王維國，付　嵐，田伯樂

(1.四川大學華西醫(yī)院胰腺外科，四川 成都　610041；2.四川大學華西醫(yī)院腫瘤綜合病房，四川 成都　610041)

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·刊授繼教·

胰腺癌術后復發(fā)的有關問題及其對策

王維國1，付嵐2，田伯樂1

(1.四川大學華西醫(yī)院胰腺外科，四川 成都610041；2.四川大學華西醫(yī)院腫瘤綜合病房，四川 成都610041)

[摘要]隨著手術技術的不斷改進，胰腺癌的手術切除率不斷提升，術后復發(fā)的問題也越來越受到重視。本文就如何早期診斷胰腺癌術后復發(fā)、術后復發(fā)的預防及復發(fā)后的處理，以及胰腺癌手術后的隨訪事項做一綜述。

[關鍵詞]胰腺癌；術后復發(fā)；診斷；處理；術后隨訪

隨著醫(yī)學科技的發(fā)展，乳腺癌、前列腺癌和結腸癌等許多腫瘤受益于早期診斷技術的提高和綜合治療策略的突破，術后復發(fā)率已明顯下降，無瘤生存時間逐漸延長，但是胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma)仍是21世紀最頑固的癌癥堡壘，被人們冠以“癌中之王”的稱號。它的發(fā)病率和死亡率不但沒有得到改善，反而不斷攀升[1-2]。美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society，ACS)報告，胰腺癌已成為全美腫瘤相關死亡的第4大殺手，2014年胰腺癌的新發(fā)病例超過45 000人，而死于胰腺癌的患者達到40 000人[1]。我國胰腺癌的發(fā)病形勢也十分嚴峻，據(jù)《2013 年中國腫瘤登記年報》統(tǒng)計，胰腺癌位列我國男性惡性腫瘤發(fā)病率的第8位，人群惡性腫瘤死亡率的第7位[3]。

自從Whipple創(chuàng)立經(jīng)典的胰十二指腸切除術以來，手術治療一直是唯一可能根治胰腺癌的方法。隨著手術技術的日臻完善和術后監(jiān)護管理水平的顯著進步，胰腺手術相關并發(fā)癥的發(fā)生率不斷下降，圍手術期死亡率已不到2%[4]。但是，由于胰腺癌起病隱匿和高度侵襲性的特點，僅有15%～20%的患者能及時接受根治性手術治療，而大多數(shù)胰腺癌患者被確診時已經(jīng)喪失了最佳手術時機[5]。更糟糕的是，即使成功實施胰腺癌根治性R0切除，患者中位生存時間僅有12～20個月，5年生存率仍然不到20%[6]。Hishinuma等[7]對27例胰腺癌患者的尸檢發(fā)現(xiàn)，85%～90%的患者死于癌癥的復發(fā)。由此可見，胰腺癌復發(fā)是胰腺癌患者的頭號死亡原因。長期以來，針對胰腺癌患者術后復發(fā)的管理一直缺乏應有的關注和系統(tǒng)規(guī)范的管理，因此本文對近年來有關胰腺癌復發(fā)領域的最新研究進展做一綜述，旨在喚起廣大胰腺外科醫(yī)生對胰腺癌術后復發(fā)的足夠重視，為胰腺癌術后復發(fā)的規(guī)范化診治提供一定的參考。

1胰腺癌術后復發(fā)的診斷

胰腺癌術后復發(fā)的時間與外科醫(yī)生的手術技術有一定關系，更重要的是與胰腺癌細胞高度惡性的生物學行為有關。胰腺癌通常在術后2年內(nèi)復發(fā)，術后1年、2年和5年復發(fā)率分別為56.7%、77.6%和84.1%[8]。復發(fā)后臨床表現(xiàn)錯綜復雜。根據(jù)腫瘤的復發(fā)部位可以將胰腺癌術后復發(fā)分為腹腔內(nèi)復發(fā)和腹腔外復發(fā)。前者最常見，主要包括：肝轉(zhuǎn)移、胰腺局部復發(fā)、腹腔內(nèi)淋巴結轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移。腹腔外復發(fā)的常見形式是肺部出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，其他部位的轉(zhuǎn)移復發(fā)相對少見。肝轉(zhuǎn)移和胰腺周圍復發(fā)比較多見，分別占到復發(fā)患者的24%～53%和7.8%～69%，并且單獨一個部位的復發(fā)并不常見，往往互相伴隨出現(xiàn)[9-13]。肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)相對較早(約5～11個月)，而局部復發(fā)稍晚出現(xiàn)(約13個月)[14]。不同部位的復發(fā)對患者的生存時間影響不同。雖然胰腺癌術后局部復發(fā)較為常見，但是它并不是患者死亡的首要原因，而出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移通常預示著預后更差[15-16]。

大多數(shù)腹腔內(nèi)復發(fā)的患者臨床表現(xiàn)與初次發(fā)病時相似，如：腹痛、背痛、體質(zhì)量下降、食欲減退、黃疸等，少數(shù)僅有遠處轉(zhuǎn)移的患者可以無特殊臨床表現(xiàn)，惡病質(zhì)是大多數(shù)晚期復發(fā)患者的最終特點[17]。CA19-9是監(jiān)測胰腺癌復發(fā)和治療反應時最常用的腫瘤標志物。胰腺癌復發(fā)時腫瘤細胞在內(nèi)皮細胞-白細胞黏附因子的介導下與活化的內(nèi)皮細胞相互黏附，CA19-9是這一過程中起重要作用的糖鏈蛋白。血清CA19-9水平與腫瘤的侵襲性、復發(fā)和預后相關[18-20]。血清CA19-9在手術后的變化表現(xiàn)為3種情況：通常情況下CA19-9在腫瘤被切除15 d后開始下降，3～6個月左右逐漸回落至正常水平[18]；當腫瘤分化程度很低、惡性程度很高或未能徹底切除時，CA19-9水平則下降不顯著甚至波動上升；若胰腺癌復發(fā)，CA19-9會再次升高。與患者臨床表現(xiàn)及有價值的影像學報告相比，CA19-9敏感性更高，?？商崆?～9個月提示腫瘤的復發(fā)跡象[21]，有研究者認為它可作為胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的獨立危險因素[22]。但是CA19-9的應用也存在局限性。首先，在胰腺癌分化程度很低或Lewis抗體陰性的患者中，由于他們體內(nèi)無法合成CA19-9，即使發(fā)生非常晚期的胰腺癌，血清CA19-9并不升高[23]。其次，其他來源的腫瘤或非腫瘤因素如膽管梗阻及膽管炎也可出現(xiàn)CA19-9升高，容易誤導臨床醫(yī)生對胰腺癌復發(fā)的判斷。因此，臨床醫(yī)生應根據(jù)患者初次手術前CA19-9水平及定期監(jiān)測的動態(tài)變化過程來判斷胰腺癌復發(fā)可能性。當然，胰腺癌術后復發(fā)診斷的“金標準”同樣還是CT或者超聲引導下的穿刺活檢或是開腹活檢。

2胰腺癌術后復發(fā)的預防與治療

對胰腺癌術后復發(fā)的治療應是一種綜合性的治療——既需要對腫瘤進行有效抑制，還應兼顧患者身體的有限承受能力以及患者對生活質(zhì)量的要求。因此對胰腺癌的復發(fā)應堅持科學規(guī)律的隨訪、盡早采取合理的干預措施，以期為患者爭取到盡可能好的生存機會。

化學治療是目前為止被證實的唯一能夠改善胰腺癌患者生存時間的輔助治療方法。吉西他濱是最經(jīng)典的胰腺癌化療藥物。來自德國的多中心隨機對照研究納入368例胰腺癌術后的患者，以比較術后輔助化療與單一手術對胰腺癌患者長期生存的影響。試驗組患者被給予吉西他濱(1 g/m2，療程的第1天、第8天、第15天；每療程4周)6個月治療。研究結果證實：試驗組患者無瘤生存期和總生存期均顯著延長，5年生存率從10.4%提升至20.7%，10年生存率從7.7%提升至12.2%，且各個年齡組患者均有收益[24]。為了進一步提高化療效果，人們在吉西他濱單藥方案的基礎上，配伍鉑類、氟嘧啶、拓撲異構酶抑制劑等，組成吉西他濱聯(lián)合化療方案。這些方案與單藥方案相比盡管有所改進，但是效果有限，中位生存期僅由6個月延長至9個月[25]。針對吉西他濱方案存在的問題，法國腫瘤學家設計了針對晚期胰腺癌的FOLFIRINOX化療方案(氟尿嘧啶+奧沙利鉑+伊立替康+亞葉酸鈣)，這一方案的總有效率達到26%，中位生存時間達到10.2個月[26]。它的顯著效果促使研究者們比較FOLFIRINOX與吉西他濱單藥方案對轉(zhuǎn)移性胰腺癌有效性的差異。在一項納入了342例患者的隨機對照研究中，F(xiàn)OLFIRINOX組中位生存期顯著延長(11.1個月vs.6.8個月，HR=0.57，P<0.001)，但是血細胞減少、嗜中性粒細胞減少伴發(fā)熱、惡心、嘔吐和周圍神經(jīng)病等副反應也明顯增加了。由此可見，F(xiàn)OLFIRINOX和吉西他濱方案各有優(yōu)劣，所以《NCCN胰腺癌2014年治療指南》將它們均作為胰腺癌化療的首選方案，推薦臨床醫(yī)生根據(jù)患者的具體病情選擇，當一種方案無效時也可更換為另外一種方案[27]。

但是目前的研究進展已經(jīng)證實：腫瘤并非單克隆的，而是一群既保留了自我更新、無限增殖等共同能力，又在不同部位、不同發(fā)展階段擁有各自不同特點的細胞[28]。因此單一刻板的傳統(tǒng)化療方法的局限性在于無法應對這種復雜多變的差異性?？谷祟惐砥どL因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)在乳腺癌治療領域引起的巨大突破說明基于腫瘤基因組差異的個體化治療才是未來腫瘤治療的關鍵方向[29]。平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白1(human equilibrative nucleoside transporter 1，hENT1)在吉西他濱向胰腺癌細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運和破壞細胞復制過程中起關鍵作用。Neoptolemos等[30]利用組織芯片技術對患者胰腺癌蠟塊組織進行hENT1的標記。他們發(fā)現(xiàn)：對于hENT1高表達的患者應用吉西他濱較低表達患者生存期更長(總生存期：26.2月vs.17.1月)。而使用氟尿嘧啶組，無論hENT1表達高低生存期不受影響，均為20個月。hENT1在胰腺癌對吉西他濱藥物敏感性方面的預測價值也被其他臨床研究證實[31-32]。美國的研究者利用外周血和腫瘤組織細胞為胰腺癌患者繪制的基因圖和化療方案藥敏譜，將這一方法向臨床應用繼續(xù)推進。他們發(fā)現(xiàn)：進行藥敏檢測的患者生存時間較空白對照組延長了(7.3個月vs.3.7個月)，同時一些特殊的基因表達差異也被發(fā)現(xiàn)，如E2F1和NF-kappa B通路與預后相關，PLC和RB1與腫瘤進展相關[33]。當然人體復雜的生理環(huán)境、胰腺癌腫瘤發(fā)病發(fā)展與人體之間的微妙聯(lián)系使得目前的研究進展與我們最美好的設想之間仍存在不小的差距，還需要研究者和醫(yī)務工作者付出更多的艱辛努力。

目前有關胰腺癌復發(fā)后再次手術的報道很少。雖然胰腺癌快速且廣泛的侵襲性使得外科醫(yī)生與患者在面對胰腺癌復發(fā)時常常顧忌再次手術創(chuàng)傷和難以預料的風險而很少選擇再次手術。但是也有研究發(fā)現(xiàn)，單一的胰腺局部復發(fā)進展相對緩慢，對患者生命安全常不造成直接危險，因而胰腺癌復發(fā)的再次手術治療并非沒有可能[15]。Kleeff等[34]分析了30例接受再次手術的胰腺癌局部復發(fā)患者，其中15例進行胰腺癌再次切除手術，另15例進行姑息性的旁路手術或剖腹探查手術，雖然2組遠期預后間差異并沒有統(tǒng)計學意義，但是再次切除組比對照組生存時間更長(17.0個月vs.9.4個月)，并且術后并發(fā)癥的發(fā)生率并未顯著增加。他們還發(fā)現(xiàn)對于初次手術與復發(fā)間隔時間>9個月的患者，再次手術對生存時間的改善更加顯著。另外，再次手術被證明也可對局限于肝段或半肝內(nèi)的胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的預后產(chǎn)生積極影響。Dunschede等[35]在比較了14例胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移行胰腺癌合并肝轉(zhuǎn)移癌切除術的患者與9例胰腺癌術后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移再次行肝切除的患者后發(fā)現(xiàn)：胰腺癌術后肝轉(zhuǎn)移患者再次手術后生存時間為31個月，而吉西他濱治療組僅為11個月?？梢?，只要恰當?shù)匕盐赵俅问中g的指征、充分評估患者的全身情況，再次手術不應成為胰腺癌術后復發(fā)患者的禁區(qū)。

其他輔助治療方法，如：放療、射頻消融、冷凍、放射性粒子植入等，對延緩胰腺癌復發(fā)、改善患者預后也有一定的作用，但缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)的支持[3]，應根據(jù)患者病情及經(jīng)濟能力選擇。

3對胰腺癌術后患者的隨訪

胰腺癌術后復發(fā)的監(jiān)測依賴于規(guī)律的術后隨訪。根據(jù)《2014年中國胰腺癌診治指南》，術后2年內(nèi)應每3～6個月隨訪1次，實驗室檢查包括腫瘤標識物、血常規(guī)及生化等，影像學檢查包括超聲、X線及腹部CT等[14]。有研究認為術后規(guī)律的影像學檢查不能改善患者的預后。Elan等對2 217例胰腺癌切除術后的患者進行分析，發(fā)現(xiàn)每年復查CT的患者與未規(guī)律檢查生存時間并未延長。但是筆者認為胰腺癌術后復查的意義不僅僅在于延長患者生存時間，還包括長期的健康指導和干預，以期提高患者的生存質(zhì)量。胰腺癌術后復查的具體方法應結合患者病情變化按照系統(tǒng)性疾病個體化治療的原則靈活選擇[36]。

在胰腺癌的術后隨訪中，影像學檢查方法的選擇至關重要。由于正常胰腺結構的改變、復雜的上消化道重建和手術區(qū)域瘢痕與水腫的影響，胰腺癌術后復發(fā)的影像學表現(xiàn)、特別是早期復發(fā)的研判對影像科醫(yī)師和外科醫(yī)生仍是一項艱巨的挑戰(zhàn)[37]。腹部超聲檢查雖然價格便宜，但是受制于腸道氣體和檢查者業(yè)務水平的影響，它的應用價值相對有限。腹部增強CT的獨特優(yōu)勢是檢查簡便，利用相對客觀的形態(tài)學證據(jù)反復比較先后多次的影像變化情況實施動態(tài)觀察的價值更高，是胰腺癌術后復發(fā)診斷的首選方法[38]。CT多維重建技術(multiplanar reconstruction)對胰腺癌術后復發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶更加敏感，特別是在辨別術后血管周圍的復發(fā)病灶與炎癥反應方面較傳統(tǒng)CT方法更有優(yōu)勢[39-40]。FDG-PET/CT(18F-labeled 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose PET/CT)利用腫瘤組織較正常組織代謝能力更強，且對顯像藥物的攝取率更高的特點，善于發(fā)現(xiàn)非常早期的局部復發(fā)和轉(zhuǎn)移灶，但是檢查的價格昂貴，推薦作為腹部增強CT的補充檢查手段[41]。因此臨床醫(yī)生應針對患者病情并結合患者經(jīng)濟承受能力做出合理的復查方法。

4 結語

胰腺癌的術后復發(fā)是影響胰腺癌患者長期預后的重要因素。根治性的病灶切除、個體化的術后治療方案、科學規(guī)律的術后隨訪體系是減少或早期診斷腫瘤復發(fā)、提高患者生存質(zhì)量、延長患者生存時間的關鍵因素。CA19-9監(jiān)測和腹部增強CT是早期診斷胰腺癌術后復發(fā)最有價值的診斷手段。再次手術不應成為胰腺癌復發(fā)后的手術絕對禁忌證，恰當?shù)剡x擇再次手術可能會延長胰腺癌術后復發(fā)患者的生活質(zhì)量和生存時間。

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(收稿日期：2015-12-30)

[中圖分類號]R735.9

[文獻標識碼]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.02.023

通信作者：田伯樂 bo-le@medmail.com.cn

優(yōu)先數(shù)字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160310.1749.010.html