李子進　綜述　李景東　審校

( 1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院，湖北　武漢430022；　2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科，湖北　武漢　430022)

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錨蛋白B在心血管系統(tǒng)中作用的研究進展

李子進1綜述李景東1,2審校

( 1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院，湖北武漢430022；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科，湖北武漢430022)

錨蛋白家族是重要的整合蛋白，參與心血管系統(tǒng)中離子通道、跨膜蛋白在細(xì)胞膜上的固定及適當(dāng)表達和功能維持。錨蛋白通路的缺陷可以導(dǎo)致離子通道和跨膜復(fù)合物的功能異常并引發(fā)致死性心律失常，如錨蛋白B綜合征。近來研究還發(fā)現(xiàn)錨蛋白B的水平在心肌梗死后及竇房結(jié)病變中有顯著變化，提示錨蛋白B與人類心血管疾病密切相關(guān)。對錨蛋白的研究為了解人類心血管疾病提供了新的分子機制?，F(xiàn)就近年來錨蛋白B在心血管系統(tǒng)的研究進展做扼要概括。

錨蛋白；離子通道； 跨膜蛋白； 心律失常； 心血管疾病

錨蛋白家族是重要的整合蛋白,廣泛分布于各種組織。早期研究發(fā)現(xiàn)錨蛋白是紅細(xì)胞膜的主要骨架結(jié)構(gòu)，參與維持紅細(xì)胞的正常形態(tài)；抑制錨蛋白會減少紅細(xì)胞膜上的血影蛋白，誘發(fā)溶血[1]。近年來研究還發(fā)現(xiàn)錨蛋白在離子通道和跨膜蛋白的錨定及表達上也起著重要作用。在遺傳性心律失常、心肌梗死后獲得性心律失常、竇房結(jié)病變等患者中均發(fā)現(xiàn)錨蛋白B水平的顯著降低，而抑制錨蛋白B通路傳導(dǎo)可誘發(fā)興奮-收縮耦聯(lián)異常和嚴(yán)重心律失常[2]。因此，研究錨蛋白有望為治療心血管疾病提供新的思路和途徑?，F(xiàn)就近年來錨蛋白B在心血管系統(tǒng)中的研究進展做扼要概括。

1　錨蛋白的生物學(xué)特點

1.1錨蛋白的編碼基因

錨蛋白家族含三類成員：第一類為錨蛋白R(restricted)，限制性表達在紅細(xì)胞、肌肉和神經(jīng)元，其編碼基因ANK1位于染色體8P11，大小為210 kD(≈2.1×105)；第二類為錨蛋白B(broadly)，廣泛地表達在各種組織，其編碼基因ANK2位于染色體4q25-27，大小為220 kD(≈2.2×105)；第三類為錨蛋白G(giant和general)，為大分子且廣泛性表達在各種組織，其編碼基因ANK3位于染色體10q21，大小為190 kD(≈1.9×105)。這三種錨蛋白統(tǒng)稱為經(jīng)典錨蛋白；此外，由于基因的選擇性剪切會產(chǎn)生一些變異錨蛋白，這些錨蛋白與經(jīng)典錨蛋白的功能與分布均有不同[3]，如ANK2選擇性剪切后可以產(chǎn)生440 kD(≈4.4×105)和220 kD(≈2.2×105)的兩種變異錨蛋白B, 440 kD(≈4.4×105) 錨蛋白B特異性表達在新生兒腦部的無髓鞘軸突中，而220 kD(≈2.2×105) 錨蛋白B特異性表達于成人腦部的胞體、樹突及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中。

1.2錨蛋白的結(jié)構(gòu)區(qū)域和功能

錨蛋白含四個區(qū)域，即膜結(jié)合域(membrane binding domain,MBD)、血影蛋白結(jié)合域(spectrin binding domain,SBD)、死亡域(death domain,DD)和C末端(C-terminal domain,CTD)，后兩者共同形成調(diào)節(jié)結(jié)合域。

1.2.1錨蛋白MBD的作用

錨蛋白MBD包含24個重復(fù)序列單元，可與細(xì)胞膜上的離子通道、轉(zhuǎn)運體和細(xì)胞黏附分子等蛋白分子結(jié)合，如電壓門控性Na+通道(Nav1.3)、Ik(ATP)通道(Kir6.1和Kir6.2)、Na+/K+-ATP酶(Na+/K+-ATPase)、Na+/Ca2+交換器(NCX)、肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放通道1，4，5-三磷酸肌醇受體(IP3R)以及CD44、鈣黏蛋白等。MBD可以同時與多個相同或不同的膜蛋白分子結(jié)合，以形成大分子共價復(fù)合體的形式調(diào)節(jié)多個分子間的功能作用，如心肌細(xì)胞中錨蛋白B的 MBD可以同時結(jié)合Na+/K+-ATPase、NCX及IP3R，以形成膜蛋白復(fù)合體協(xié)調(diào)它們共同作用[4-5]。

1.2.2錨蛋白SBD的作用

SBD位于錨蛋白的中心區(qū)域，與β血影蛋白(β-spectrin)結(jié)合并促使β-spectrin與細(xì)胞骨架上的肌動蛋白(actin cytoskeleton)結(jié)合。錨蛋白或血影蛋白或肌動蛋白骨架的結(jié)構(gòu)有利于維持和穩(wěn)定紅細(xì)胞的正常形態(tài)，在敲除錨蛋白基因的動物中，紅細(xì)胞的血影蛋白含量會顯著降低，而血影蛋白或肌動蛋白骨架的結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致紅細(xì)胞變形，引發(fā)溶血性貧血。除紅細(xì)胞外，研究還發(fā)現(xiàn)錨蛋白或血影蛋白的協(xié)調(diào)表達在維持神經(jīng)細(xì)胞及上皮細(xì)胞的形態(tài)及功能上也有重要作用[2]。此外，SBD還可以通過與下游的信號蛋白如蛋白磷酸酯酶2A(protein phosphatase 2A,PP2A)的調(diào)節(jié)亞基B56α結(jié)合參與細(xì)胞信號通路傳導(dǎo)[6]。

1.2.3錨蛋白DD與CTD的作用

錨蛋白DD和CTD兩者共同形成調(diào)節(jié)結(jié)合域。調(diào)節(jié)結(jié)合域功能多樣，可以與多種蛋白如Hdj1、Fas、obscurin等結(jié)合調(diào)節(jié)細(xì)胞功能[5]；此外，3種錨蛋白的編碼序列和結(jié)構(gòu)域高度相似，而CTD部分卻存在顯著差異，大量實驗表明CTD可能與錨蛋白的特異性表達有關(guān)，例如心肌細(xì)胞中錨蛋白B的CTD部分替換為錨蛋白R的CTD后，重組的錨蛋白B蛋白失去活性表達；最后研究發(fā)現(xiàn)錨蛋白B的CTD是ANK2突變的好發(fā)區(qū)，這種突變患者表現(xiàn)為病態(tài)竇房結(jié)綜合征、多形室性心律失常，甚至猝死[7]。

2　錨蛋白B在心血管中的調(diào)節(jié)作用

2.1 錨蛋白B與遺傳性心律失常

錨蛋白B綜合征(ankyrin-B syndrome)是編碼錨蛋白B的基因ANK2突變所引發(fā)的一組臨床癥狀，包括竇房結(jié)病變、心房顫動、多形室性心律失常、暈厥甚至猝死等[8]。根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，ANK2突變可以分為三類：第一類多無癥狀或輕度癥狀，主要突變位點為G1406C、 R1450W和 L1503V；第二類有較重的室性心律失常，主要突變位點在T1404I、T1552N和 V1777M；第三類常伴有極重的臨床變現(xiàn)，其中最典型的是長QT間期綜合征4型(LQT4)。LQT4常見于家族遺傳性心臟病患者，其臨床表現(xiàn)包括竇性心動過緩、心房顫動、QT間期延長、室性心動過速等[9]。LQT4的突變位點在E1425G，即ANK2外顯子4274的無意突變而致錨蛋白-B SBD的1425位的谷氨酸突變?yōu)楦拾彼?E1425G改變)。 此氨基酸序列的改變導(dǎo)致心肌細(xì)胞的橫管與肌質(zhì)網(wǎng)交界處(transverse-tubule/sarcoplasmic reticulum)錨蛋白B的水平選擇性降低，與錨蛋白相結(jié)合的Na+/K+-ATPase、NCX、IP3R及INa離子通道表達異常，心肌細(xì)胞Na+/K+-ATPase的表達下調(diào)使細(xì)胞內(nèi)Na+的質(zhì)量濃度增高，抑制前向型NCX，Ca2+向細(xì)胞外排出減少，細(xì)胞漿內(nèi)Ca2+超載[10-11]。而在兒茶酚胺誘導(dǎo)或興奮狀態(tài)下，復(fù)極過程中Ca2+向胞漿內(nèi)釋放增多并引起短暫的內(nèi)向電流，導(dǎo)致后除極化，觸發(fā)心律失常。因此，LQT4致心律失常的機制與心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+超載及兒茶酚胺誘導(dǎo)的后除極化有關(guān)[12]。當(dāng)然，ANK2無義突變導(dǎo)致心律失常的分子機制還需要進一步研究。

2.2錨蛋白B與心房顫動的產(chǎn)生

心房顫動是最常見的心律失常之一，其發(fā)病涉及多種分子機制。近來研究發(fā)現(xiàn)有ANK2無意突變的患者表現(xiàn)為早發(fā)心房顫動。而在動物實驗中，錨蛋白B基因缺陷小鼠的心房肌細(xì)胞表現(xiàn)出類似于心房顫動患者的短促動作電位[13]。錨蛋白B缺陷致心房顫動的機制是：錨蛋白B減少，導(dǎo)致心房肌細(xì)胞上Ca2+通道的固定及表達異常，Cav1.3表達下調(diào)，活化的L型Ca2+電流降低，心房肌細(xì)胞動作電位縮短，后者易在復(fù)極4相觸發(fā)晚期后除極(DAD)，觸發(fā)激動既能通過折返環(huán)路誘發(fā)折返，又能維持心房顫動[14-15]?？梢姡^蛋白B與心房顫動發(fā)作之間有著密切聯(lián)系。

2.3錨蛋白B與心肌梗死后室性心律失常

心肌梗死后心律失常是心肌梗死患者死亡原因之一，而心肌梗死邊緣區(qū)域電生理重構(gòu)形成的折返通路是導(dǎo)致心律失常的基礎(chǔ)。實驗表明心肌梗死后錨蛋白B水平顯著降低，與錨蛋白B相關(guān)的膜蛋白IP3R、NCX1、Na+/K+-ATPase、PP2A出現(xiàn)異常表達，心肌梗死邊緣的離子通道重分布促進心電生理重構(gòu)[16]。因此，促進錨蛋白B正常表達對梗死后心臟電生理重構(gòu)有保護作用。

2.4錨蛋白B在竇房結(jié)功能中的作用

竇房結(jié)病變(sinus node dysfunction，SND)也稱病態(tài)竇房結(jié)綜合征(sick sinus syndrome,SSS)，是一種嚴(yán)重的致死性心血管疾病，常引起心動過緩、竇性停搏和暈厥。SND多見于老年人,其發(fā)病隨年齡的增長而增加，年齡65歲以上的患者多發(fā)。盡管SND的危害極大，對SND的病理學(xué)機制仍未完全研究透徹，既往研究表明SND與竇房結(jié)的纖維化重構(gòu)有關(guān)。近來研究發(fā)現(xiàn)錨蛋白B對離子通道的影響在SND的發(fā)病中起著重要作用，SND患者竇房結(jié)細(xì)胞中錨蛋白B的含量明顯減少。竇房結(jié)正常起搏需要L型Ca2+電流(ICa-L)，SND患者竇房結(jié)中錨蛋白B減少，一方面導(dǎo)致NCX、Na+/K+-ATPase、IP3R表達下調(diào)， Cav1.3(ICa-L的亞單位)定位和表達失常，使竇房結(jié)細(xì)胞Ca2+釋放速度變得緩慢而不規(guī)則，ICa- L顯著降低，最終導(dǎo)致竇性心律減慢；另一方面導(dǎo)致Na+/K+-ATPase的異常，細(xì)胞基質(zhì)的Na+質(zhì)量濃度升高，進一步抑制NCX1的活性，促使Ca2+轉(zhuǎn)運和細(xì)胞的興奮障礙[17]。最終，NCX1、Cav1.3等蛋白分子定位和表達異常導(dǎo)致心電紊亂，并促進SND的發(fā)生。因此，錨蛋白B的異?？赡芘cSND的發(fā)病機制有關(guān)。此外，臨床發(fā)現(xiàn)與錨蛋白B相關(guān)的SND以青年患者多見，而不是老年患者，具體原因尚需進一步探索。

2.5錨蛋白B在抗心肌損傷中的作用

近年來，研究發(fā)現(xiàn)錨蛋白B在心力衰竭等急性或慢性心肌損傷疾病中起調(diào)節(jié)作用。缺血預(yù)適應(yīng)是目前最有效抵抗心肌缺血損傷的方式，研究表明Na+/K+-ATPase、Kir6.2(KATP的關(guān)鍵成分)作為錨蛋白B的下游信號在調(diào)節(jié)缺血預(yù)適應(yīng)中發(fā)揮重要作用[18]。錨蛋白B促使肌動蛋白解聚，使KATP對ATP的敏感度降低，抑制作用減弱，進而激活KATP保護心肌細(xì)胞[19]。此外，錨蛋白B通過Ca2+穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)影響心肌細(xì)胞氧化激活作用，保護心肌細(xì)胞[20]。可見，在常見心血管疾病中，錨蛋白B有保護心肌細(xì)胞的作用。

2.6錨蛋白B與心力衰竭

心力衰竭是心血管系統(tǒng)中的常見疾病。錨蛋白B可以調(diào)節(jié)鈣依賴性蛋白激酶來激活心肌細(xì)胞內(nèi)的活性氧和細(xì)胞內(nèi)鈣，進而導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷，加重心力衰竭。近來研究發(fā)現(xiàn)錨蛋白重復(fù)序列域1(ankyrin repeat domain 1 ,Ankrd1)在心力衰竭的小鼠中表達上調(diào)并激活P53蛋白使其磷酸化，促使心肌程序性細(xì)胞死亡[21]。此外，Ankrd1可以形成肌原纖維信號復(fù)合物，引起心肌肥厚[22-23]。這些因素均可以誘導(dǎo)和加重心力衰竭，可見錨蛋白B與心力衰竭有著密切聯(lián)系。

2.7錨蛋白B對PP2A的調(diào)節(jié)作用

PP2A是一種多功能的絲蘇氨酸磷酸酶，是細(xì)胞信號通路中的重要成分，它可與心臟β2腎上腺素受體(β2-adrenergic)、CaMKⅡ等結(jié)合，參與調(diào)節(jié)ICa-L、RyR和IP3R、Na+/K+-ATPase等。此外，PP2A在心臟興奮收縮方面起著重要作用， PP2A活性急劇增高會使心肌興奮收縮作用減弱[24]。心力衰竭患者的PP2A活性常有增高，長期PP2A過表達可引起擴張型心肌病[25]。研究表明錨蛋白B可以與心室肌細(xì)胞PPP2A調(diào)節(jié)亞基B56α的第13位氨基酸區(qū)域特異性結(jié)合，將PP2A錨定在乳鼠心肌細(xì)胞的M線或成年小鼠心肌細(xì)胞的M線和Z線上。錨蛋白B的異常使B56α表達下調(diào)，進而影響PP2A對心肌信號的調(diào)節(jié)。此外，錨蛋白B基因敲除小鼠心肌中B56α的抑制阻礙了CaMKⅡ介導(dǎo)的局部信號通路，并導(dǎo)致RyR2高度磷酸化和心肌電生理紊亂[26]。可見錨蛋白B與PP2A在心肌信號傳導(dǎo)上有密切聯(lián)系，可影響心肌的興奮收縮。

3　總結(jié)

數(shù)10年來對心肌興奮性及信號傳導(dǎo)的研究主要停留在相關(guān)離子通道和跨膜蛋白層面，離子通道和跨膜蛋白本身的病變是心律失常的主要因素。而對錨蛋白的研究將心血管疾病的致病機制引入到整合蛋白的全新領(lǐng)域。錨蛋白在心肌細(xì)胞中不僅起結(jié)構(gòu)支持作用，對各種膜蛋白的調(diào)節(jié)、細(xì)胞的穩(wěn)定及興奮也有重要作用。心肌錨蛋白B的異常導(dǎo)致離子通道和跨膜蛋白的固定和功能及表達異常，進而引起嚴(yán)重的心律失常如“錨蛋白B 綜合征”；竇房結(jié)中錨蛋白B在維持細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)方面起重要作用，并與SND有著緊密聯(lián)系。此外，近年來錨蛋白B在常見心臟病方面也有所突破；錨蛋白B對心肌梗死后電重構(gòu)的調(diào)節(jié)及缺血心肌的保護方面進一步拓寬了錨蛋白B在心血管系統(tǒng)中的功能，錨蛋白B有望是未來心血管疾病治療的重要靶點。盡管目前對錨蛋白做出了大量研究，但我們對其性質(zhì)的了解仍只是冰山一角，對錨蛋白還有許多方面仍值得繼續(xù)探索。

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Research Progress of Ankyrin-B in Cardiovascular System

LI Zijin1,LI Jingdong1,2

(1.HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,Hubei,China; 2.DepartmentofCardiology,UnionHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,Hubei,China)

Ankyrins are a family of “adaptor” proteins, and play critical roles in the proper expression and membrane localization of ion channels and as transporters in the cardiovascular system.Dysfunction in ankyrin-based pathways has been linked with abnormal ion channel and transporter membrane organization and fatal human arrhythmias, including ankyrin-B syndrome. Additionally ankyrin-B levels have been shown to be significantly affected following myocardial infarction and sinus node dysfunction(SND).These findings suggest that ankyrin dysfunction has been associated with human cardiovascular disease phenotypes. Advances in ankyrin research will generate new insights into the molecular biological mechanisms to understand human cardiovascular disorders. In this review, we will briefly introduce recent ankyrin-B research advance in the cardiovascular system.

Ankyrin;Ion channels;Transporters;Arrhythmias;Cardiovascular disorders

2016-01-03 修回日期：2016-03-21

國家自然科學(xué)基金(81370306)

李子進(1991—)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事心肌保護的研究。Email：2413481895@qq.com

李景東，教授，主任醫(yī)師，主要從事心臟電生理和心肌保護的研究。Email：jingdong-li@hust.edu.cn

R54

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.004