張清　綜述　羅素新　唐炯　審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016；2.成都市第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 成都610031)

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新型Xa 因子抑制劑
——依度沙班在心房顫動(dòng)患者抗凝治療中的研究進(jìn)展

張清綜述羅素新1唐炯2審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016；2.成都市第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 成都610031)

【摘要】心房顫動(dòng)是最常見(jiàn)的心律失常，也是缺血性卒中的主要危險(xiǎn)因素之一。一直以來(lái)華法林都是心房顫動(dòng)患者預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)性血栓的一線抗凝藥，但由于其治療窗窄、藥物及食物之間相互作用,需頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值等不足，限制了其在臨床上的應(yīng)用。新型口服抗凝藥如達(dá)比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班目前均已上市，且廣泛用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)性血栓的治療中。依度沙班是最新的用于抗凝治療的Xa因子抑制劑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，依度沙班在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者預(yù)防腦卒中及系統(tǒng)性血栓事件上效果不亞于華法林，總的出血事件及心血管死亡事件發(fā)生率更低?，F(xiàn)對(duì)依度沙班的臨床研究及臨床應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】心房顫動(dòng)；腦卒中；新型口服抗凝藥；Xa因子抑制劑；依度沙班

心房顫動(dòng)(房顫)是腦卒中的主要危險(xiǎn)因素，大約20% 的腦卒中歸因于房顫，由房顫引起的腦卒中是非房顫患者的5倍[1]。由房顫導(dǎo)致的腦卒中預(yù)后更差、復(fù)發(fā)率更高、病死率更高。合理的抗凝治療是預(yù)防房顫患者腦卒中和系統(tǒng)性血栓的主要措施，華法林一直是抗凝治療的首選方案，但是由于其治療窗窄，藥物及食物間相互作用，需頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等不足，其在房顫抗凝治療中的經(jīng)典地位受到了挑戰(zhàn)。新型口服抗凝藥(NOACs)如直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯、Xa因子抑制劑利伐沙班和阿哌沙班，由于其能安全且有效地預(yù)防腦卒中及體循環(huán)栓塞，并降低出血風(fēng)險(xiǎn)，先后獲得FDA許可，用于非瓣膜性房顫患者的抗凝治療。無(wú)論2012 ESC還是2014 AHA/ACC/HRS(美國(guó)心律學(xué)會(huì))心房顫動(dòng)患者管理指南均推薦在CHA2DS2-VASs評(píng)分≥2分的非瓣膜性房顫患者優(yōu)先考慮NOACs[2-3]。在迄今為止最大的非瓣膜性房顫抗凝治療ENGAGE AF-TIMI 48試驗(yàn)中，30 mg 1次/d或60 mg 1次/d的依度沙班，在非瓣膜性房顫患者預(yù)防腦卒中及系統(tǒng)性血栓事件上表現(xiàn)出不亞于華法林抗凝治療效果，出血及心血管死亡等不良事件發(fā)生率更低[4]。因此，2015年1月8日依度沙班成為第三個(gè)被美國(guó) FDA批準(zhǔn)用于非瓣膜性房顫患者腦卒中預(yù)防的Xa因子抑制劑，從而為房顫患者抗凝治療注入了新鮮的血液?，F(xiàn)就依度沙班的臨床研究及臨床應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1依度沙班的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)

依度沙班作為Xa因子抑制劑家族的一員，抗凝效果具有可逆性，更重要的是依度沙班具有劑量依賴的抗凝效果。依度沙班口服后經(jīng)胃腸道吸收，服藥后經(jīng)1～2 h達(dá)到血藥峰值的質(zhì)量濃度，其在健康人群中的生物利用度是62%，最大半衰期為10～14 h[5-8]，依度沙班經(jīng)吸收入血后，血漿蛋白的結(jié)合率為40%～59%，依度沙班的這些特點(diǎn)并不受飲食、種族、年齡、性別的影響[6,9]。大約有70%的藥物經(jīng)原形排出，只有不到4%的藥物經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝，在血液中藥物通過(guò)P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)[6,10]。代謝物經(jīng)糞便及尿液排出體外，但僅有35%的藥物通過(guò)腎臟代謝(也有研究顯示通過(guò)腎臟的代謝率可達(dá)50%)[5-7,11]。依度沙班在服用后1.5 h達(dá)最大藥效，抗凝效果可持續(xù)24 h[12]。

2依度沙班劑量及服藥方案的探索

一項(xiàng)探究依度沙班(30 mg 1次/d,30 mg 2次/d,60 mg 1次/d,60 mg 2次/d)與華法林在1 146例非瓣膜性房顫患者中抗凝治療安全性的Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)12周隨訪，華法林組的主要出血事件及臨床相關(guān)的非主要出血事件的發(fā)生率為3.2%。依度沙班60 mg 2次/d和30 mg 2次/d組的出血事件發(fā)生率較高，分別為10.6%(P=0.002)和7.8%(P=0.029)；依度沙班60 mg 1次/d和30 mg 1次/d組出血事件的發(fā)生率相對(duì)較低，分別為3.8%和3.0%[13]。研究顯示由依度沙班導(dǎo)致的出血與藥物的血藥質(zhì)量濃度波動(dòng)的最低值密切相關(guān)，而不是藥物的總暴露劑量和峰值質(zhì)量濃度。因此導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)中60 mg 2次/d和30 mg 2次/d組的出血事件發(fā)生率較高的原因可能是1次/d的依度沙班在劑量不變的情況下，分成2次/d服用增加了藥物的波谷質(zhì)量濃度，從而導(dǎo)致了出血事件的增加。Song等[14]研究發(fā)現(xiàn)30 mg 2次/d相比于60 mg 1次/d擁有更高的出血事件的發(fā)生率。以上數(shù)據(jù)表明，依度沙班在非瓣膜房顫患者的治療中應(yīng)該采用的給藥方式是1次/d，而不是2次/d的服藥方案。依度沙班是目前為止唯一在Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中找到最佳劑量的1次/d的適合非瓣膜性房顫患者的口服抗凝藥。

3依度沙班與其他藥物間的相互作用

依度沙班進(jìn)入血液后與P-糖蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)。P-糖蛋白抑制劑如維拉帕米、決奈達(dá)隆、奎尼丁分別會(huì)使依度沙班的血藥質(zhì)量濃度升高53%、85%和77%。當(dāng)依度沙班與這些藥物同時(shí)服用時(shí)需劑量減半；胺碘酮僅使依度沙班的血藥質(zhì)量濃度升高40%而無(wú)需減量[15]。研究顯示同時(shí)服用阿托伐他汀或地高辛對(duì)依度沙班血藥質(zhì)量濃度的影響極小[15-16]。其他藥物如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(紅霉素、阿奇霉素及克拉霉素)、唑類抗真菌藥物(酮康唑、伊曲康唑)和強(qiáng)P-糖蛋白抑制劑會(huì)明顯升高依度沙班的血藥質(zhì)量濃度[6]，當(dāng)患者服用依度沙班時(shí)這些藥物是禁忌的。

綜合上述原因，基于依度沙班有35%的藥物通過(guò)腎臟代謝及藥物間的相互作用，當(dāng)肌酐清除率為15～50 mL/min及同時(shí)伴服用強(qiáng)P-糖蛋白抑制劑時(shí)，1次/d的依度沙班劑量需減半[17]。中度以上腎功能不全的患者需要藥物劑量減半，而對(duì)于同時(shí)服用P-糖蛋白抑制劑時(shí)，僅建議在治療深靜脈血栓及肺栓塞患者時(shí)減量，而并未針對(duì)非瓣膜性房顫患者。另一方面，服用依度沙班時(shí)應(yīng)避免同時(shí)服用P-糖蛋白誘導(dǎo)劑，例如利福平,當(dāng)依度沙班與阿司匹林同時(shí)服用時(shí)，推薦阿司匹林的劑量為100 mg/d,避免更高的劑量[6，18]。另外，研究顯示依度沙班與萘普生同時(shí)服用時(shí)，凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶原時(shí)間、INR、Xa因子固有活性不受影響[18]。

4依度沙班在非瓣膜性房顫患者中的抗凝療效

前述研究中依度沙班30 mg 2次/d和60 mg 2次/d組與華法林組相比出血事件發(fā)生率更高；而依度沙班30 mg 1次/d和60 mg 1次/d組與華法林組表現(xiàn)出了相似的安全性[13]。另一項(xiàng)235例亞洲非瓣膜性房顫患者(CHADS2評(píng)分≥1分)的研究中，患者被隨機(jī)分配到依度沙班30 mg 1次/d、60 mg 1次/d組和華法林組。經(jīng)過(guò)3個(gè)月的隨訪，依度沙班30 mg 1次/d、60 mg 1次/d組總的出血事件的發(fā)生率明顯低于華法林組(20.3%、23.8%vs 29.3%)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量≤60 kg的患者出血的風(fēng)險(xiǎn)增加[19]，在一項(xiàng)依度沙班安全性的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)中，536例日本非瓣膜性房顫患者(CHADS2 評(píng)分≥1分)被隨機(jī)分配到依度沙班30 mg 1次/d、 45mg 1次/d 、60 mg 1次/d組和華法林組。經(jīng)過(guò)12周的隨訪，總出血事件(主要出血事件、臨床相關(guān)的出血事件及微小出血事件)的發(fā)生率分別為18.5%、22.4%、27.7%及20.0%，組間比較未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但低體質(zhì)量患者(≤60 kg)出血風(fēng)險(xiǎn)仍很高[20]。

目前關(guān)于依度沙班在非瓣膜性房顫患者中應(yīng)用的安全性及有效性研究最多、最可靠的研究為ENGAGE AF-TIMI 48實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)共納入21 105例患者，所有納入患者被隨機(jī)分配到依度沙班30 mg 1次/d、60 mg 1次/d和華法林組，平均隨訪2.8年[4]。

主要有效終點(diǎn)事件(腦卒中或系統(tǒng)性血栓)，華法林組、依度沙班高劑量組和低劑量組的年發(fā)生率分別是1.50%、1.18%和1.61%。依度沙班高劑量組優(yōu)于華法林組(HR0.79，97.5%CI0.63～0.99；P< 0.001)。依度沙班低劑量組不及華法林組(HR1.07，97.5%CI0.87～1.31；P=0.005)。依度沙班高劑量和低劑量出血性卒中的發(fā)生率(分別為0.26%、0.16%)明顯低于華法林組(0.47%)。心血管死亡事件上依度沙班高劑量組(HR0.86, 95%CI0.77～0.97;P=0.01)和低劑量組(HR0.85, 95%CI0.76～0.96;P=0.008)要明顯低于華法林組?？傊c華法林組相比，低劑量的依度沙班組擁有更低的出血性腦卒中、心血管死亡事件以及全因死亡事件的發(fā)生率，但卻有更高的缺血性卒中的發(fā)生率[21]。

主要安全終點(diǎn)事件(主要出血事件)，華法林組、依度沙班高劑量組和低劑量組的年發(fā)生率分別為3.43%、2.75%和1.61%(依度沙班高劑量組優(yōu)于華法林組，HR0.80，95%CI0.71～0.91；P< 0.001)。依度沙班低劑量組同樣優(yōu)于華法林組(HR0.47,95%CI0.41～0.55；P<0.001)。無(wú)論是高劑量還是低劑量的依度沙班組的致死性出血事件、所有顱內(nèi)出血事件、危及生命的出血事件以及主要的或臨床相關(guān)的非主要出血事件的發(fā)生率均低于華法林組。但與華法林組相比，高劑量的依度沙班組胃腸道出血的發(fā)生率更高，而低劑量組依度沙班胃腸道出血的發(fā)生率相對(duì)較低，三組間由藥物引起的不良反應(yīng)組間比較未見(jiàn)明顯差異[21]。

ENGAGE AF-TIMI 48實(shí)驗(yàn)亞組分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論依度沙班高劑量組或低劑量組腦血管事件的發(fā)生率均明顯低于華法林組。兩種劑量依度沙班組的出血性卒中及其他顱內(nèi)出血事件的發(fā)生率均明顯低于華法林組[22]。另一個(gè)亞組分析顯示，既往有過(guò)缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作病史的非瓣膜性房顫患者再發(fā)缺血性卒中及顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，兩種劑量的依度沙班都可以顯著地降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率[23]。對(duì)該實(shí)驗(yàn)依度沙班與華法林組有效性及安全性的分析，發(fā)現(xiàn)其出血的風(fēng)險(xiǎn)不受年齡的影響，而且與華法林相比，年齡越大的患者使用依度沙班獲益越顯著[24]。有的非瓣膜性房顫的患者因各種原因會(huì)同時(shí)服用抗血小板藥，這會(huì)極大地增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。而在ENGAGE AF-TIMI 48實(shí)驗(yàn)中，那些伴服用抗血小板藥的患者，與華法林組相比兩種劑量的依度沙班都明顯降低了出血事件的發(fā)生率[25]。

最近一項(xiàng)比較依度沙班與華法林在非瓣膜性房顫患者中抗凝治療有效性及安全性的meta分析(4項(xiàng)隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)共計(jì)23 001例患者)顯示：依度沙班在非瓣膜性房顫患者腦卒中及系統(tǒng)性血栓的預(yù)防效果不亞于華法林(RR1.00，95%CI0.88～1.13；Z=0 .01；P=0.99)。在安全性方面，依度沙班在主要出血事件、臨床相關(guān)的非主要出血事件及微小出血事件要優(yōu)于華法林(P<0.000 01)。在劑量選擇方面，30 mg 1次/d組比60 mg 1次/d組擁有更低的所有出血事件(RR0.79;95%CI0.75～0.83；Z=9.07；P< 0.000 01)，但與60 mg 1次/d相比，30 mg 1次/d預(yù)防腦卒中及系統(tǒng)性血栓的效果較差(RR1.31；95%CI1.13～1.51；Z=3.56；P=0 .000 4)。因此認(rèn)為依度沙班在有效性方面不亞于華法林，在安全性方面要優(yōu)于華法林；依度沙班的抗凝作用與劑量相關(guān)，在有效性上60 mg 1次/d 的依度沙班效果更佳，而30 mg 1次/d的出血事件的發(fā)生率更低[26]。

5逆轉(zhuǎn)依度沙班導(dǎo)致出血的研究

雖然依度沙班極大地降低了出血事件的發(fā)生率，但是各類出血事件仍有發(fā)生。然而遺憾的是目前沒(méi)有逆轉(zhuǎn)依度沙班抗凝效果的特效藥[6，27]。正處于研究的一些新藥如prohemostatic agents顯示出可以起到一定的逆轉(zhuǎn)依度沙班的抗凝效果，一項(xiàng)以小鼠為模型的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)重組Ⅶa因子(rFⅦa)、活化的凝血酶原復(fù)合物(Feiba)和凝血酶原復(fù)合物有部分逆轉(zhuǎn)依度沙班的抗凝作用[28]。Karen等在一項(xiàng)研究Ⅲ-因子凝血酶原復(fù)合物(3F-PCC)對(duì)依度沙班抗凝效果的逆轉(zhuǎn)作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，3F-PCC對(duì)依度沙班導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間(PT)的延長(zhǎng)無(wú)明顯逆轉(zhuǎn)作用[29]。Hamim等在一項(xiàng)Ⅴ因子凝血酶原復(fù)合物(4F-PCC)對(duì)依度沙班抗凝效果的逆轉(zhuǎn)作用的研究中發(fā)現(xiàn)，4F-PCC具有劑量依賴的逆轉(zhuǎn)依度沙班(60 mg)的抗凝作用，可以完全逆轉(zhuǎn)出血時(shí)間(BT)和內(nèi)源性凝血酶原能力，50 IU/kg的4F-PCC可以部分逆轉(zhuǎn)PT。依度沙班與4F-PCC之間耐受性良好。50 IU/kg的4F-PCC也許適合作為依度沙班抗凝作用的逆轉(zhuǎn)劑[30]。其他幾個(gè)特異的逆轉(zhuǎn)依度沙班抗凝效果的藥物(包括Xa因子抑制劑andexanet alfa、Xa因子和凝血酶抑制劑PER977)正處于研究中，都達(dá)到了預(yù)期的效果[31]。但是值得注意的是，依度沙班的最大半衰期為10～14 d，絕大多數(shù)情況下，使用逆轉(zhuǎn)其抗凝效果的藥物沒(méi)有必要。

6依度沙班的優(yōu)勢(shì)

依度沙班的最大優(yōu)勢(shì)在于1次/d的服藥方案，研究顯示在獲得同樣效果的前提下，1次/d比2次/d引起出血事件發(fā)生率小[13]。1次/d的方案比2次/d的方案要增加患者26%的依從性[32]。與華法林相比，30 mg 1次/d的依度沙班如同其他新型口服抗凝藥一樣擁有更低的出血事件的發(fā)生率。因此依度沙班30 mg 1次/d特別適用于那些有高度缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)又伴有高出血風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性房顫患者。一項(xiàng)關(guān)于依度沙班在非瓣膜性房顫患者抗凝治療中臨床凈效益的研究顯示：與沒(méi)有抗凝治療組相比，兩種劑量的依度沙班在CHADS2評(píng)分≥2 和 CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2的非瓣膜性房顫患者中的凈臨床效益都比華法林更好，與沒(méi)有抗凝治療組相比，依度沙班60 mg 1次/d要比依度沙班30 mg 1次/d及華法林的臨床凈效益好。當(dāng)出血風(fēng)險(xiǎn)HAS-BLED評(píng)分≥3時(shí)，兩種劑量的依度沙班在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分CHADS2 或CHA2DS2-VASc ≥2的患者中都較華法林有更好的臨床凈效益[33]。意大利的一項(xiàng)關(guān)于非瓣膜性房顫患者服用依度沙班及華法林成本效益的研究結(jié)果顯示，在患者自愿支付門檻費(fèi)25萬(wàn)歐元每年來(lái)提高生活質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)中，92.3%的患者認(rèn)為依度沙班的成本效益要優(yōu)于華法林[34]。一項(xiàng)德國(guó)的研究顯示依度沙班在所有口服抗凝藥中的自愿支付門檻費(fèi)最低[35]。

7小結(jié)及展望

Xa因子抑制劑依度沙班擁有起效快、抗凝效果具有可逆性、具有劑量依賴的效果等特點(diǎn)。1次/d的服藥方式以及無(wú)需頻繁監(jiān)測(cè)INR的優(yōu)點(diǎn)大大增加了患者的依從性。與華法林相比具有較好的臨床凈效益，同時(shí)比其他新型口服抗凝藥具有更優(yōu)的成本效益。Hokusai-VTE 實(shí)驗(yàn)結(jié)果還顯示依度沙班在預(yù)防深靜脈血栓復(fù)發(fā)及肺栓塞的抗凝治療中顯示出不亞于華法林的有效性及更低的主要出血事件或者臨床相關(guān)的非主要出血事件的發(fā)生率[36]。基于ENGAGE AF-TIMI 48實(shí)驗(yàn)和Hokusai-VTE 實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果， FDA于2015年1月8日批準(zhǔn)依度沙班用于非瓣膜性房顫患者腦卒中及系統(tǒng)性栓塞、急性靜脈栓塞患者深靜脈血栓和肺栓塞的預(yù)防及治療[5]。2015年4月23日依度沙班獲得歐洲藥品管理局的認(rèn)可，用于非瓣膜性房顫患者腦卒中及系統(tǒng)性栓塞、復(fù)發(fā)性靜脈血栓的預(yù)防及治療。瑞士藥品管理局也已經(jīng)同意依度沙班用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者腦卒中及系統(tǒng)性栓塞的抗凝治療。但依度沙班仍有其不足之處，雖然一定程度上減少了出血事件的發(fā)生率，但出血事件仍有發(fā)生，而且在ENGAGE AF-TIMI 48實(shí)驗(yàn)中消化道出血事件的發(fā)生率較華法林更高。雖然重組rFⅦa、Feiba和4F-PCC顯示出了可以部分逆轉(zhuǎn)依度沙班的抗凝作用，目前其證據(jù)尚且有限，仍需進(jìn)一步的研究。雖然依度沙班在預(yù)防非瓣膜性房顫患者腦卒中及系統(tǒng)性栓塞、急性靜脈栓塞患者、深靜脈血栓和肺栓塞的抗凝治療中都顯示出了不亞于華法林的有效性，同時(shí)擁有更低出血事件的發(fā)生率，但目前其臨床應(yīng)用時(shí)間較短，經(jīng)驗(yàn)有限，仍需進(jìn)一步探索。

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Novel Factor Xa Inhibitors—Edoxaban in Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation

ZHANG Qing,LUO Suxin1,TANG Jiong2

(1.DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China；2.DepartmentofCardiology,TheThirdPeople’sHospitalofChengdu,Chengdu610031,Sichuan,China)

【Abstract】Atrial fibrillation is the most common arrhythmia, and patients with atrial fibrillation are susceptible to developing cardioembolic stroke.Warfarin has traditionally been used for stroke prevention.Although effective warfarin use has multiple concerns, such as a narrow therapeutic window, drug-drug and drug-food interactions and frequent need of INR monitoring.Novel oral anticoagulant agents (direct thrombin inhibitor dabigatran and factor Xa inhibitors like rivaroxaban and apixaban) have recently become available as viable alternatives for warfarin therapy.Edoxaban is the latest oral direct factor Xa inhibitor studied in the largest novel oral anticoagulant trial so far.Edoxaban was found to be non-inferior to dose-adjusted warfarin in reducing the rate of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation, with a lower incidence of bleeding complications and cardiovascular deaths.This article reviews the clinical trials and progress of clinical application of edoxaban.

【Key words】Atrial fibrillation; Stroke prevention; Novel oral anticoagulants; Factor Xa inhibitors; Edoxaban

收稿日期：2015-11-10

【中圖分類號(hào)】R541.7+5；R973+2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡(jiǎn)介：張清( 1990—) ，碩士，主要從事冠心病、心律失常、高血壓臨床研究。Email: 704493989@ qq. com通信作者：羅素新，主任醫(yī)師，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事高血壓、冠心病、心律失常、心力衰竭臨床研究。Email: luosuxin0204@163. com

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(2014CB542400)；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81170112、81270210)；重慶市科委課題(CSTC2012jjA10143)；國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)資助【財(cái)社(2011)170號(hào)】