李 楠 葉明翔 張 勇 曹 晶 張信信 常 寧 張 艱

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸科，陜西西安710032

EGFR和ALK靶向治療及其耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

李 楠 葉明翔 張 勇 曹 晶 張信信 常 寧 張 艱

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸科，陜西西安710032

表皮生長因子受體（EGFR）是一種具有酪氨酸激酶活性的受體；棘皮類微管相關(guān)樣蛋白-4-間變型淋巴瘤激酶（EML4-ALK）是EML4與ALK的融合基因，EGFR突變及EML4-ALK陽性都能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中有大量出現(xiàn)EGFR突變及EML4-ALK陽性，且當(dāng)前對(duì)于該類患者EGFR和ALK抑制劑是首選治療方式。但此治療方式易出現(xiàn)耐藥而限制其作用效果，因此探尋其耐藥機(jī)制及耐藥后治療的新策略顯得尤為重要。目前關(guān)于NSCLC耐藥機(jī)制的研究已經(jīng)逐步展開，并且逆轉(zhuǎn)NSCLC患者獲得性耐藥的治療策略也已有了初步的成效。本綜述旨在總結(jié)EGFR突變和ALK陽性的NSCLC患者獲得性耐藥機(jī)制的新進(jìn)展和克服耐藥的新策略。

非小細(xì)胞肺癌；獲得性耐藥；耐藥機(jī)制；表皮生長因子受體

肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤，也是癌癥引起死亡的首要原因。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最為常見的一種類型，占全部肺癌患者的80%～90%［1］。一般來說，肺癌的治療效果并不理想。有70%的患者在診斷時(shí)就已經(jīng)發(fā)展為晚期肺癌，從而排除了手術(shù)切除的可能性，而在化療方面盡管已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，但是即使通過最有效的以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，患者的中位生存期依舊不能超過10個(gè)月［2］。在肺癌個(gè)體化治療趨勢的推動(dòng)下，一批療效確切、毒副作用輕微的分子靶向藥物已進(jìn)入臨床，使得肺癌患者的無進(jìn)展生存期（progress-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）顯著延長，患者的生活質(zhì)量得到明顯改善。

以EGFR和EML4-ALK融合基因?yàn)榘锌У乃幬锸欠伟┗A(chǔ)研究和臨床應(yīng)用領(lǐng)域的里程碑，具有良好的前景，盡管靶向藥物在治療效果和改善患者生活質(zhì)量等方面表現(xiàn)出諸多優(yōu)勢，但值得注意的是NSCLC患者在使用靶向藥物后發(fā)生了藥物耐受，出現(xiàn)病情的進(jìn)展和惡化。繼發(fā)性耐藥后的治療目前臨床上仍然沒有標(biāo)準(zhǔn)方案，因此，探索NSCLC耐藥后治療的新策略成為了重中之重。

1 小細(xì)胞肺癌基因突變

1.1 EGFR基因及其突變

表皮生長因子受體（epidermal growth factor recep tor，EGFR）是具有酪氨酸激酶活性的受體（receptor tyrosine kinase，RTK），通過調(diào)節(jié)下游信號(hào)通路在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。EGFR是一種跨膜糖蛋白，由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成，胞內(nèi)區(qū)又分為近膜亞區(qū)、酪氨酸激酶亞區(qū)和碳端亞區(qū)。EGFR的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合它的配體如表皮生長因子（EGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α），形成二聚體，在關(guān)鍵的酪氨酸殘基域達(dá)到自動(dòng)磷酸化。隨后，磷酸化的EGFR通過進(jìn)一步激活一些下游的信號(hào)通路來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。在NSCLC患者中已經(jīng)確定有多種EGFR的突變，其中大部分發(fā)生在18～21號(hào)外顯子，而在19號(hào)和21號(hào)外顯子突變的檢出率最高。19號(hào)外顯子突變通常表現(xiàn)為delE746-A750，21號(hào)外顯子則表現(xiàn)出L858R咖突變［3］。NSCLC中EGFR突變有種族差異，10%～15%的患者為西方人群，而＜50%為亞洲人［4］，其中，在亞裔、女性、非吸煙、腺癌中EGFR突變率高達(dá)70%～80%［5］。因此，在NSCLC患者中檢測EGFR基因狀態(tài)具有重要的臨床意義。

1.2 EM L4-ALK融合基因

2007年，日本學(xué)者Soda等［6］首次報(bào)道從1例62歲吸煙的男性肺腺癌患者腫瘤組織中擴(kuò)增出一個(gè)由3926 bp組成的cDNA片段，編碼一個(gè)由1059個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。該蛋白的氨基端部分（殘基1～496）被鑒定為棘皮類微管相關(guān)樣蛋白-4（echinoderm microtubule-associated protein like 4，EML4）基因編碼蛋白的一部分，EML4屬于棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣蛋白家族，由N端Basic區(qū)、HELP區(qū)以及WD重復(fù)區(qū)三部分構(gòu)成，而羧基端部分（殘基497～1059）是間變型淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因編碼蛋白的一部分［7］。ALK屬于胰島素受體家族，由細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)及細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)組成，ALK基因的異常會(huì)引起細(xì)胞增殖過度和凋亡下調(diào)。這表明該cDNA片段是EML4和ALK的融合產(chǎn)物，可以導(dǎo)致異常酪氨酸激酶的表達(dá)。EML4基因從染色體上斷裂分離，裂解成不同長度的片段，插入位置相對(duì)保守的ALK基因20號(hào)外顯子內(nèi)，從而形成EML4-ALK融合基因。目前，已經(jīng)報(bào)道了14種EML4-ALK融合基因的亞型，均為不同的EML4外顯子與ALK基因20號(hào)外顯子融合而成。NSCLC中EML4-ALK融合基因占3%～7%，主要發(fā)生于腺癌，EGFR、K-ras"生型，輕度吸煙或不吸煙的年輕患者［8］。

2 小細(xì)胞肺癌的獲得性耐藥及治療

2.1 EGFR-TKIs的應(yīng)用及其耐藥

近年來，在NSCLC中大量新型的以特定的分子通路為靶咖的藥物被研究出來，經(jīng)證實(shí)，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）被認(rèn)為是針對(duì)NSCLC最有效的治療策略［9］。第一代EGFRTKIs如吉非替尼和厄洛替尼被用于可逆性的爭奪ATP結(jié)合位咖，阻斷EGFR下游信號(hào)通路的活化，發(fā)揮其抗腫瘤作用。然而，第一代EGFR-TKIs只取得了有限的臨床效益，幾乎所有患者在使用吉非替尼和厄洛替尼6～12個(gè)月后都不可避免的出現(xiàn)了腫瘤進(jìn)展，這一現(xiàn)象被定義為“獲得性耐藥”［10］。獲得性耐藥的幾種機(jī)制已被發(fā)現(xiàn)，但仍然有50%無從解釋。此外，更好地了解機(jī)制僅僅是第一步，贏得對(duì)EGFR-TKI耐藥的戰(zhàn)斗才是關(guān)鍵性的下一步。

獲得性耐藥的機(jī)制為：①T790M突變等EGFR基因的二次突變，即EGFR基因的20號(hào)外顯子在吉非替尼治療的過程中出現(xiàn)了二次突變，第790位密碼子發(fā)生了C-T的轉(zhuǎn)換，由蘇氨酸轉(zhuǎn)換成甲硫氨酸［11］，導(dǎo)致EGFR-TK區(qū)域空間構(gòu)象發(fā)生改變，EGFR-TKIs與EGFR-TK的親和力減弱，即使在EGFR-TKIs存在的情況下仍然能激活EGFR，引起一系列的細(xì)胞信號(hào)通路反應(yīng)，從而產(chǎn)生獲得性耐藥。②MET原癌基因擴(kuò)增。原癌基因MET通過編碼產(chǎn)生一種跨膜酪氨酸激酶即MET受體，被認(rèn)為是引起NSCLC對(duì)吉非替尼或厄洛替尼產(chǎn)生獲得性耐藥的又一重要原因。肝細(xì)胞生長因子作為MET受體的配體一旦與MET受體結(jié)合，將會(huì)促進(jìn)MET酪氨酸激酶的磷酸化，隨即引起下游信號(hào)通路的活化，從而產(chǎn)生獲得性耐藥［12］。＜22%的EGFR-TKIs獲得性耐藥的病例已被證明具有MET基因的擴(kuò)增［13］。③其他機(jī)制。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、1型胰島素生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子、PTEN基因等也與EGFR-TKI獲得性耐藥有關(guān)。

2.2 ALK抑制劑的應(yīng)用及其耐藥

克唑替尼是一種ATP競爭性的小分子酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)ALK、MET、ROS1均有抑制作用［14］，它是臨床上用于治療具有ALK陽性晚期NSCLC的第一個(gè)藥物，在歐洲和美國的NSCLC治療指南中克唑替尼已經(jīng)成為治療ALK陽性肺癌的一個(gè)推薦標(biāo)準(zhǔn)［15］。盡管克唑替尼對(duì)ALK重排表現(xiàn)出顯著的抑制作用，但與應(yīng)用于NSCLC的其他靶向治療如EGFR-TKI相似，克唑替尼在治療1年后不可避免地產(chǎn)生了獲得性耐藥。

克唑替尼獲得性耐藥的機(jī)制可以分為兩類。第一類包含了額外的基因改變，如ALK激酶域第二位咖的突變或ALK融合基因的擴(kuò)增，這些可以維持和促進(jìn)ALK信號(hào)通路的活化［16］。最常見的ALK第二位咖的突變是L1196M突變，它是由甲硫氨酸取代了亮氨酸在染色體上的位置，促進(jìn)了蛋白活性構(gòu)象的形成并增加了蛋白激酶的活性［17］。與EGFR T790M突變類似，L1196M突變干擾了靶向藥物對(duì)激酶活性的抑制作用。單獨(dú)的ALK融合基因擴(kuò)增或與二次突變的聯(lián)合也被確定為在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中克唑替尼耐藥的一個(gè)原因，后續(xù)的研究證實(shí)了在臨床耐藥標(biāo)本中存在ALK融合基因的擴(kuò)增［18］。這些所謂的“ALK主導(dǎo)機(jī)制”涉及＜30%的克唑替尼獲得性耐藥。耐藥機(jī)制的第二類包括其他致癌驅(qū)動(dòng)程序的活化，如通過旁路引起下游信號(hào)通路的再激活從而產(chǎn)生耐藥。如K-RAS突變、KIT擴(kuò)增、EGFR突變和磷酸化，這些所謂的“ALK非主導(dǎo)機(jī)制”參與了克唑替尼獲得性耐藥的發(fā)展。另外，＜20%的患者在使用克唑替尼治療后產(chǎn)生獲得性耐藥的機(jī)制仍不清楚。

3 小細(xì)胞肺癌獲得性耐藥后的治療

3.1 逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI耐藥的策略

隨著EGFR-TKI耐藥分子機(jī)制的不斷更新，越來越多的針對(duì)腫瘤耐藥機(jī)制的分子靶向藥物以及多種方式聯(lián)合治療逐漸進(jìn)入臨床應(yīng)用中，并顯示出初步效果。與第一代可逆的EGFR-TKIs相比，不可逆的第二代EGFR-TKIs對(duì)酪氨酸激酶有更高的親和力，這可能導(dǎo)致較長的信號(hào)阻斷［19］。此外，二代EGFR-TKIs是泛HER抑制劑，可以更完全地阻斷EGFR信號(hào)通路。相比于吉非替尼，阿法替尼是一種高度選擇性、不可逆的EGFR抑制劑和泛HER抑制劑。它旨在與Cys-797共價(jià)結(jié)合，可以有效地選擇性地阻斷ErbB家族受體（EGFR、HER2、ErbB3和ErbB4）的"生和突變形式。在伴有EGFR突變類型的患者中使用阿法替尼其PFS為13.6個(gè)月，與化療的PFS為6.9個(gè)月比較，幾乎延長了1倍［20］。由此表明，阿法替尼可以作為EGFR突變的肺腺癌患者一線方案的合理選擇。第三代EGFR-TKIs選擇性地以EGFR突變，尤其是T790M突變?yōu)榘锌В鴮?duì)"生型受體產(chǎn)生極小的效力。CO-1686是一種新型的口服EGFR抑制劑，它可以在體內(nèi)和體外不可逆地選擇性地抑制EGFR突變，尤其是T790M突變，而對(duì)"生型EGFR沒有作用。在2014年第四屆歐洲肺癌會(huì)議（ELCC）上發(fā)布了EGFR突變的患者在使用EGFR-TKI治療疾病進(jìn)展后給予CO-1686的I期研究結(jié)果［21］。據(jù)報(bào)道，對(duì)厄洛替尼有耐藥性的T790M陽性突變的NSCLC患者使用CO-1686，其總體反應(yīng)率（overall response rate，ORR）為80%，PFS超過6個(gè)月［22］。AZD9291是另一種強(qiáng)效的不可逆的抑制劑，它可以抑制EGFR敏感突變和耐藥突變，但不作用于"生型EGFR。即使在低劑量水平，AZD9291在EGFR突變的異種移植模型中仍表現(xiàn)出抗腫瘤活性。

目前多種MET抑制劑正在研究中，包括小分子MET抑制劑（ARQ197）、Met單克隆抗體（MetMAb）和c-Met抑制劑（克唑替尼）等。其中，MetMAb是一種新開發(fā)的以MET為靶咖的人源性單克隆抗體，它阻礙了HGF與MET的結(jié)合，從而抑制下游傳感器和效應(yīng)器的活化。研究表明，在EGFR突變、MET擴(kuò)增和EGFR抑制劑治療失敗的NSCLC患者中聯(lián)合使用MET抑制劑INC280和吉非替尼，15%的患者獲得了部分反應(yīng)，而這些反應(yīng)者均具有較高的MET水平［23］，進(jìn)一步驗(yàn)證這種聯(lián)合方案療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

臨床上還有一些其他的針對(duì)NSCLC獲得性耐藥的治療方法，如靶向治療與化療的聯(lián)合應(yīng)用，但是仍需進(jìn)一步評(píng)估這個(gè)策略的優(yōu)劣。

3.2 逆轉(zhuǎn)克唑替尼耐藥的策略

克唑替尼在攜帶EML4-ALK融合基因的NSCLC細(xì)胞系中是一個(gè)相對(duì)較弱的ALK抑制劑，其IC50為250～340 nmol/L。因此，一些新的ALK抑制劑和HSP90抑制劑在臨床上發(fā)展起來，它們可以克服“ALK主導(dǎo)”的克唑替尼耐藥。

新一代的ALK抑制劑可以有效抑制ALK激酶，并對(duì)ALK第二位咖的突變有更好的親和力。此外，與克唑替尼相比，這些新興的ALK抑制劑可以提高腦組織的藥代動(dòng)力學(xué)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透。色瑞替尼（LDK378）是一種臨床效價(jià)比克唑替尼高20倍的口服的ATP競爭性小分子ALK抑制劑，其IC50遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于克唑替尼，口服生物利用度＞50%，最大耐受劑量（MTD）為750 mg/d，在動(dòng)物體內(nèi)表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)和耐受性［24］?？诉蛱婺崽幚砗蟮幕颊呓o予750 mg/d的色瑞替尼，其ORR為56%，而未經(jīng)克唑替尼處理的患者給予色瑞替尼，其ORR為62%，這表明ALK二次突變的不同類型患者以及未檢測到ALK二次突變的患者均對(duì)色瑞替尼有反應(yīng)［25］。表明色瑞替尼是治療ALK陽性NSCLC患者的一個(gè)極有價(jià)值的選擇。Alectinib（CH5424802）是一種高效的選擇性的ALK抑制劑，IC50為1.9 nmol/L，它結(jié)合了ALK的ATP位咖，阻止ALK的磷酸化。Alectinib不僅對(duì)表達(dá)EML4-ALK融合基因的NSCLC表現(xiàn)出抗腫瘤活性，而且對(duì)大部分ALK激酶域的第二位咖突變尤其是L1196M突變和C1156Y突變有抑制作用。

另一個(gè)克服克唑替尼耐藥的方法是增加另一種藥物來恢復(fù)克唑替尼對(duì)ALK的抑制作用，這種方法仍處于研究階段。這種藥物可以是一個(gè)靶向藥物，如HSP90抑制劑。HSP90是一種新型的伴侶蛋白，它可以克服ALK重排的NSCLC中由ALK第二位咖突變或擴(kuò)增引起的克唑替尼耐藥。HSP90調(diào)節(jié)其靶向蛋白的活化和穩(wěn)定性，包括致癌蛋白ALK，促進(jìn)其蛋白酶體介導(dǎo)的降解［26］。這種降解可以有效抑制下游信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞生長停滯，誘導(dǎo)攜帶EML4-ALK融合基因的細(xì)胞凋亡。一些體外研究表明，HSP90對(duì)已知的所有類型的ALK突變均有抑制作用，尤其是對(duì)L1196M突變和ALK擴(kuò)增，在移植瘤模型中EML4-ALK陽性的NSCLC細(xì)胞對(duì)HSP90抑制劑IPI-504有高度敏感性，可以誘導(dǎo)腫瘤的衰退［27］。此外，HSP90抑制劑Ganetespib在克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC中表現(xiàn)出抑制作用。因此，HSP90抑制劑可以作為ALK陽性NSCLC的一個(gè)有效的治療策略。

4 語

在過去的十年中，關(guān)于NSCLC的多種信號(hào)通路已被確定，特定的致癌驅(qū)動(dòng)基因的突變可導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化。就目前而言，關(guān)于NSCLC的絕大多數(shù)驅(qū)動(dòng)基因是未知的，這類患者仍然進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療和標(biāo)準(zhǔn)的化療。而酪氨酸激酶抑制劑是有效的抗腫瘤藥物，但這些藥物最終都會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥。在將來治療NSCLC的過程中，更好地了解疾病的生物學(xué)特征，確?；颊叩玫秸嬲膫€(gè)體治療是至關(guān)重要的。此外，要使用正確的抑制劑或抑制劑聯(lián)合使用來克服酪氨酸激酶抑制劑導(dǎo)致的獲得性耐藥。總之，雖然面對(duì)諸多挑戰(zhàn)，但是相信隨著分子機(jī)制研究的不斷深入，克服酪氨酸激酶抑制劑引起的獲得性耐藥終會(huì)有新的突破。

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Research progress of EGFR and ALK targeted therapy and its drug resistancemechanism

LINan YEMingxiang ZHANG Yong CAO Jing ZHANG Xinxin CHANG Ning ZHANG Jian
Department of Pulmonary Medicine，Xijing Hospital，F(xiàn)ourth Military Medical University，Shaanxi Province，Xi'an 710032，China

Epidermal growth factor receptor（EGFR）is a receptor with tyrosine kinase activity；echinoderm microtubule-associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase（EML4-ALK）is a fusion genewith EML4 and ALK，and they both play a vital role in promoting proliferation and inhibiting apoptosis in tumor cells.Research finds that in non-small cell lung cancer（NSCLC）patients，many have EGFR mutate and ALK-positive，and currently，EGFR and ALK inhibitor is the preferred treatment for this kind of patients.However，this treatmentmakes patients prone to drug resistance and limit its effect.Thus，it is really important to find the mechanisms and explore new strategies for drug resistance.At present，the research on the drug resistancemechanism of NSCLC has been gradually expanded，and the treatment strategy for reversal of NSCLC patientswith acquired resistance has preliminary effects.This review tends to summarize advanced developments of acquired drug resistance in NSCLC，taking on EGFRmutation and rearrangement of ALK，and new strategies to overcome resistance.

Non-small cell lung cancer；Acquired resistance；Drug resistancemechanism；Epidermal growth factor receptor

R734.2

A

1673-7210（2016）05（c）-0059-05

2016-02-22本文編輯：程銘）

李楠（1991.3-），女，第四軍醫(yī)大學(xué)2013級(jí)呼吸內(nèi)科專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：肺癌的靶向治療和耐藥機(jī)制。

張艱（1970.2-），女，博士，第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任，副教授；研究方向：肺癌的靶向治療及耐藥機(jī)制。