范貴娟　綜述　徐瑞　審校

(1.山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院心血管內(nèi)二科，山東　濟南　250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，山東　濟南　250014)

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鹽敏感性高血壓的研究進展

范貴娟1,2綜述徐瑞1審校

(1.山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院心血管內(nèi)二科，山東濟南250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟南250014)

鹽敏感性高血壓是中國人群高血壓的常見類型，其血壓控制不滿意，并發(fā)癥嚴重，導(dǎo)致人們對鹽敏感性高血壓關(guān)注度越來越高。為了指導(dǎo)鹽敏感性高血壓的診治，延緩靶器官損害，研究人員圍繞其發(fā)生機制進行了大量研究，并且發(fā)現(xiàn)了新的治療靶點。現(xiàn)對鹽敏感性高血壓的發(fā)病機制、基因研究及新的治療靶點進行綜述。

高血壓；鹽敏感；發(fā)病機制；基因研究；治療靶點

高血壓病是逐漸發(fā)展的臨床疾病，是心腦血管疾病的主要危險因素之一。流行病學(xué)報告提示高血壓病在中國的發(fā)生率逐年提高，截止到2013年臨床診斷為高血壓病的總?cè)丝谝呀?jīng)達到2.7億。目前越來越多的研究表明相對高鹽攝入可以引起血壓的升高，此類型的高血壓被定義為鹽敏感性高血壓(salt sensitive hypertension, SSHT )。調(diào)查顯示高血壓人群的51%患者具有鹽敏感性，而在血壓正常的人群中鹽敏感性患者也占了26%的比例，以上數(shù)據(jù)表明SSHT是臨床常見類型的高血壓。SSHT患病率有個體差異性和種族特異性，是由遺傳與環(huán)境因素長期相互作用所致的疾病。SSHT發(fā)病率高，并發(fā)癥出現(xiàn)早且比較嚴重，近年來關(guān)于高鹽攝入和高血壓的關(guān)系正日益受到關(guān)注，并取得了一定進展，現(xiàn)就SSHT的發(fā)病機制、基因研究和治療新靶點進展做一綜述。

1　病理生理機制

1.1內(nèi)皮功能受損

一項臨床研究報道在血壓正常的人群中，鈉負荷增加會降低內(nèi)皮功能；而在高血壓人群中，限制鈉攝入，會改善內(nèi)皮功能[1]。關(guān)于高鹽攝入如何改變內(nèi)皮功能，目前尚無確切的機制。研究隨著鈉的增加，內(nèi)皮細胞的一氧化氮合酶的轉(zhuǎn)錄、表達和活性受到影響，導(dǎo)致合成一氧化氮含量降低，增加內(nèi)皮細胞僵硬度。鹽敏感者在高鹽攝入后血漿中血管性血友病因子、內(nèi)皮素-1會升高，而肱動脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能會下降。高鹽使活性氧在體內(nèi)蓄積，增強的氧化應(yīng)激可通過轉(zhuǎn)化生長因子β1通路使細胞外基質(zhì)失衡，導(dǎo)致血管硬化，進一步發(fā)生高血壓[2]。動物實驗及人群研究亦發(fā)現(xiàn)高鹽攝入獨立于血壓升高的作用，增加動脈僵硬度。細胞培養(yǎng)證實高鹽暴露的內(nèi)皮細胞僵硬度增加，且多糖蛋白復(fù)合物受損[3]。

1.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

研究表明高鹽攝入會通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，導(dǎo)致血管緊張素-(1-7)含量降低，導(dǎo)致血管舒張功能降低、血管平滑肌細胞增殖及心肌細胞纖維化等，進而影響血壓。肥胖患者血漿醛固酮水平偏高，減輕體質(zhì)量后血漿醛固酮水平下降；用肥胖合并高血壓大鼠的血漿孵育大鼠腎上腺細胞，結(jié)果細胞合成醛固酮的含量增加，說明肥胖患者血漿中有刺激醛固酮合成的物質(zhì)，具體物質(zhì)有待于進一步研究[4]。另外一項研究表明過量鹽攝入反而使血漿醛固酮水平降低；但使Ras相關(guān)產(chǎn)物C3肉毒素底物1活性增加，作為腎臟鹽皮質(zhì)激素受體激活劑，促進鈉重吸收，引起尿微量白蛋白、足細胞損傷、腎小球硬化[5]。通過制備感覺神經(jīng)損傷性SSHT大鼠模型，與正常大鼠相比，模型大鼠腎臟局部血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)表達升高，伴ACE2表達降低，說明腎臟局部ACE和ACE2表達水平的差異可能與SSHT的形成有關(guān)[6]。

1.3交感神經(jīng)系統(tǒng)

一項動物實驗證實長期的高鹽攝入使大鼠交感神經(jīng)元敏感性增加，導(dǎo)致對不同的刺激有更強的交感神經(jīng)反應(yīng)[7]。鹽負荷使腦組織活性氧產(chǎn)生增多，激活中樞交感神經(jīng)，刺激腎臟β2腎上腺素能受體，使編碼絲氨酸/蘇氨酸激酶家族成員中的一種With-no-lysine(K)kinase4(WNK4)基因轉(zhuǎn)錄減少，鈉重吸收的調(diào)節(jié)因子Na+/Cl-共轉(zhuǎn)運蛋白增多，導(dǎo)致SSHT[8]。高鹽攝入通過上調(diào)腦內(nèi)apelin-angiotensin recepor-like (APJ)受體表達、增加Na+敏感性導(dǎo)致兒茶酚胺質(zhì)量濃度升高，促進高血壓的發(fā)展；使血清、腎及下丘腦組織醛固酮水平升高，腎組織血管緊張素Ⅱ及血管緊張素Ⅱ 1型受體的表達增加；并增加血清、腎及下丘腦組織內(nèi)源性哇巴因含量，使血管平滑肌細胞、心肌細胞、腎組織Na+-K+-ATP酶活性及表達增加。

1.4內(nèi)分泌機制

一項對來自白人及非洲裔美國人群中的766例青少年調(diào)查顯示，鈉攝入量高于正常的兩倍，高水平的鈉消耗促進了肥胖的發(fā)生[9]。而肥胖與血漿醛固酮水平升高密切相關(guān)。在血壓正常的人群中，鹽敏感者多伴有胰島素抵抗(insulin resistance, IR )，說明IR早于高血壓的發(fā)生，提示IR可能參與SSHT的發(fā)生。高峰等[10]研究證明，SSHT與鹽不敏感性高血壓相比，存在更嚴重的IR。IR及其代償性高胰島素血癥可能通過以下機制導(dǎo)致或加重高血壓：(1)促進腎小管重吸收Na+，影響交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS調(diào)節(jié)血壓；(2)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可直接或間接通過促分裂原活化的蛋白激酶途徑促進組織血管緊張素原mRNA的轉(zhuǎn)錄和表達，激活局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)，促進SSHT的發(fā)生發(fā)展；(3)IR時，磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B途徑受損，內(nèi)皮一氧化氮生成減少，導(dǎo)致血壓升高[11]；(4)胰島素通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激及釋放內(nèi)皮縮血管肽1而損害內(nèi)皮功能，并且促進內(nèi)皮細胞合成和分泌內(nèi)皮素，導(dǎo)致SSHT的發(fā)生。研究證明食物中植物性雌激素可以使已行卵巢切除術(shù)的鹽敏感性高血壓大鼠SSHT的發(fā)生降低[12]。雄激素在SSHT發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，其機制部分是通過上調(diào)血栓素A2的表達、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、誘導(dǎo)內(nèi)皮功能紊亂、增強機體氧化應(yīng)激和激活RAAS實現(xiàn)的。激素對SSHT的影響及其具體機制目前尚未完全明了，有待進一步研究。

1.5免疫系統(tǒng)機制

有研究證實組織細胞間單核巨噬系統(tǒng)功能受損可導(dǎo)致SSHT的發(fā)生。巨噬細胞可被腫瘤壞死因子-α和過量鈉負荷導(dǎo)致的組織細胞間隙的高滲透壓刺激而激活滲透壓反應(yīng)性增強結(jié)合蛋白，使之與血管內(nèi)皮生長因子-C基因的啟動子結(jié)合促進其的轉(zhuǎn)錄與表達。表達的血管內(nèi)皮生長因子-C，一方面可與血管內(nèi)皮生長因子受體-2結(jié)合促進內(nèi)皮一氧化氮合酶和毛細血管的合成以增強血管的順應(yīng)性；另一方面可與血管內(nèi)皮生長因子受體-3結(jié)合促進毛細淋巴管的生成，而新生的毛細淋巴管可以緩沖由高鹽飲食所引起的血壓升高。鹽敏感者高鹽攝入后，單核巨噬系統(tǒng)不能做出適應(yīng)性反應(yīng)，導(dǎo)致血壓穩(wěn)態(tài)失衡[13]。已有研究證實在SSHT大鼠腎組織中有大量輔助性T細胞-17免疫細胞，該細胞可以產(chǎn)生大量的白介素-17促進炎癥反應(yīng)[14]。另外一項研究表明升高SSHT大鼠體內(nèi)的N-乙酰-絲氨酸-天門冬氨酸-賴氨酸-脯氨酸四肽水平，其作為抗炎及抗纖維化的體內(nèi)小分子多肽，可以阻止足細胞裂孔膜蛋白nephrin的降低以及巨噬細胞和T細胞的浸潤[15]。

1.6腎臟機制

研究報道高鹽攝入可以獨立于血壓升高的作用引起腎功能降低，鹽負荷時尿排鈉反應(yīng)延遲，腎臟對鈉負荷血流動力學(xué)的適應(yīng)性異常，出現(xiàn)尿微量白蛋白排泄量增加。研究報道正常血壓的大鼠高鹽攝入會導(dǎo)致海蟾蜍毒素(marinobufagenin， MBG)升高，作為內(nèi)源性的Na+-K+-ATP酶抑制劑，其可以通過抑制腎臟遠曲小管的鈉泵導(dǎo)致尿鈉排泄增加，亦可以通過抑制血管平滑肌細胞的鈉泵活動；并且發(fā)現(xiàn)升高的MBG可以與Na+-K+-ATP酶結(jié)合，激活細胞肉瘤基因和表皮生長因子，獨立于血壓升高引起血管纖維化，并使用MBG抗體逆轉(zhuǎn)了血管纖維化[16]。Zheng等[17]對鹽敏感大鼠用氯化鉀及氯化鈉干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，氯化鈉可以通過抑制腎酶的表達，增加血漿多巴胺含量，促進SSHT的發(fā)生，并且發(fā)現(xiàn)氯化鉀干預(yù)的大鼠可以逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象。高鹽攝入會通過影響腎臟遠曲小管和集合管WNK4轉(zhuǎn)錄和表達，導(dǎo)致Na+/Cl-共轉(zhuǎn)運體蛋白、腎臟外髓K+通道、上皮Na+通道、Cl-通透性發(fā)生改變，導(dǎo)致SSHT的發(fā)生[18]。另外，高鹽攝入可以促進腎小管上皮細胞、腎血管內(nèi)皮細胞及足細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，分泌細胞外基質(zhì)促進腎臟的纖維化，導(dǎo)致腎小球濾過面積減少、腎小球濾過膜通透性下降和腎小球數(shù)量下降，引起的血壓升高可以產(chǎn)生SSHT[19]。關(guān)于腎小管的上皮細胞向間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化的機制有待進一步研究?？傊}攝入增加可以導(dǎo)致腎組織損傷，而不僅僅是通過血壓的升高和血容量的增加；另外，對于高鹽攝入，調(diào)控腎小管轉(zhuǎn)運和腎循環(huán)的內(nèi)分泌和旁分泌會發(fā)生改變，促進SSHT的發(fā)生。

除了以上病理生理機制，研究報道高鹽激活下丘腦室旁核的核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor kappa B，NF-κB)導(dǎo)致血壓升高，NF-κB和下丘腦的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激密切相關(guān)，并且研究證實了應(yīng)用NF-κB的抑制劑，可以逆轉(zhuǎn)血壓升高的現(xiàn)象[20]。關(guān)于SSHT發(fā)生、發(fā)展的病理生理機制是復(fù)雜并且在不斷的發(fā)展，要不遺余力地繼續(xù)探索新的機制，為其治療提供新的靶點?？傊?，SSHT的發(fā)生就是基因與環(huán)境相互作用，引起腎功能、體液容量、調(diào)節(jié)激素、血管結(jié)構(gòu)、自主神經(jīng)系統(tǒng)等發(fā)生改變，從而引起血壓的升高。

2　基因研究

已知的與鹽敏感相關(guān)的血壓異常的單基因疾病有：家族性Ⅰ型醛固酮增多癥、表征性鹽皮質(zhì)激素增多癥、Bartter綜合征、Liddle綜合征、Gitelman綜合征、假性醛固酮增多癥Ⅱ型等。關(guān)于增加腎臟鈉轉(zhuǎn)運或血管平滑肌細胞反應(yīng)性的基因、激肽釋放酶激肽系統(tǒng)基因、血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)蛋白激酶1、細胞色素P450 3A、交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)基因、內(nèi)皮素相關(guān)基因與SSHT之間也有一定的關(guān)系，而且不同種族、不同區(qū)域之間的差異非常大，其確切關(guān)系尚不能明確。有研究表明：表觀遺傳調(diào)控參與SSHT的發(fā)生、發(fā)展過程，高鹽飲食增加WNK4啟動子區(qū)組蛋白乙酞化水平，WNK4表達的減少卻激活了Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運體和上皮鈉通道而引發(fā)了SSHT；11 β-羥基類固醇脫氫酶Ⅱ基因啟動子區(qū)的甲基化水平與血壓水平成正相關(guān)，其活性與鹽敏感性成負相關(guān)；孕鼠低蛋白飲食可誘導(dǎo)鼠仔腎上腺血管緊張素1b型受體基因啟動子區(qū)處于低甲基化水平而高表達血管緊張素1b，使其表現(xiàn)為腎上腺血管緊張素的高反應(yīng)性[21]；上皮鈉通道α亞單位啟動子序列上的組蛋白H3第79位賴氨酸低甲基化狀態(tài)，抑制了腎集合管的上皮鈉通道啟動子的轉(zhuǎn)錄活性[22]；高鹽飲食可以誘導(dǎo)組蛋白修飾酶-賴氨酸特異性的去甲基化酶的活性降低，從而誘導(dǎo)SSHT的發(fā)生[23]。

目前，SSHT與基因問題之間的關(guān)系已成為國內(nèi)外研究的熱點；但對SSHT的相關(guān)基因研究仍處于初級階段，SSHT的確切致病基因仍不明確。另外，除了遺傳因素外，還有飲食、環(huán)境等因素共同作用使問題復(fù)雜化。在不同人群中，上述因素對鹽敏感易感基因的表達可起調(diào)控作用。因此，SSHT基因研究未來還有很長的路。

3　治療

SSHT己經(jīng)被認識，其具體機制的研究也深入到了基因水平，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新的干預(yù)靶點。(1)研究報道人工合成的絲氨酸蛋白抑制劑可能為新的一類治療SSHT的藥物，例如甲磺酸卡莫司他，將此藥物給SSHT大鼠灌胃，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠血壓顯著降低，并且尿鈉與尿鉀比值升高[24]。(2)目前腎激肽釋放酶的激活劑和選擇性腎激肽酶抑制劑都是新穎類型的抗高血壓藥。(3)Leibowitz等[25]發(fā)現(xiàn)褪黑素作為一種有效的抗氧化劑在血壓的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，為SSHT的治療開辟了新的方向。(5)腸促胰島素類似物及DPP-Ⅳ抑制劑(dipeptidyl peptidase-Ⅳ inhibitors)已經(jīng)被提出可以用來治療SSHT，并且具有促進尿鈉排泄的功能。(5)CS-3150作為一種新型的非甾體激素類受體拮抗劑，動物實驗已經(jīng)證實其降壓效果以及保護心血管方面的作用優(yōu)于螺內(nèi)酯及依普利酮[26]。關(guān)于這些SSHT治療新的靶點，其臨床效果有待于進一步研究，當然新的有效干預(yù)靶點需要進一步探索。對于已經(jīng)應(yīng)用于臨床的藥物應(yīng)該根據(jù)患者的生活方式及疾病特點，找出其最佳組合方式治療SSHT，例如Toyoda等[27]發(fā)現(xiàn)每天鹽攝入量高于10 g的患者，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與噻嗪類利尿劑合用降壓效果優(yōu)于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與鈣離子拮抗劑合用。

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Research Progress of Salt Sensitive Hypertension

FAN Guijuan1,2, XU Rui1

(1.DepartmentofCardiology,ShandongProvincialQianfoshanHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Jinan250014,Shandong,China; 2.ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250014,Shandong,China)

Salt sensitive hypertension is a common type of hypertension in China. Salt sensitive hypertension is characterized by difficult to control blood pressure and more serious complications, which leads people to concentrate increasingly on salt sensitivity of high blood pressure. In order to guide the diagnosis and treatment of high blood pressure, and delay target-organ damage, researchers have researched to understand how salt sensitivity develops in humans, and found new therapeutic targets. In this review we will summarize pathogenesis, gene research and therapeutic targets of salt sensitive hypertension.

High blood pressure; Salt sensitivity; Pathogenesis; Gene research; Therapeutic targets

2015-12-02修回日期：2016-02-05

山東省優(yōu)秀中青年科學(xué)家科研獎勵基金(BS2010YY062)；山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃(2013WS0130)；山東省衛(wèi)生廳青年科技基金項目(2014GSF118055)

范貴娟(1986—),在讀碩士，主要從事心血管病學(xué)研究。Email:917072500@qq.com

徐瑞(1971—),主任醫(yī)師，博士后，主要從事心血管病學(xué)研究。Email:xuruicn@hotmail.com

R544.1

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.010