何晨　綜述　袁晉青　審校

(北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京　100037)

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冠狀動脈支架置入術后再狹窄的治療研究進展

何晨綜述袁晉青審校

(北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京100037)

藥物洗脫支架的出現(xiàn)雖然明顯降低再狹窄率；但是支架內(nèi)再狹窄依然是一個重要的臨床問題。最近，針對支架內(nèi)再狹窄出現(xiàn)了很多新的治療方案?，F(xiàn)綜述最近的臨床數(shù)據(jù)和治療進展，用以幫助臨床決定裸支架和藥物洗脫支架相關的再狹窄的治療策略。

藥物洗脫支架；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；支架再狹窄

冠狀動脈支架置入術已經(jīng)成為冠心病的有效治療方法之一；但是金屬裸支架時代，再狹窄是影響遠期療效的主要問題。再狹窄原因復雜，機制目前未完全明了。藥物洗脫支架的出現(xiàn)雖然明顯降低再狹窄率；但由于藥物洗脫支架廣泛應用于很多復雜病變，甚至出現(xiàn)很多超適應證使用的情況，其再狹窄率仍在5%～15%[1-2]。同時藥物洗脫支架術后1年出現(xiàn)的晚期追趕現(xiàn)象，也得到醫(yī)學界的重視[3]。因此支架內(nèi)再狹窄依然是引起癥狀復發(fā)和再次血運重建的重要原因。再狹窄不是一個隨機發(fā)生的現(xiàn)象，特定的患者出現(xiàn)再狹窄的概率明顯增加[4]。再狹窄后如何進行下一步治療仍是臨床熱點問題。傳統(tǒng)單純球囊擴張、切割球囊成形術、藥物球囊擴張、金屬裸支架和藥物洗脫支架置入、冠狀動脈旁路移植術都是可選擇的治療方案。如何選擇合適的治療措施是治療再狹窄時最困難的部分?，F(xiàn)將近幾年來冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的治療研究進展綜述如下。

1　定義和類型

支架內(nèi)再狹窄可以分為臨床定義和造影定義。造影定義是指隨訪造影狹窄直徑>50%。臨床定義是指有缺血證據(jù)，伴隨之前治療過的血管狹窄>50%或者支架內(nèi)再狹窄>70%無缺血證據(jù)[5]。再狹窄類型可分為4種：(1)局灶型：再狹窄位于支架內(nèi)且長度≤10mm；(2)彌漫型：再狹窄位于支架內(nèi)，長度>10 mm；(3)增殖型：再狹窄延伸到支架外且長度>10 mm；(4)閉塞型：支架內(nèi)血管完全閉塞[6]。

2　臨床危險因素

導致再狹窄的臨床因素較為復雜，相關研究顯示：(1)糖尿病和有再狹窄病史者顯著增加再狹窄發(fā)病率[7]；(2)高血糖導致內(nèi)皮功能損傷和促炎反應，從而增加再狹窄風險[8]；(3)高血壓和再狹窄都和內(nèi)皮功能不良相關，但與再狹窄因果關系不明[9]；(4)年齡有增加再狹窄風險的趨勢[10]；(5)吸煙會增加冠心病發(fā)病風險，但吸煙與再狹窄發(fā)病率關系仍有爭議[11]。有些患者易反復發(fā)生再狹窄，這可能和患者的基因遺傳背景相關。

血管病變特征和手術操作同樣會影響再狹窄的發(fā)病率。血管病變長度和再狹窄密切相關，支架血管長度越長，再狹窄發(fā)病率越高[12]。小血管和支架術后最小管腔直徑同樣會增加再狹窄發(fā)病率。此外復雜病變?nèi)玮}化、彎曲、完全閉塞以及手術操作中置入多個支架、支架斷裂均導致再狹窄率增加[13]。有文獻報道，血管內(nèi)超聲指導的支架置入可明顯降低再狹窄率，尤其在長病變中[14]。

3　單純球囊擴張和切割球囊治療

單純球囊擴張是治療支架內(nèi)再狹窄最早的策略之一。操作簡單、短期效果良好、并發(fā)癥低，對于部分局灶型病變效果良好，然而對彌漫型病變而言，單純球囊擴張遠期結果差，再狹窄復發(fā)率高。Ko等[15]的研究表明，在彌漫性病變中球囊擴張與藥物洗脫支架相比，2年內(nèi)未行靶血管重建的患者明顯降低(75.2% vs 94.3%，P<0.001)。因此在大部分的再狹窄患者中，單純球囊擴張并非首選和單獨采用的治療方案。對于再狹窄的患者，臨床預測球囊擴張后再狹窄的因素和首次介入治療病變類似。術中如何采用最優(yōu)化治療技術(如球囊長度、大小、最大壓力)依然沒有明確結果，一般采用球囊與血管比為1.1∶1。在支架膨脹不全的患者中，推薦使用高壓球囊擴張。選擇球囊長度應該短于整個支架長度。應該注意避免球囊邊緣相關的并發(fā)癥，尤其應該預防球囊滑出支架以外[16]?？傮w而言，如果是支架膨脹不全導致的再狹窄，或者患者無法耐受長期雙聯(lián)抗血小板治療，單純球囊擴張仍然是一個可以考慮的選擇；但隨著切割球囊、藥物球囊的出現(xiàn)和迅速發(fā)展，單純球囊擴張的應用已經(jīng)越來越少。

切割球囊擴張時可以縱向的切開病變，并有利于下一步的擠壓。從機械原理上來說，對阻塞性的病變，不僅可以減少所需的擴張壓力，而且可以避免球囊滑動導致的血管損傷，明顯減少術中的風險，增加手術成功率[17]。REDUCEⅢ 研究顯示：血管內(nèi)超聲指導下，切割球囊成形術后置入金屬裸支架，其遠期再狹窄率與藥物洗脫支架類似(6.6% vs 5.0%，P=0.582)[18]。然而此后的相關研究并未觀察到相似結果。Park等[19]研究顯示：切割球囊可能導致心肌梗死風險增加。因此目前切割球囊在再狹窄病變中的應用仍以配合支架或者藥物球囊為主，很少單獨應用，其安全性和適應證仍需進一步研究明確。

4　冠狀動脈內(nèi)放射治療

冠狀動脈內(nèi)放射治療可以抑制增生反應，并明顯降低臨床和造影的再狹窄率。多個隨機臨床試驗證明腔內(nèi)放射治療有效，并優(yōu)于球囊擴張[20]。β和γ射線均可降低再狹窄率。γ射線組織穿透力更強，但不易于輻射防護。β射線組織穿透力較弱，治療照射劑量不易掌握。早期幾項臨床試驗顯示：在金屬裸支架相關的再狹窄病變中，腔內(nèi)放射治療與藥物洗脫支架相比，遠期靶血管重建率明顯增加。Oliver等[21]的meta分析顯示：在金屬裸支架相關的再狹窄病變中，藥物洗脫支架優(yōu)于腔內(nèi)放射治療效果，可降低再次血運重建風險(OR 0.51, 95%CI 0.36～0.71)、主要心血管不良事件(MACE)(OR 0.55, 95%CI 0.39～0.79)和二次再狹窄風險(OR 0.57, 95%CI 0.40～0.81) 。然而對于藥物洗脫支架相關的再狹窄，Maluenda等[22]的研究顯示：腔內(nèi)放射治療與藥物洗脫支架相比，1年隨訪MACE率無顯著性差異(17.5% vs 14.1%, P=0.57)。由于腔內(nèi)放射治療操作過程復雜，需要特殊儀器，導致目前臨床使用很少；但仍然是一個潛在的治療藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄的可行方法。

5　再次支架置入

對于首次介入治療病變，藥物洗脫支架置入明顯降低遠期再狹窄率。同樣對于金屬裸支架導致的再狹窄，再次置入藥物洗脫支架也是主要治療方法。有關金屬裸支架再狹窄的多項試驗表明：對于此類患者，置入藥物洗脫支架的有效性和安全性良好，遠期結果優(yōu)于單純球囊擴張[15]、腔內(nèi)放射治療[21]和金屬裸支架置入[23]。對于藥物洗脫支架相關的再狹窄，Almalla等[24]的研究表明，依維莫司藥物洗脫支架相關再狹窄病變中，再次置入藥物洗脫支架的療效卻不甚理想，風險明顯高于裸支架相關再狹窄病變(靶血管重建23.3% vs 1.6%,P=0.002；心肌梗死13.3% vs 0%,P=0.017；MACE率30% vs 4.6%,P=0.003)。觀察性的研究結果認為，對于藥物洗脫支架引起的再狹窄病變，再次置入藥物洗脫支架依然優(yōu)于單純球囊擴張或切割球囊成形術[25]。目前，再次置入藥物洗脫支架是臨床處理再狹窄病變常用的方法。

藥物洗脫支架的再狹窄可能與患者對藥物的反應性不同有重要相關性。這為轉換不同的藥物洗脫支架提供了理論依據(jù)。Alfonso等[26]的研究將莫司類支架和非莫司類支架分別作為兩個組，結果顯示藥物洗脫支架引起的再狹窄，置入不同的藥物洗脫支架可得到更好的臨床獲益，9個月的隨訪結果顯示：轉換藥物洗脫支架組最小管腔直徑更大[(1.86 ± 0.7)mm vs (1.40 ± 0.8)mm,P=0.003]，再狹窄率更低(22% vs 40%,P=0.008)；但之后的一些臨床研究沒有得到同樣的結果。Nojima等[27]的結果顯示：轉換置入不同的藥物洗脫支架6個月靶血管重建率無明顯差別(15.8% vs 16.5%，P=0.91)。相同藥物洗脫支架治療和不同藥物洗脫支架治療對比試驗，不僅僅存在著藥物的差異，還有其他很多方面的差異，這些都會影響試驗結果。藥物抵抗一般被認為會導致彌漫性再狹窄，因此未來對于彌漫性再狹窄病變轉換藥物洗脫支架是否獲益需要進一步研究明確。

有部分患者反復發(fā)生藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄，臨床處理也極為困難，最佳治療方案仍不明確。盡管很多患者使用了高壓球囊擴張，支架依然膨脹不良。有報道指出如果存在嚴重支架膨脹不良，可以考慮用旋切技術切除支架[28]；但是這種技術獲益和風險仍需進一步評估。此類患者如果再次置入藥物洗脫支架，將導致血管內(nèi)重疊多個支架，可能會進一步增加再狹窄風險，因此常推薦行外科搭橋手術。

6　藥物球囊

內(nèi)皮細胞依附支架結構過度增生被認為是導致遠期管腔丟失的重要原因。因此即使再次置入藥物洗脫支架，再狹窄發(fā)生率依然很高。這就導致了藥物球囊的產(chǎn)生和發(fā)展。在首次介入治療病變中應用藥物球囊依然有爭議，但是再狹窄患者中使用藥物球囊已被證實有效[29]。RIBSⅤ研究在金屬裸支架相關的再狹窄患者中，將藥物球囊和第二代依維莫司藥物洗脫支架進行比較，1年隨訪結果顯示藥物球囊和藥物洗脫支架同樣安全有效(MACE率8% vs 6%，P=0.6；靶血管重建率6% vs 2%，P=0.17)，依維莫司支架遠期造影管腔直徑較大[(2.36±0.6)mm vs(2.01±0.6)mm，P<0.001][30]。藥物球囊的有效性在藥物洗脫支架相關再狹窄中也同樣得到驗證。ISAR-DESIRE 3研究使用紫杉醇球囊、紫杉醇支架和單純球囊進行對比，6～8個月后復查造影顯示紫杉醇球囊和紫杉醇支架狹窄直徑百分比類似(38% vs 37.4%,P=0.80)，均優(yōu)于單純球囊擴張(54.1%,P<0.001)[31]。RIBSⅣ研究顯示：在藥物洗脫支架相關的再狹窄患者中，1年隨訪結果顯示依維莫司藥物洗脫支架優(yōu)于紫杉醇藥物洗脫球囊(MACE率10% vs 18%，P=0.04；靶血管重建率8% vs 16%，P=0.035)[32]。

雖然目前藥物球囊還有很多問題需要進一步研究明確，如遠期療效，是否聯(lián)合應用切割球囊以及那種藥物效果更好；但是對于藥物洗脫支架相關的再狹窄病變、多層支架的病變、大的分支病變及不能耐受雙聯(lián)抗血小板治療的患者，藥物球囊可以考慮作為優(yōu)先選擇的治療方案。對于支架斷裂、增殖型病變，則應該優(yōu)先考慮藥物洗脫支架置入。

7　外科搭橋手術

外科搭橋手術一般被認為是臨床上再狹窄最后的治療策略。目前尚沒有對再狹窄患者進行外科手術遠期預后的研究報道。這種治療策略對于一些復雜的病例可以考慮作為一線治療，如多支血管的再狹窄、彌漫再狹窄病變、反復置入支架的再狹窄病變、基因型強烈預示再狹窄的患者及無法耐受雙聯(lián)抗血小板治療的患者。

8　總結

雖然藥物洗脫支架的出現(xiàn)大大的降低了再狹窄的發(fā)生率；但是再狹窄病變依然是臨床上常見的問題。藥物洗脫支架置入數(shù)量的迅速增加和在復雜病變中的廣泛應用，使得藥物洗脫支架相關的再狹窄病例更為常見。從目前的臨床證據(jù)來看，藥物洗脫支架和藥物球囊臨床效果最好。雖然再狹窄的機制仍不明確，但是對其機制的深入研究有利于對冠心病的深刻認識以及開發(fā)新的支架。根據(jù)基因型的不同實行個體化的治療策略將是未來發(fā)展主流。

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Current Treatment of In-stent Restenosis

HE Chen,YUAN Jinqing

(DepartmentofCardiology,CardiovascularInstitute&FuwaiHospital,ChineseAcademyofMedicalScience&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100037,China)

Although drug-eluting stents have drastically reduced the incidence of in-stent restenosis,it remains a highly significant clinical problem. Recently many new therapeutic options regarding this phenomenon have occurred. In this paper, we systematically reviewed the clinical trial data and treatment advances for helping to decide which therapeutic options related to bare-eluting stents and drug-eluting stents should be chosen.

Drug-eluting stents; Percutaneous coronary intervention;In-stent restenosis

2016-01-24修回日期：2016-03-01

國家自然科學基金面上項目(81470486)

何晨(1985—),主治醫(yī)師，博士，主要從事冠心病研究。Email:hchc@163.com

袁晉青(1962—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事冠心病研究。Email: jqyuan29007@sina.com

R541.4；R815

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.006