徐小東　綜述　楊東輝,2　審校

(1.吉林大學(xué)研究生院，吉林長春130041；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，吉林長春130041)

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決奈達(dá)隆治療心房顫動的現(xiàn)狀及展望

徐小東1綜述楊東輝1,2審校

(1.吉林大學(xué)研究生院，吉林長春130041；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，吉林長春130041)

決奈達(dá)隆是治療心房顫動的新藥之一，該藥與傳統(tǒng)胺碘酮具有類似的藥理作用，但它不含碘，故不會引起與碘相關(guān)的不良反應(yīng)。對于決奈達(dá)隆治療心房顫動的有效性和安全性已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的臨床研究，現(xiàn)就決奈達(dá)隆的臨床現(xiàn)狀及臨床新進(jìn)展做一簡述，為臨床用藥提供指導(dǎo)。

心房顫動；決奈達(dá)??；臨床現(xiàn)狀

決奈達(dá)隆(dronedarone)具有與胺碘酮相似的藥理特性；但是其結(jié)構(gòu)中不含碘，被認(rèn)為是用于心房顫動治療具有療效性與安全性兼得的藥物[1]。決奈達(dá)隆于2009年被美國FDA及歐洲批準(zhǔn)用于陣發(fā)性和持續(xù)性心房顫動治療，現(xiàn)就近幾年關(guān)于決奈達(dá)隆的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　決奈達(dá)隆的藥動學(xué)特點和電生理特性

決奈達(dá)隆的消除半衰期為13～19 h，明顯短于胺碘酮，親脂性低，因而與胺碘酮相比，無甲狀腺及肺毒性不良反應(yīng)。決奈達(dá)隆口服吸收率為70%～100%，有肝臟首過效應(yīng)，高脂膳食可使生物利用度升高2～3倍。決奈達(dá)隆的主要清除途徑為經(jīng)糞便排泄，腎臟是次要排泄途徑。

決奈達(dá)隆表現(xiàn)出所有四種沃恩·威廉斯(Vaughan-William)抗心律失常藥類別的性質(zhì)，主要表現(xiàn)為第Ⅲ類抗心律失常藥物的電生理特性。決奈達(dá)隆為多通道的抑制劑，能夠減少內(nèi)向電流：瞬時鈉通道電流、L-型鈣通道電流和T-型鈣通道電流；抑制外向鉀電流以及起搏電流[2-3]，此外，決奈達(dá)隆可以非競爭性拮抗β受體作用[4]，有負(fù)性肌力作用。總之，決奈達(dá)隆可以延長動作電位時程，有房室傳導(dǎo)減慢及減慢竇性心律作用。

2　前期臨床研究

前期關(guān)于決奈達(dá)隆的臨床研究主要包括DAFNE(心房顫動電轉(zhuǎn)復(fù)后決奈達(dá)隆研究)[5]、EURIDIS(心房顫動或心房撲動患者決奈達(dá)隆治療維持竇性心律歐洲試驗)/ADONIS(心房顫動/心房撲動患者應(yīng)用決奈達(dá)隆治療維持竇性心律的美國、澳大利亞、非洲研究)[6]、ERATO(決奈達(dá)隆控制心房顫動心室率的有效性與安全性)[7]、DIONYSOS(決奈達(dá)隆與胺碘酮維持心房顫動患者竇性心律的有效性與安全性)[8]、ANDROMEDA(評估決奈達(dá)隆降低中重度心力衰竭患者發(fā)病率的抗心律失常試驗)[9]以及ATHENA(有心房顫動/心房撲動患者中的一項安慰劑對照、雙盲、平行組試驗評估決奈達(dá)隆400 mg每天2次為預(yù)防心血管事件住院或任何原因死亡的有效性)[10]研究。其中EURIDIS和ADONIS研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照設(shè)計，主要評估了決奈達(dá)隆對心房顫動患者轉(zhuǎn)復(fù)后維持竇性心律的有效性，結(jié)果顯示該藥能夠明顯減少心房顫動復(fù)發(fā)。ERATO研究旨在探討決奈達(dá)隆在持續(xù)性心房顫動患者心室率控制方面的有效性與安全性，結(jié)果表明該藥能夠有效控制心室率，且安全性和耐受性良好。DIONYSOS研究則比較了決奈達(dá)隆和胺碘酮在持續(xù)性心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)后維持竇性心律的有效性與安全性，結(jié)果表明在降低心房顫動復(fù)發(fā)率方面，胺碘酮優(yōu)于決奈達(dá)?。坏菦Q奈達(dá)隆的耐受性更好。ANDROMEDA試驗觀察了重癥心力衰竭患者應(yīng)用決奈達(dá)隆治療的療效與安全性，因決奈達(dá)隆治療組死亡事件明顯高于安慰劑組而提前終止研究。

針對這5項前期研究(ATHENA、DAFNE、ERATO、EURIDIS、ADONIS)做了關(guān)于決奈達(dá)隆治療心房顫動/心房撲動臨床試驗的薈萃分析[11]顯示：決奈達(dá)隆較安慰劑降低心房顫動/心房撲動患者因心血管事件住院或全因死亡率[相對危險度(RR)=0.76，95%CI 0.72～0.79，P<0.000 01]，能減慢心房顫動/心房撲動發(fā)作時的心室率 [加權(quán)均數(shù)差(WMD)=-14.60，95%CI-15.06～-14.14，P<0.000 01]，但并不降低心房顫動/心房撲動的復(fù)發(fā)率(RR=0.96，95%CI0.80～1.16，P=0.68)，決奈達(dá)隆有較好的耐受性。結(jié)論：決奈達(dá)隆較安慰劑降低心房顫動/心房撲動患者因心血管事件住院或全因死亡率；能有效控制心房顫動/心房撲動發(fā)作時的心室率，較安慰劑組降低心室律均值達(dá)14.60次/min；雖然在隨訪期間維持竇性心律百分比方面與安慰劑無差異，但較安慰劑明顯延遲心房顫動/心房撲動的復(fù)發(fā)和降低因心房顫動/心房撲動發(fā)作的住院率。決奈達(dá)隆用于治療心房顫動/心房撲動安全、有效。

3　決奈達(dá)隆治療心房顫動再評價

PALLAS(標(biāo)準(zhǔn)治療加用決奈達(dá)隆治療持續(xù)性心房顫動的預(yù)后研究)[12]是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對照的Ⅲb期臨床試驗，旨在研究決奈達(dá)隆(400 mg/次，每日2次)治療永久性心房顫動的有效性。但由于決奈達(dá)隆組患者的心血管事件明顯多于安慰劑組而提前終止。截至停止時，研究共納入585個中心3 149例患者，入選患者年齡>65歲，且存在合并癥，如體循環(huán)動脈栓塞、心肌梗死、冠狀動脈疾病、既往腦卒中、有癥狀心力衰竭或年齡>75歲、存在高血壓或糖尿病。研究主要復(fù)合終點為：主要心血管事件(腦卒中、體循環(huán)動脈栓塞、心肌梗死或心血管病原因死亡)及全因心血管事件住院或死亡。在這項研究中，決奈達(dá)隆組患者的總死亡率比安慰劑組增加了1倍，心律失常或猝死所致死亡[危險比(HR) 3.26]、腦卒中(HR 2.32)及心力衰竭住院(HR 1.81)風(fēng)險均增高。在一項決奈達(dá)隆和洋地黃聯(lián)合應(yīng)用對右室起搏誘發(fā)心力衰竭兔模型中的發(fā)生室性心律失常的發(fā)生率高于對照組，在這項研究中[13]，哇巴因治療增加了應(yīng)用決奈達(dá)隆預(yù)處理的慢性心力衰竭的心室易損性。哇巴因顯著導(dǎo)致心室復(fù)極化縮短，使心室顫動的發(fā)病率升高。這可能有助于解釋PALLAS試驗的結(jié)果。PALLAS與ATHENA兩項研究所納入的受試者均為伴有心血管病高危因素的心房顫動患者，卻得出全然不同的結(jié)果。其確切機(jī)制尚有待進(jìn)一步闡明，但受試者基線心血管病危險水平的不同可能是導(dǎo)致其研究結(jié)論迥異的重要原因。試驗結(jié)果提示，決奈達(dá)隆增加心房顫動合并高危心血管病患者心力衰竭、腦卒中和心血管事件原因死亡的風(fēng)險，不建議將它用于上述高危患者。

最近，一項9 664例決奈達(dá)隆治療心房顫動的臨床療效薈萃研究[14]，包括7項臨床試驗(DAFNE、EURIDIS、ADONIS、ERATO、ATHENA、PALLAS、ANDROMEDA)，主要評價了心房顫動患者由于心血管病病死率和住院率及因心力衰竭住院率。分析結(jié)果認(rèn)為決奈達(dá)隆使永久性心房顫動由于心力衰竭住院率的風(fēng)險度明顯增大，但降低了非永久性心房顫動患者由于心血管疾病導(dǎo)致的住院率，研究結(jié)果表明決奈達(dá)隆不適合于持續(xù)性心房顫動的治療。

另一項meta分析[15]包括決奈達(dá)隆治療心房顫動、心房撲動的6項研究(ATHENA、DAFNE、ERATO、EURIDIS、ADONIS、PALLAS)，共納入9 377例患者，分為實驗組給予400 mg 每日2次決奈達(dá)隆治療，對照組給予安慰劑治療。研究結(jié)果顯示：在主要指標(biāo)方面，決奈達(dá)隆能顯著降低心房撲動、心房顫動復(fù)發(fā)率(與安慰劑相比，P<0.000 01)、心室率(與安慰劑相比，P<0.000 01)、降低患者的住院率(與安慰劑相比，P=0.76)及病死率(與安慰劑相比，P=0.67)；在次要指標(biāo)方面，雖然決奈達(dá)隆的不良反應(yīng)發(fā)生率增加(與安慰劑相比，P=0.02)，但嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率未顯著增加(與安慰劑相比，P=0.43)。同時Lee等[16]的研究同樣認(rèn)為決奈達(dá)隆能夠減低心房顫動患者的復(fù)發(fā)率、住院率及病死率，但禁用于重度心力衰竭和永久性心房顫動的患者。因此綜合上述研究結(jié)論表明決奈達(dá)隆治療心房顫動、心房撲動患者是有效且安全的，但對于合并嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病的永久性心房顫動患者應(yīng)慎用。

對于心房顫動射頻術(shù)后患者臨床會建議患者長期口服抗心律失常藥物維持竇性心律，常用藥物包括胺碘酮、索他洛爾、美托洛爾、普羅帕酮等。對于決奈達(dá)隆的維持竇性心律作用，在95例心房顫動患者行肺靜脈隔離術(shù)后給予不同抗心律失常藥物維持竇性心律治療2個月后的心房顫動復(fù)發(fā)率研究比較[17]，統(tǒng)計學(xué)無差異(P=0.769)。但在心房顫動射頻術(shù)后決奈達(dá)隆和普羅帕酮維持竇性心律的研究比較發(fā)現(xiàn)[18]，決奈達(dá)隆較普羅帕酮的心房顫動復(fù)發(fā)率兩者無明顯差異，但決奈達(dá)隆控制心室率(76次/min)較普羅帕酮(83次/min)良好。

4　臨床新進(jìn)展

4.1決奈達(dá)隆具有心血管保護(hù)作用

冠心病在心房顫動患者中很普遍，并且限制抗心律失常藥物的使用，因為該類藥物多數(shù)可能引發(fā)致死性藥物性心律失常。雖然心房顫動合并冠心病患者可使用胺碘酮；但是該藥的心外不良反應(yīng)限制了其長期使用。研究者對ATHENA試驗進(jìn)行了事后分析[19]，旨在評估決奈達(dá)隆治療合并冠心病的陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動患者的療效和安全性，共納入了1 405例合并冠心病的陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動患者，繼續(xù)隨訪2.5年，在此期間患者接受決奈達(dá)隆400 mg 每日2次或者安慰劑治療，為隨機(jī)、雙盲設(shè)計,主要終點為首次因心血管疾病住院或任何原因死亡，次要終點為首次心血管事件住院。研究結(jié)果顯示，安慰劑組主要終點發(fā)生率為47%(350/737)，決奈達(dá)隆組為38%(252/668)(HR 0.37，95%CI 0.62～0.86,P=0.000 2)，決奈達(dá)隆沒有顯著增加不良事件的例數(shù)。決奈達(dá)隆組有42例首次發(fā)生急性冠狀動脈綜合征，安慰劑組為67例(HR=0.67，95%CI 0.46～0.99，P=0.04)。上述結(jié)果表明，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用決奈達(dá)隆治療心房顫動合并冠心病患者可減少心血管事件住院及死亡，這與ATHENA整體數(shù)據(jù)相似，并可減少首次急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生，該藥的安全性數(shù)據(jù)也與ATHENA整體數(shù)據(jù)相似，未出現(xiàn)更多的藥物性心律失常。決奈達(dá)隆的心血管保護(hù)作用機(jī)制尚不明確；但在一項決奈達(dá)隆對自發(fā)性高血壓大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆能夠通過增強(qiáng)大鼠內(nèi)皮型一氧化氮的釋放來減少心血管事件風(fēng)險，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究[20]。

4.2雷諾嗪聯(lián)合決奈達(dá)隆治療陣發(fā)性心房顫動更安全

HARMONY研究[21]是一項小樣本的安慰劑對照研究，初步探索了雷諾嗪聯(lián)合決奈達(dá)隆治療陣發(fā)性心房顫動的療效。該研究共納入來自美國、以色列和4個歐洲國家的134例低危的陣發(fā)性心房顫動患者，在4周的導(dǎo)入期中心房顫動負(fù)荷為2%～70%，未使用其他抗心律失常藥物。隨機(jī)分為聯(lián)合治療組、雷諾嗪組、決奈達(dá)隆組和安慰劑組。12周后，雷諾嗪750 mg+決奈達(dá)隆150 mg組(n=26)與安慰劑組(n=26)相比心房顫動負(fù)荷下降了45%(P=0.072)，該組中27%的患者心房顫動負(fù)荷下降了至少70%。雷諾嗪750 mg+決奈達(dá)隆225 mg組(n=27)心房顫動負(fù)荷下降了59%(P=0.008)，45%的患者心房顫動負(fù)荷下降了至少70%。而雷諾嗪750 mg組(n=26)和決奈達(dá)隆225 mg組(n=26)與安慰劑組相比，心房顫動負(fù)荷均無明顯下降(17%和9%)。

HARMONY研究顯示了聯(lián)合用藥的療效，認(rèn)為雷諾嗪+決奈達(dá)隆對陣發(fā)性心房顫動的治療在藥理機(jī)制上具有互補效應(yīng)，而且發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆具有劑量反應(yīng)關(guān)系。研究者正在計劃進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗，將包括兩項大型試驗：一項觀察心房顫動的復(fù)發(fā)時間，另一項將心血管病住院或心血管事件原因死亡作為主要終點，而且該試驗將納入心血管疾病風(fēng)險更高的人群。

5　藥物相互作用

6　不良反應(yīng)

決奈達(dá)隆的不良反應(yīng)跟劑量相關(guān)，最常見不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)，如惡心、腹瀉等，與胺碘酮相比，無甲狀腺、眼及肺嚴(yán)重毒性的報道；但在2011年FDA報道了有關(guān)決奈達(dá)隆導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害甚至肝衰竭而行肝移植的病例報告[26]，切除的肝臟組織檢查顯示有廣泛性肝細(xì)胞壞死，至于機(jī)制還不明確，但有研究表明，決奈達(dá)隆能夠抑制肝臟肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1，通過抑制脂肪酸的攝取來改變肝臟細(xì)胞的代謝，可能從而誘發(fā)肝臟毒性造成肝損傷[27]。對于決奈達(dá)隆肝臟安全性的一項薈萃研究得出決奈達(dá)隆沒有增加心房顫動患者肝損害的風(fēng)險[28]。盡管如此，對于有嚴(yán)重肝功能損傷的患者應(yīng)慎用，同時應(yīng)及時監(jiān)測肝生化指標(biāo)。

7　結(jié)論

決奈達(dá)隆對于非持續(xù)性心房顫動和心房撲動控制心室率和維持竇性心律安全有效，因此可以成為替代胺碘酮的有效藥物；但是對于永久性心房顫動、既往有心力衰竭的心房顫動患者，決奈達(dá)隆應(yīng)慎用。決奈達(dá)隆具有心血管保護(hù)作用，對于心房顫動合并冠心病的患者，決奈達(dá)隆可以作為一種選擇。決奈達(dá)隆的臨床安全性沒有達(dá)到預(yù)期的良好效果，但總體來講決奈達(dá)隆對非持續(xù)性心房顫動的治療是安全的，尤其適用于因嚴(yán)重不良反應(yīng)而禁用胺碘酮的非持續(xù)性心房顫動患者。決奈達(dá)隆的臨床安全性還需要進(jìn)一步臨床評價，如聯(lián)合其他藥物的研究需要更多的臨床實驗評價。

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Status and Prospect of Dronedarone in Treating Atrial Fibrillation

XU Xiaodong1,YANG Donghui1,2

(1.JilinMedicalUniversityGraduateSchool,Changchun130041,Jilin,China; 2.TheSecondHospitalofJilinUniversity,Changchun130041,JilinChina)

Dronedarone is one of the new drugs available for the treatment of atrial fibrillation. The pharmacological effects of the drug are similar to amiodarone, but it does not contain iodine and as such will not cause adverse reactions associated with iodine. The efficacy and safety of dronedarone for the treatment of atrial fibrillation has been extensively studied in clinical research. This paper briefly introduces the clinical status of dronedarone and clinical new prospect, aiming to guide clinical medication.

Atrial fibrillation; Dronedarone; Clinical status

2015-12-21修回日期：2016-02-05

徐小東(1989—),住院醫(yī)師，在職碩士，主要從事心律失常及起搏器研究。Email:15754306103@163.com

楊東輝(1968—),教授，博士，主要從事心律失常及起搏器研究。Email:yangdonghui@hoteail.com

R541.7+5

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.011