按規(guī)定設(shè)置溫濕度監(jiān)測設(shè)施，未做監(jiān)測記錄；危險品物料的存放環(huán)境條件，未按要求配備有符合要求的消防器材。

1.5 衛(wèi)生

潔凈區(qū)應(yīng)定期消毒，且對非生產(chǎn)人員不得進入潔凈區(qū)，對生產(chǎn)人員應(yīng)定期體檢。核查時應(yīng)對潔凈車間、設(shè)備的潔凈、清潔規(guī)程進行查閱，并檢查相關(guān)記錄并核查藥包材生產(chǎn)人員的健康檔案。衛(wèi)生常見問題是企業(yè)做的不夠細致，未明示消毒液的成分。

1.6 文件

核查時應(yīng)重點關(guān)注工藝規(guī)程、操作規(guī)程、檢驗規(guī)程等文件，質(zhì)量體系文件的適宜性及可操作性。企業(yè)應(yīng)按品種制訂工藝規(guī)程及操作規(guī)程，制定相應(yīng)的原輔料、中間體、成品質(zhì)量標(biāo)準。核查時常發(fā)現(xiàn)企業(yè)的體系文件內(nèi)部審批不規(guī)范，產(chǎn)品標(biāo)準或技術(shù)文件并非現(xiàn)行有效，質(zhì)量管理文件不成一個完整的體系文件管理、控制均不到位。

1.7 生產(chǎn)管理

依據(jù)《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核技術(shù)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)場考核應(yīng)是正常生產(chǎn)狀態(tài)，核查生產(chǎn)工藝，包括工藝流程圖、起始原料、有機溶媒、生產(chǎn)條件及各環(huán)節(jié)的工藝參數(shù)、主要工序所用設(shè)備名稱和型號，各環(huán)節(jié)的潔凈級別及范圍，應(yīng)符合要求。重點關(guān)注：（1）核查工藝用水，水質(zhì)是否符合質(zhì)量標(biāo)準，是否定期檢驗；（2）邊角料的銷毀或再利用；（3）核查生產(chǎn)記錄，應(yīng)填寫完整、清楚、真實。批生產(chǎn)記錄應(yīng)整潔，不得撕毀和任意涂改，保存完好。藥包材企業(yè)生產(chǎn)中不規(guī)范行為給核查判斷帶來不便，常見如：有的生產(chǎn)批記錄填寫不完整，缺少像不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算、每一原輔料的批號以及實際稱量的數(shù)量等，且隨意涂改；有的生產(chǎn)批記錄為事后記錄；有的甚至與相應(yīng)的工藝規(guī)程不符；計量、稱量和投料時無人復(fù)查，操作人、復(fù)核人均應(yīng)簽字；存放半成品的中轉(zhuǎn)庫未分類堆放等。

1.8 質(zhì)量管理及自檢

重點關(guān)注：核查企業(yè)是否按產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準組織生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量檢驗規(guī)程是否健全；產(chǎn)品出廠檢驗的檢測報告及檢測原始記錄是否符合要求，要求檢測原始記錄內(nèi)容完整、規(guī)范、清晰、真實，檢驗報告應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)行規(guī)定及要求，檢驗報告中的技術(shù)要求與檢驗方法與產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準應(yīng)當(dāng)相符。核查時常會發(fā)現(xiàn)，有的企業(yè)的標(biāo)準溶液的管理不到位，缺少標(biāo)準溶液配制、標(biāo)定、復(fù)核的記錄，或未注明標(biāo)準溶液的使用有效期；有的質(zhì)檢人員的責(zé)任心不強，檢測儀器使用記錄填寫不全，檢驗原始記錄不完整，圖譜信息不完整，數(shù)據(jù)傳遞差錯，取樣量不符合規(guī)定，計算有誤等；再有未對產(chǎn)品按規(guī)定進行留樣觀察，或未對留樣室的環(huán)境條件進行監(jiān)控，或留樣數(shù)量不足的等情況。究其原因，筆者認為藥包材企業(yè)檢驗水平有限，重視生產(chǎn)投入，而對產(chǎn)品檢驗忽視，專業(yè)質(zhì)檢人員不足，培訓(xùn)不到位，造成以上情況的發(fā)生。

1.9 其他

在此，筆者簡略描述幾個藥包材生產(chǎn)企業(yè)在申報材料過程中發(fā)現(xiàn)問題，希望企業(yè)在以后的申報中能夠避免。一是《藥包材生產(chǎn)申請注冊申請表》是受理審查的重要文件之一，各項均應(yīng)當(dāng)填寫，不得缺項、漏項，如果某一項無填寫內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)填寫“無”。二是申請表中產(chǎn)品名稱與質(zhì)量標(biāo)準中產(chǎn)品名稱、檢驗報告中產(chǎn)品名稱一致。三是配方中各物料的名稱與各原料質(zhì)量標(biāo)準中名稱一致。四是如有配件，應(yīng)填寫清楚，例輸液瓶和輸液袋產(chǎn)品如包括組合蓋、接口、膠塞等配件應(yīng)填寫。五是按照《關(guān)于發(fā)布《藥包材生產(chǎn)申請技術(shù)審評資料申報要求》等六個申報要求的通知》中要求，潔凈室檢驗報告需提供原件。

綜上所述，企業(yè)應(yīng)不斷改進生產(chǎn)條件，在生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)嚴格控制，健全管理制度，并且相應(yīng)的監(jiān)管部門應(yīng)加大監(jiān)管力度，充分發(fā)揮職能，提高企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量意識。我相信通過合理的改善生產(chǎn)條件［5］，對生產(chǎn)人員、質(zhì)檢人員進行專業(yè)的培訓(xùn)加上有效監(jiān)管能使促進我國藥包材產(chǎn)業(yè)得以快速的發(fā)展。

參考文獻

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［5］ 趙楊，田曉娟，李慧芬，等. 藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場檢查考核要點與要求［J］. 首都醫(yī)藥，2009，16（10）5: 9-10.

Assessment Points and the Common Problems of Drug Packaging Materials Production Sites

SUN Yang1YU Bin1YANG Chunling1ZHANG Yong21 Liaoning Medical Device Test Institute，Shenyang 110179，China，2 Liaoning Center for Certification of Drug，Shenyang 110179，China

【Abstract】

We studied the assessment points on production sites of drug packaging materials，and analyze the common problems. Based on these assessment points and common problems，the manufacturing enterprises can prepare for production site assessments of drug packaging materials better. At the same time，the quality of production site assessments of drug packaging materials and the efficiency of review and approval will be improved.

【Key words】Production sites of drug packaging materials，Assessment points，Common problems

【中圖分類號】R97

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1674-9316（2016）03-0123-02

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2016.03.090