王鵬舉　綜述　陳茂　審校

(四川大學華西醫(yī)院心內科，四川 成都610041)

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華法林相關性腎病

王鵬舉綜述陳茂審校

(四川大學華西醫(yī)院心內科，四川 成都610041)

【摘要】華法林相關性腎病是華法林治療過程中一種并不少見的并發(fā)癥，雖然該概念已提出15年，但其發(fā)病機制仍不清楚，同時也缺乏相對具有特異性、敏感性的臨床診斷標準，現(xiàn)將華法林相關性腎病的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】華法林；華法林相關性腎??；急性腎損傷

華法林屬于雙香豆素類口服抗凝藥物，主要通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，達到抗凝作用[1]。近年來廣泛應用于預防和治療各種血栓性疾病(心房顫動、肺栓塞、下肢深靜脈血栓等)，華法林抗凝效果確切，但是臨床使用常常受限于其較窄的治療窗，較大的個體之間劑量差異(受基因、飲食、藥物等影響)，以及復雜的監(jiān)測[需要頻繁檢測凝血酶原時間和國際標準化比值(INR)調整用藥劑量][2]。華法林常見的并發(fā)癥是出血，其風險與患者血栓栓塞風險呈現(xiàn)較強的相關性。近來發(fā)現(xiàn)，慢性腎病患者使用華法林治療過程中極易過度抗凝造成腎小球出血，進而導致急性腎損傷，這種在華法林使用過程中，因華法林過度抗凝導致的急性腎損傷現(xiàn)象，被稱為“華法林相關性腎病”。

1華法林相關性腎病定義

2011年 Brodsky等[3]提出華法林相關性腎病的概念，認為在使用華法林的情況下，出現(xiàn)過度抗凝(INR>3.0) 1周內血肌酐升高26.52 μmol/L，且不伴有出血即可診斷華法林相關性腎病。

2華法林相關性腎病的發(fā)現(xiàn)

自20世紀50年代以來，華法林作為被批準的口服抗凝藥，用于各種血栓性疾病的治療與預防，但因其狹窄的治療窗，同時受到各種常用藥物和飲食因素，尤其是綠葉蔬菜的相互作用，使它在使用過程中需要密切地檢測凝血常規(guī)。出血是華法林最常見的并發(fā)癥，在慢性腎臟病患者，風險增加了兩倍多。早在1964年，Reilly等[4]發(fā)現(xiàn)200例接受華法林治療的患者有35例出現(xiàn)血尿，但發(fā)現(xiàn)血漿凝血酶原水平及尿潛血無相關性。2000年Abt等[5]報道了1例59歲薄基底膜腎病伴有高血壓患者，因左下肢深靜脈血栓在使用華法林1年后出現(xiàn)肉眼血尿和急性腎損傷。此后雖然陸續(xù)出現(xiàn)多例關于既往有慢性腎臟疾病(CKD)的患者使用華法林后出現(xiàn)血尿和急性腎損傷的報道[6-10]，但仍沒有一個合理的理由解釋接受華法林治療患者出現(xiàn)不明原因的急性腎損傷。 2009年Brodsky等[11]報道了9例無急性腎小球腎炎患者在使用華法林后出現(xiàn)難以解釋的血尿和急性腎損傷，9例患者中有4例患者完全依賴透析治療，1例患者腎功能未恢復但不愿進行透析治療，1例患者經(jīng)透析治療后死亡，僅3例患者腎功能完全恢復；腎臟活檢發(fā)現(xiàn)，鮑曼氏囊(腎小球囊)和腎小管內見大量紅細胞，紅細胞管型主要閉塞遠端腎小管。本次報告他們擴大了這些華法林治療患者出現(xiàn)不明原因的急性腎損傷的腎活檢結果。作為華法林治療中一種并不少見的并發(fā)癥，在首次報道11年后才提出華法林相關性腎病的概念，造成這種認識滯后的原因有以下幾點：(1)華法林相關性腎病不是造成急性腎損傷的原因；(2)CKD患者接受華法林治療的回顧性分析表明，華法林相關性腎病通常在華法林治療過程的早期出現(xiàn)；(3)華法林治療的患者中出現(xiàn)華法林相關性腎病的病例不足；(4)目前研究顯示，存在多種危險因素的急性腎損傷患者，患華法林相關性腎病的風險特別高，由于這些危險因素的存在，造成華法林相關性腎病難以識別；(5)患者使用華法林期間出血風險增加，當患者出現(xiàn)出血、 腎功能下降時腎臟科醫(yī)師不愿為其進行腎臟活檢，直接導致華法林相關性腎病的確診率低[3]。

2.1華法林相關性腎病的發(fā)病機制

華法林相關性腎病的發(fā)病機制目前尚不清楚，Brodsky等[3]在2011年報道中提出腎小球出血及紅細胞管型阻塞腎小管可能是華法林相關性腎病發(fā)生急性腎損傷的主要機制。同年Ware等[12]發(fā)現(xiàn)華法林過度抗凝可導致腎臟內皮細胞及非內皮細胞的程序性細胞死亡，特別是腎小球；因此，腎小球細胞程序性細胞死亡可能也有助于華法林相關性腎病的發(fā)病。Ware等[13]在隨后的動物模型研究中發(fā)現(xiàn)即使紅細胞未完全堵塞腎小管，紅細胞的氧化應激作用也會直接損害腎小管。2012年Ozcan等[14]通過研究華法林相關性腎病動物模型進一步證實其發(fā)病可能是華法林抗凝直接引起腎小球出血所致。為了改善這一現(xiàn)象，隨后直接凝血酶抑制劑達比加群，直接Xa因子抑制劑利伐沙班、依度沙班作為華法林的替代品，被越來越多地使用[15-17]。2013年，Moeckel等[18]報道了1例67歲輕度IgA腎病伴有心房顫動患者在達比加群替代阿司匹林治療后出現(xiàn)持續(xù)性肉眼血尿和急性腎損傷，腎臟活檢呈現(xiàn)廣泛彌漫性腎小管損傷，腎小管內見大量紅細胞管型；腎小球毛細血管充血同時系膜基質擴張。腎臟活檢排除IgA腎病直接導致急性腎損傷的可能性，提出達比加群過度抗凝也可直接導致腎小球出血，而腎小球的過度出血，可以通過血紅蛋白的毒性損傷機制導致急性腎損傷。2014年Ryan等[19]在老鼠的動物模型上研究了新型口服抗凝劑達比加群與腎損傷的關系，發(fā)現(xiàn)活化部分凝血活酶時間、血清肌酐、血尿、蛋白尿與達比加群成劑量依耐性增加；腎臟病例活檢顯示腎小管內紅細胞管型，提示抗凝劑的過度抗凝均可導致急性腎損傷發(fā)生，而紅細胞阻塞腎小管可能只是急性腎損傷其中的一個機制。華法林相關性腎病或許是一類疾病，存在于不同的抗凝藥中。

2.2華法林相關性腎病的臨床表現(xiàn)

目前華法林相關性腎病報道多以血尿為首發(fā)癥狀。 Brodsky等[3, 20]報道發(fā)現(xiàn)血尿與華法林相關性腎病無明顯相關性，近一半的患者可不出現(xiàn)血尿，通常只在原有腎臟疾病的患者中出現(xiàn)。Lim等研究發(fā)現(xiàn)血尿程度與INR的高低呈非線性正相關[21]。目前華法林相關性腎病缺乏臨床特異性表現(xiàn)，也無有效的診療手段，加之臨床上使用華法林的患者往往合并有多種急性腎損傷的高危因素，出血風險較正?；颊吒撸虼伺R床醫(yī)生常因擔心并發(fā)癥而不敢行腎穿刺活檢，以上原因均造成華法林相關性腎病診斷率低。

2.3華法林相關性腎病的危險因素及治療

Brodsky等[3,8,12,22-24]報道證實CKD是華法林相關性腎病發(fā)病的主要危險因素。2013年動物試驗也證實CKD患者與沒有CKD的患者相比，患華法林相關性腎病的風險更大，這個結論在歐洲及亞洲人群中已得到廣泛認識。同時發(fā)現(xiàn)糖尿病、糖尿病腎病、冠狀動脈疾病、慢性心力衰竭、高血壓、低蛋白血癥、肝功能異常、高齡是華法林相關性腎病的獨立危險因素，性別與種族并不構成華法林相關性腎病的危險因素[23]。

對于華法林相關性腎病的治療，目前尚無標準治療方案，有動物試驗研究結果顯示，維生素K第一可預防血肌酐的增加，逆轉華法林凝血的血肌酐基線水平；第二可防止紅細胞管型的形成和腎小管壞死，可能對華法林相關性腎病有一定的保護作用，雖然尚未得到臨床研究證實，但可作為在華法林相關性腎病治療中維生素K給藥的一個客觀證據(jù)[14]。2011年Brodsky等[3, 21]發(fā)現(xiàn)影響腎小球流體靜水壓，提高腎小球毛細血管通透性的藥物會增加華法林相關性腎病風險，他汀類藥物可降低腎小球毛細血管通透性(減少蛋白尿)，基于這個原因，提出他汀類藥物可能會預防華法林相關性腎病，但對于該觀點缺少大規(guī)模的臨床研究；另外有報道發(fā)現(xiàn)他汀類藥物與華法林合用有發(fā)生橫紋肌溶解癥的風險。2013年在研究華法林治療老年永久性心房顫動合并CKD患者時，發(fā)現(xiàn)華法林不僅可以延緩腎臟惡化，還可以提高患者1年生存率，提出心房顫動對華法林相關性腎病有保護作用[25]。

2.4華法林相關性腎病的預后

華法林相關性腎病多發(fā)生于開始華法林治療后第一年內(發(fā)病率為82.2%)[23-24]。Brodsky等[3]回歸性分析發(fā)現(xiàn)，華法林相關性腎病的總體發(fā)生率20.5%，CKD的人群33.0%，無CKD人群16.5%。華法林相關性腎病患者病死率(33.1%)明顯高于未發(fā)生華法林相關性腎病患者的病死率(18.9%)；華法林相關性腎病患者1年存活率(68．9%)及5年存活率(58%)明顯低于無華法林相關性腎病患者1年存活率(81．1%)及5年存活率(73%)；死亡風險最高出現(xiàn)在INR>3.0后的第一個星期之內，此后隨時間的推移病死率呈進行性下降，直至6個月后達到不顯著的水平[3, 23]。

目前臨床醫(yī)生對于華法林相關性腎病的認識還不足，臨床缺乏有效的診療手段，發(fā)病機制尚不清楚，疾病的長期預后和治療方法等也有待大樣本的前瞻性隨機對照試驗來闡明，這就要求臨床醫(yī)生在華法林使用時需綜合考慮患者的年齡、基礎疾病等情況，個體化給藥，并適時檢測患者的凝血功能、腎功能。2015年Wheeler等[26]對華法林及直接口服抗凝劑的使用提出以下幾點建議：(1)在藥物使用前3個月內應該每3～4周檢測一次INR和腎臟功能，華法林劑量的增加應慎重，避免INR的快速增長；(2)中度至重度CKD患者(肌酐清除率<60 mL/min)抗凝治療時應該每3～6個月監(jiān)測一次腎臟功能；(3)任何抗凝治療的患者INR超出治療范圍，應盡快評估并密切監(jiān)測腎臟功能，直到INR返回到治療范圍；(4)對任何抗凝治療的患者出現(xiàn)急性腎功能惡化，都需要立即進行包括尿液分析、尿電解質和腎臟超聲的腎功能檢查，如果檢查陰性或顯示孤立性血尿，應積極考慮華法林相關性腎病的鑒別診斷。

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Warfarin-related Ephropathy

WANG Pengju,CHEN Mao

(DepartmentofCardiology,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,Sichuan,China)

【Abstract】Warfarin-related nephropathy is not a rare complication during treatment with warfarin.Although the concept has been proposed for 15 years, the etiology is still not clear.Correspondingly there is lack of diagnostic criteria characterized by well sensitivity and specificity in clinical practice.The present study reviews the etiology,clinical manifestation,risk factors and prognosis of warfarin-related nephropathy.

【Key words】Warfarin;Warfarin-related nephropathy;Acute kidney injury

收稿日期：2015-12-28修回日期：2016-01-11

【中圖分類號】R973+2

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡介：王鵬舉(1983—)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事冠心病臨床研究。Email：185920403@qq.com