馬 琪，虞碧霞，陳俊豐，程 躍

（寧波市第一醫(yī)院1.泌尿系疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室，2.泌尿腎病中心，浙江寧波 315010）

受體型酪氨酸激酶RON及其在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展

馬 琪1，虞碧霞1，陳俊豐1，程 躍2

（寧波市第一醫(yī)院1.泌尿系疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室，2.泌尿腎病中心，浙江寧波 315010）

巨噬細(xì)胞刺激蛋白受體（RON）隸屬于原癌基因met家族。目前發(fā)現(xiàn)，RON在多種腫瘤存在異常表達(dá)。它通過(guò)配體結(jié)合、受體的過(guò)表達(dá)和原癌基因變異體的產(chǎn)生，以及激酶區(qū)的點(diǎn)突變獲得激活，并通過(guò)促絲裂原活化蛋白激酶和磷酸肌醇3激酶等信號(hào)通路向下游傳遞，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、遷移與浸潤(rùn)。了解RON在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及其機(jī)制以及相關(guān)致癌信號(hào)途徑，能為基于RON的腫瘤靶向治療提供更多參考。

酪氨酸激酶；RON；腫瘤；靶向治療

受體酪氨酸激酶家族中，RON是一組具有獨(dú)特生物學(xué)功能的原癌基因。巨噬細(xì)胞刺激蛋白受體（Recepteur d′origine Nantais，RON）在腫瘤細(xì)胞的形成、侵襲性生長(zhǎng)和惡性表型中發(fā)揮重要作用。了解RON在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及其機(jī)制和多重致癌信號(hào)途徑，能為基于RON的腫瘤靶向治療提供更多參考。

1 RON的基因表達(dá)和分子結(jié)構(gòu)

1993年，從人皮膚角化細(xì)胞中克隆得到編碼酪氨酸激酶受體RON蛋白的cDNA，其分子克隆揭示，RON是酪氨酸激酶受體蛋白c-met原癌基因家族中的一員。RON基因由20個(gè)外顯子和19個(gè)內(nèi)含子組成，定位于人第3對(duì)染色體的長(zhǎng)臂p21區(qū)域內(nèi)（3p21）［1］。成熟的RON蛋白是由2個(gè)蛋白亞單位組成的單體，分子質(zhì)量約185 ku。α-亞單位的分子質(zhì)量約40 ku，位于細(xì)胞膜外；β-亞單位的分子質(zhì)量約145 ku，由胞外、跨膜和胞內(nèi)3部分組成［2］。

RON的胞外區(qū)含有一些重要的功能域，其中包括1個(gè)信號(hào)蛋白域（sema域，semaphoring domain）、1個(gè)絲蛋白、信號(hào)蛋白和整合素域（PSI，域plexin，semaphor-and integrin domain及4個(gè)連續(xù)的免疫球蛋白樣免疫球蛋白叢蛋白轉(zhuǎn)錄IPT域）〔immunoglobulin-like immunoglobulin plexin tran?scription（IPT）domains〕［2-3］。Sema域的主要功能是結(jié)合巨噬細(xì)胞刺激蛋白（macrophage stimulat?ing protein，MSP），從而通過(guò)配體依賴途徑引起受體分子形成同源二聚體［2-3］。另外，RON可與和其他受體如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體和表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）等結(jié)合形成異源二聚體［2，4］。而IPT域的主要功能則是調(diào)節(jié)RON的活性，通過(guò)mRNA的異常剪切過(guò)程引起IPT域起始段的插入或缺失，這些插入或缺失與RON的激活密切相關(guān)［5］。因此，胞外域在調(diào)節(jié)RON的活性方面至關(guān)重要。

2 RON的激活機(jī)制

RON是由二聚體化被激活的。RON被激活的4種途徑是特異的配體結(jié)合、受體的過(guò)表達(dá)、原癌基因變異體的產(chǎn)生和激酶區(qū)的點(diǎn)突變［2，6-7］。RON能發(fā)生自身磷酸化，并與下游信號(hào)蛋白發(fā)生交互作用，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖，上皮細(xì)胞獲取纖維間充質(zhì)細(xì)胞表型，細(xì)胞遷移侵襲能力增強(qiáng)，并產(chǎn)生藥物抗性［7］。

2.1配體誘導(dǎo)的激活

MSP結(jié)合RON是激活RON的經(jīng)典模式。MSP是已知的RON的唯一配體，它能誘導(dǎo)RON的二聚體化導(dǎo)致信號(hào)激活。MSP是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的一個(gè)蛋白，合成的MSP以無(wú)活性的前體形式在血液中循環(huán)。MSP前體被水解后產(chǎn)生生物活性，獲得受體結(jié)合能力，成為具有雙鏈結(jié)構(gòu)的成熟MSP。成熟MSP分子擁有2個(gè)受體結(jié)合位點(diǎn)，其中高親和力結(jié)合位點(diǎn)位于β鏈上，α鏈上則隱藏了1個(gè)低親和力結(jié)合位點(diǎn)［8］。晶體結(jié)構(gòu)分析顯示MSP的β鏈與RON的sema、PSI及第1個(gè)IPT域區(qū)（SPI1）按1∶1比例形成復(fù)合結(jié)構(gòu)；MSP的αβ鏈也能與SPI1按1∶1比例結(jié)合，且具有與MSPβ-SPI1類(lèi)似的親和力。然而，MSP的αβ-SPI1除了能形成1∶1復(fù)合結(jié)構(gòu)外，尚能形成親和力弱的2∶2復(fù)合結(jié)構(gòu)。提示MSP β主要與RON結(jié)合，而MSP α則主要調(diào)節(jié)RON的二聚體化［6］。RON與MSP結(jié)合后，迅速通過(guò)二聚化導(dǎo)致自身激酶域的磷酸化，從而使催化效率極大提高，并且磷酸化的RON亦能發(fā)生構(gòu)象變化，表現(xiàn)在RON的C端產(chǎn)生能結(jié)合多種信號(hào)蛋白的多功能錨定位點(diǎn)［9］（圖1）。

圖1 巨噬細(xì)胞刺激蛋白（MSP）刺激酪氨酸激酶受體RON活化。MSP是RON的唯一配體。RON與MSP結(jié)合后，導(dǎo)致RON的二聚體化和酪氨酸激酶區(qū)的磷酸化，RON被激活，并進(jìn)一步向下游傳導(dǎo)信號(hào)。Sema：RON蛋白N端的一個(gè)功能域；PSI：RON蛋白中的1個(gè)具有類(lèi)似導(dǎo)向蛋白、叢狀蛋白和整合素樣結(jié)構(gòu)的功能域；IPT：RON蛋白中的4個(gè)具有免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)的功能域；TK：RON蛋白的酪氨酸激酶區(qū)；S：連接RONα鏈與β鏈之間的二硫鍵；P：RON蛋白的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)。

2.2異構(gòu)體介導(dǎo)的激活

RON的另一個(gè)激活機(jī)制是RON異構(gòu)體的產(chǎn)生。RON的一些異構(gòu)體會(huì)持續(xù)激活、致瘤；而另一些異構(gòu)體則會(huì)由于多部位缺陷而失活。目前至少已確定了9個(gè)RON異構(gòu)體，其中包括RONΔ170，RONΔ165，RONΔ165.e11p，RONΔ160，RONE5/6in，RONΔ155，RON110，RONΔ85和 RONΔ55。 RON異構(gòu)體的產(chǎn)生機(jī)制主要是由于mRNA的剪切替換，蛋白酶解以及選擇性轉(zhuǎn)錄［10］。RON異構(gòu)體的激活機(jī)制在很大程度上是未知的，可能與氨基酸或RON蛋白特殊域的缺失引起的構(gòu)象變化有關(guān)［6］。至于RONΔ160，它的產(chǎn)生由一段109個(gè)氨基酸序列的缺失造成，這一段氨基酸序列由外顯子5和6在RON胞外的第一個(gè)IPT域編碼。缺失導(dǎo)致了細(xì)胞外的半胱氨酸殘基序列不平衡，然后導(dǎo)致RON蛋白發(fā)生自發(fā)二聚體化和持續(xù)激活［11］。因此，RON的異構(gòu)體是RON激活的一個(gè)機(jī)制，它在細(xì)胞病理和腫瘤形成上具有重要作用（圖2）。

圖2 RON異構(gòu)體介導(dǎo)的激活。RONΔ160是RON的致癌性異構(gòu)體，在結(jié)腸癌、乳腺癌等多種腫瘤表達(dá)。RONΔ160在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中發(fā)生了第5和6外顯子的異常剪切。因此，表達(dá)后基因序列對(duì)應(yīng)的第一IPT域是缺失的。第一IPT域缺失后，無(wú)需MSP的刺激，RONΔ160發(fā)生自發(fā)的二聚體化和酪氨酸激酶域的磷酸化，并向下游持續(xù)傳遞信號(hào)。RONΔ160：RON原型蛋白缺少了第5和6外顯子的異構(gòu)體。

2.3過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的激活

在多種腫瘤中存在RON的過(guò)表達(dá)，RON的過(guò)表達(dá)與患者的預(yù)后相關(guān)［2，6-7］。過(guò)表達(dá)的原因很復(fù)雜，RON蛋白的穩(wěn)定增長(zhǎng)和抗內(nèi)吞作用、細(xì)胞內(nèi)蛋白的水解和降解作用、以及腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體降解途徑的減少等可能是導(dǎo)致RON過(guò)表達(dá)的原因［12］。此外，RON基因的畸變也會(huì)導(dǎo)致RON的過(guò)表達(dá)。在胃食管腺癌中，RON基因的拷貝數(shù)是增加的，這提示基因拷貝數(shù)的增加可能也是RON過(guò)表達(dá)的機(jī)制之一［13］。最后，通過(guò)晶體包裝分析RON和RON之間的交互作用，證實(shí)了RON的sema域能夠形成同源二聚體［6，8］。在腫瘤細(xì)胞中，RON在細(xì)胞表面或胞質(zhì)中的異常積累形成了RON的高密度的環(huán)境。這種高密度環(huán)境足以引起RON同源二聚體的形成和RON的活化。

2.4點(diǎn)突變介導(dǎo)的激活

進(jìn)行海綿城市建設(shè)的主要是在影響較低的基礎(chǔ)之上建立城市水利系統(tǒng)，主要包含河流、湖泊、地下水系統(tǒng)，建立一個(gè)完整的整體。隨著經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，城市化進(jìn)程不斷加快，城市的面積也在不斷的擴(kuò)大，資源開(kāi)發(fā)利用不斷增加，使得整個(gè)環(huán)境工程質(zhì)量有所下降。在我國(guó)國(guó)內(nèi)較為嚴(yán)重的就是水環(huán)境的問(wèn)題，水資源短缺、水污染嚴(yán)重、分布不均等等，使得農(nóng)村牧區(qū)用水的安全性無(wú)法得到保證。洪水、內(nèi)澇災(zāi)害時(shí)常發(fā)生。海綿城市理念主要是對(duì)水資源短缺以及水污染源嚴(yán)重的問(wèn)題，提出了雨水對(duì)于城市生態(tài)建設(shè)工作的管理方向。與此同時(shí)通過(guò)對(duì)城市污水的回收再利用，實(shí)現(xiàn)對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的保護(hù)。

RON激活的第4種方式是由某些實(shí)驗(yàn)性的突變所致。例如，RON氨基酸序列中Asp1232和Met1254是其激酶域的兩個(gè)關(guān)鍵殘基。用點(diǎn)突變技術(shù)使Asp1232替換為Val1232或Met1254替換為T(mén)hr1254，足以使RON持續(xù)激活并產(chǎn)生致瘤性。此外，在RON激酶域Thr1254替換Met1254能引起RON構(gòu)象的重排，導(dǎo)致Tyr1238的磷酸化并激活RON［14］。

3 RON的下游信號(hào)傳導(dǎo)和生物學(xué)作用

RON的信號(hào)傳導(dǎo)主要是通過(guò)RAS蛋白-絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein ki?nase，MAPK）和磷酸肌醇3激酶-絲/蘇氨酸蛋白激酶（phosphoinositide 3 kinase-serine/threonine protein kinase，PI3K-AKT）途徑進(jìn)行。在RON信號(hào)介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生中，RAS-MAPK和PI3K-AKT通路被激活，發(fā)生細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）現(xiàn)象，即上皮細(xì)胞失去其上皮細(xì)胞表型并獲得纖維間充質(zhì)細(xì)胞表型，獲得了較強(qiáng)的運(yùn)動(dòng)和遷移能力。RAS-MAPK和PI3K-AKT在EMT中起到重要的作用。在MDCK細(xì)胞模型中，通過(guò)RAS-MAPK介導(dǎo)途徑，表現(xiàn)為RON介導(dǎo)EMT，紡錘體呈現(xiàn)特定形態(tài)，上皮細(xì)胞鈣黏蛋白表達(dá)減少，波形蛋白表達(dá)增加等［15］。核糖體蛋白S6激酶2（ribosomal protein S6 kinase-2，RSK-2）是MAPK通路的下游信號(hào)蛋白，也是主要連接RON和EMT的信號(hào)分子。研究表明，RSK-2是上皮細(xì)胞侵入性生長(zhǎng)的重要分子［16］。侵入性生長(zhǎng)進(jìn)一步受RON介導(dǎo)的PI3K-AKT信號(hào)的調(diào)控，從而增加體外上皮細(xì)胞黏附、遷移、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。近來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)，RON在低氧環(huán)境下，能發(fā)生細(xì)胞核轉(zhuǎn)位，在細(xì)胞核與低氧誘導(dǎo)因子1結(jié)合后，作為轉(zhuǎn)錄因子與c-jun基因啟動(dòng)子D區(qū)結(jié)合，造成c-jun的轉(zhuǎn)錄，并進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在缺氧環(huán)境下的生長(zhǎng)與增殖［17］。

4 RON在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

RON在人體多種常見(jiàn)上皮性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中所起的作用已被廣泛地證實(shí)。明確RON在各種組織中的表達(dá)情況，具有重要的臨床意義。

4.1胰腺癌

胰腺癌是一種惡性度極高的腫瘤。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，RON與胰腺癌存在相關(guān)性。使用免疫組化技術(shù)，在33%～96%胰腺癌臨床標(biāo)本中可檢測(cè)到RON，而RON的表達(dá)與腫瘤病理進(jìn)程成正相關(guān)：在正常胰腺導(dǎo)管或早期低級(jí)別胰腺上皮內(nèi)瘤變（pan?creatic intraepithelial neoplasia，PanIN-1）呈極低程度表達(dá)，而在高級(jí)別胰腺上皮內(nèi)瘤變（PanIN 2-3）以及原發(fā)性胰腺癌和轉(zhuǎn)移性胰腺癌卻有RON的過(guò)量表達(dá)［18］。隨后在轉(zhuǎn)基因小鼠的模型中也進(jìn)一步證明了RON在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中起了重要作用。使用胰腺特異性啟動(dòng)子Pdx-1將RON基因轉(zhuǎn)入小鼠后，18個(gè)月可見(jiàn)胰腺腫瘤的形成。而在kras突變的小鼠，在轉(zhuǎn)入RON后，僅需6周即可觀察到胰腺腫瘤的形成與轉(zhuǎn)移，提示在ras突變的胰腺癌，RON起到了重要的協(xié)調(diào)作用［19］。聯(lián)合使用RON小分子抑制劑BMS-777607和mTOR抑制劑AZD8055可有效抑制對(duì)化療藥物耐藥的胰腺癌細(xì)胞L3.6pl［20］。由于RON是一種細(xì)胞膜上的酪氨酸激酶受體，這使得RON成為研究者們頗感興趣的胰腺癌靶向治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)［21］。

4.2乳腺癌

RON在人體正常乳腺上皮細(xì)胞和良性乳腺損傷中表達(dá)較低，但在各種病理分型的原發(fā)乳腺癌中表現(xiàn)為異常高表達(dá)。體外乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)表明，RON受體的激活導(dǎo)致了細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲等現(xiàn)象［22］，表明RON過(guò)度表達(dá)在人類(lèi)乳腺癌侵襲-轉(zhuǎn)移的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。目前研究證明，多種RON的異構(gòu)體在乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)，其中包括RON的致癌性異構(gòu)體RONΔ160。使用RONΔ160特異性單抗Zt/h12可觀察到RONΔ160在77%浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、42%小葉癌和64%淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌標(biāo)本中表達(dá)。使用RON抑制劑PHA665752處理移植乳腺癌細(xì)胞DU4475的裸鼠，13 d后可觀察到腫瘤體積抑制了近60%，提示RONΔ160可作為乳腺癌靶向治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)［11］。RON在乳腺癌中的異常表達(dá)促進(jìn)了乳腺癌的發(fā)展，針對(duì)RON的靶向治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中［2］。

4.3大腸癌

RON在正常大腸組織中幾乎不表達(dá)，但在多種（59.2%）大腸癌細(xì)胞系中高表達(dá)，并呈持續(xù)的激活。免疫組化染色技術(shù)發(fā)現(xiàn)，大部分大腸癌中RON高水平表達(dá)，與正常大腸黏膜相比增高4 ～6倍。并且RON的3種剪切變異體RONΔ165，RONΔ160和RONΔ155也在多個(gè)大腸癌樣本中被檢測(cè)到［23］。在種植結(jié)腸癌細(xì)胞株HT29的裸鼠模型中，使用RON特異性抗體Zt/f2能夠抑制近50%的腫瘤生長(zhǎng)，與化療藥物氟尿嘧啶聯(lián)合使用后，腫瘤的抑制程度提高到80%［24］，這進(jìn)一步促進(jìn)了結(jié)腸癌靶向治療的臨床前研究。使用抗體藥物偶聯(lián)技術(shù)將細(xì)胞毒藥物美坦新（美登素，maitansine，DM1）與RON特異性抗體Zt/g4制備成Zt/g4-DM1。Zt/g4-DM1在小鼠異種移植腫瘤模型中高度有效，＞95%腫瘤的生長(zhǎng)被抑制，且Zt/g4-DM1抑制腫瘤不再生長(zhǎng)的時(shí)間可持續(xù)20 d［25］。

4.4膀胱癌

RON在正常膀胱組織中呈低水平的表達(dá)，而在膀胱癌中，RON蛋白呈明顯的異常過(guò)表達(dá)。RON的異常表達(dá)與腫瘤的組織學(xué)分期、大小、外形和腫瘤分期呈正相關(guān)，RON與同家族的MET在19.1%膀胱癌呈現(xiàn)共表達(dá)。RON與MET在膀胱癌的共表達(dá)與總體生存率及無(wú)轉(zhuǎn)移生存率明顯相關(guān)［26］。33.3%膀胱癌患者可發(fā)現(xiàn)RON與EGFR的共表達(dá)，這種共表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)、局部復(fù)發(fā)及疾病預(yù)后顯著相關(guān)［27］。在1項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，使用2個(gè)周期的RON靶向小分子抑制劑戈伐替尼（golvatinib），使1例膀胱腫瘤患者獲得了部分緩解［28］。

4.5其他惡性腫瘤

除了上述腫瘤，近年來(lái)也報(bào)道了RON在其他多種惡性腫瘤的異常表達(dá)及其與腫瘤浸潤(rùn)進(jìn)展和預(yù)后的相關(guān)性。如在胃癌細(xì)胞異常表達(dá)的RON160可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)、體外的浸潤(rùn)進(jìn)展［29］。在非小細(xì)胞肺癌小鼠模型中，使用RON/ MET小分子抑制劑LY2801653顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤血管生成，為RON/MET抑制劑LY2801653提供了臨床前應(yīng)用依據(jù)［30］。在64.3%頭頸部鱗癌（head and neck squamous cell carci?noma，HNSCC）患者有RON的表達(dá)，且RON的表達(dá)與EGFR的異常磷酸化（pEGFR）相關(guān)。有RON/pEGFR的HNSCC患者無(wú)疾病生存期較無(wú)RON/pEGFR的HNSCC患者縮短［31］。16%肝門(mén)膽管癌患者有RON和MET的表達(dá)，RON和MET的共表達(dá)是腫瘤預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)后因子［32］。在經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，RON均是一個(gè)與預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因子［33-34］。以上結(jié)果表明，RON是一種與多種惡性腫瘤相關(guān)的酪氨酸激酶受體。

5 結(jié)語(yǔ)

受體酪氨酸激酶RON是人類(lèi)酪氨酸激酶大家族的一個(gè)特定成員，在胚胎發(fā)育和天然免疫中具有不可替代的作用，并且長(zhǎng)期的研究已證實(shí)RON在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，如在胰腺癌、乳腺癌、大腸癌和膀胱癌等多種腫瘤RON均介導(dǎo)了致癌信號(hào)的傳遞和下游信號(hào)分子的激活。目前，基于RON腫瘤靶向治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，可以預(yù)期，在不遠(yuǎn)的將來(lái)，基于RON的靶向治療將由實(shí)驗(yàn)室研究走向腫瘤治療的臨床應(yīng)用。

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Role of tyrosine kinase receptor RON in tumor growth and metastasis：research progress

MA Qi1，YU Bi-xia1，CHEN Jun-feng1，CHENG Yue2
（1.Translational Research Laboratory for Urological Disease，2.Uro-nephrological Disease Center，Ningbo First Hospital，Ningbo 315010，China）

Recepteur d′origine Nantais（RON），a tyrosine kinase receptor，is a growth factor receptor belonging to the proto-oncogenemetfamily and has been proved to display abnormal expres?sion in many types of tumors.The RON receptor is activated by binding to the ligand macrophage stim?ulating protein，overexpression of the receptor，variants of the proto-oncogene and by point mutations of the kinase region.The downstream transduction of RON by mitogen-activated protein kinases and phosphoinositide3-kinase signaling pathways can help regulate the proliferation，apoptosis，migration and invasion of tumor cells.A better understanding of the mechanisms and related signaling pathways of RON activation in tumor progress and development will provide more information for the RON-based target therapy.

tyrosine kinase receptor；RON；cancer；target therapy

CHENG Yue，E-mail：yue.cheng@eyou.com，Tel：（0574）87089049

R963

A

1000-3002-（2016）07-0784-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.012

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（81272828）；Zhejiang Pro?vincial Foundation for Medical and Health Sciences（2016KYB263）；and Ningbo Natural Science Foundation（2015A610224）

2015-12-18 接受日期：2016-07-04）

（本文編輯：齊春會(huì)）

國(guó)家自然科學(xué)基金（81272828）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2016KYB263）；寧波市自然科學(xué)基金（2015A610224）

馬 琪，博士，副主任醫(yī)師，主要從事酪氨酸激酶受體作用機(jī)制及腫瘤靶向治療研究，E-mail：qi.ma@eyou.com；程 躍，教授，主任醫(yī)師，主要從事泌尿系結(jié)石與泌尿系腫瘤研究。

程 躍，E-mail：yue.cheng@eyou.com，Tel：（0574）87089049