王振　綜述　惠杰,2　審校

(1.蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江蘇 蘇州215000； 2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 蘇州215000)

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迷走神經(jīng)刺激與心力衰竭

王振1綜述惠杰1,2審校

(1.蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江蘇 蘇州215000； 2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 蘇州215000)

【摘要】隨著心力衰竭發(fā)病機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)在心力衰竭的發(fā)生和進(jìn)展中起著重要的作用。迷走神經(jīng)活性降低是心力衰竭進(jìn)展的重要因素，其可表現(xiàn)為靜息心率增快，心率變異性和心率減速力下降等多個(gè)方面，而增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性可通過(guò)減慢靜息心率，提高心率變異性，減少心肌炎癥，提高一氧化氮合成擴(kuò)張心臟血管，從而扭轉(zhuǎn)或延緩心力衰竭的進(jìn)程。目前臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，并取得了較好的治療效果，未來(lái)會(huì)逐步成為治療心力衰竭的常規(guī)方法之一。

【關(guān)鍵詞】迷走神經(jīng)；迷走神經(jīng)刺激；心力衰竭

心力衰竭(heart failure，HF)是當(dāng)今世界最常見(jiàn)的心血管病之一[1]。目前，全世界HF患病率近2%，終末期HF患者數(shù)目達(dá)2 250萬(wàn)，且仍以每年200萬(wàn)的速度遞增。其嚴(yán)重威脅身體健康，影響生活質(zhì)量。隨著對(duì)HF發(fā)病機(jī)制研究的深入，治療已不再局限于藥物。近年研究表明，迷走神經(jīng)活性與HF的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而刺激迷走神經(jīng)可改善HF患者的預(yù)后?，F(xiàn)對(duì)迷走神經(jīng)活性與HF的關(guān)系，以及迷走神經(jīng)刺激治療HF的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1迷走神經(jīng)與HF的關(guān)系

迷走神經(jīng)是第十對(duì)腦神經(jīng)，是腦神經(jīng)中最復(fù)雜的一組神經(jīng)，含有感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和副交感神經(jīng)纖維，迷走神經(jīng)支配循環(huán)、消化和呼吸系統(tǒng)的絕大部分臟器。迷走神經(jīng)對(duì)內(nèi)臟微小的變化即可產(chǎn)生反應(yīng)，故迷走神經(jīng)受損可引起循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等相關(guān)功能障礙。

1.1迷走神經(jīng)與循環(huán)系統(tǒng)

心臟受交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的雙重調(diào)控，前者使心臟活動(dòng)增強(qiáng)，后者使心臟活動(dòng)抑制。心臟迷走神經(jīng)的節(jié)前纖維大部分位于疑核，少部分位于背核。這些神經(jīng)元為膽堿能神經(jīng)元，即其釋放的神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿(ACh)，它所作用于心肌細(xì)胞膜上的受體是膽堿能M受體。ACh與心肌細(xì)胞膜上的M受體結(jié)合，引起心率減慢、心肌收縮能力減弱、房室傳導(dǎo)延緩，甚至可出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯等效應(yīng)[2]。

1.2評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.2.1靜息心率

靜息心率又稱(chēng)為安靜心率，可部分反映自主神經(jīng)平衡。靜息心率與HF的發(fā)生、發(fā)展和死亡有著密切的聯(lián)系[3]，靜息心率的增加是心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在HF早期已出現(xiàn)交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的激活，其主要表現(xiàn)之一為心率加快[4]。許多研究證實(shí)：靜息心率>90次/min比靜息心率<60次/min的人群心血管病死率高2倍，靜息心率控制在55～60次/min，可改善患者的預(yù)后。

1.2.2心率變異率

心率變異率(heart rate variability，HRV)是一種量化標(biāo)測(cè)，即通過(guò)測(cè)量連續(xù)正常RR間期變化的變異性來(lái)表現(xiàn)心率變化的程度。HRV反映的是心臟交感-副交感之間的平衡性，當(dāng)交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)間的張力失衡會(huì)引起正常心率波動(dòng)規(guī)律的異常，從而導(dǎo)致HRV指標(biāo)的異常。HRV主要由迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)，故HRV是反映迷走神經(jīng)優(yōu)勢(shì)的一項(xiàng)指標(biāo)。HF患者由于心肌細(xì)胞的損壞，其受損心肌的電不穩(wěn)定性增加，這種電不穩(wěn)定性的差異可通過(guò)動(dòng)態(tài)心電圖中的HRV的分析檢測(cè)。Ilaria等[5]的研究證實(shí)HRV是預(yù)測(cè)HF患者死亡和惡性心血管事件發(fā)生情況的一個(gè)重要指標(biāo)。

1.2.3心率減速力

心率減速力(deceleration capacity of heart rate，DC)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的評(píng)估迷走神經(jīng)張力的一項(xiàng)新的無(wú)創(chuàng)心電檢測(cè)技術(shù)。DC檢測(cè)是通過(guò)24 h心率整體趨向性分析和減速能力的測(cè)定，定量評(píng)估受檢者迷走神經(jīng)能力的高低[6-7]。迷走神經(jīng)在心臟活動(dòng)中扮演著“減速神經(jīng)”的角色，迷走神經(jīng)興奮性增加，心率變慢，DC增強(qiáng)，其本質(zhì)是對(duì)心臟的保護(hù)性增強(qiáng)。當(dāng)DC值>4.5 ms 時(shí)為低危猝死風(fēng)險(xiǎn)，迷走神經(jīng)對(duì)心臟的保護(hù)能力較強(qiáng)，DC值2.5～4.5 ms時(shí)屬于猝死的中危值，迷走神經(jīng)對(duì)心臟的保護(hù)能力降低，DC值<2.5 ms時(shí)提示患者的迷走神經(jīng)活性過(guò)低，對(duì)心率調(diào)節(jié)的減速力顯著降低，對(duì)心臟的保護(hù)作用同時(shí)顯著下降，使患者成為猝死的高危人群[8-9]。所以，DC測(cè)定可篩選出HF高位猝死風(fēng)險(xiǎn)的患者并及早干預(yù)，預(yù)防惡性心血管事件的發(fā)生。

2迷走神經(jīng)刺激治療HF

迷走神經(jīng)刺激療法(vagus nerve stimulation，VNS)是指用一種可植入裝置刺激迷走神經(jīng)的治療方法，最早用于治療藥物難治性癲癇。隨著研究的深入，迷走神經(jīng)電刺激已顯示出可用于治療包括心臟病在內(nèi)的多種疾病治療的前景。目前國(guó)外使用較多的VNS儀有兩種，一種是用于藥物難治性癲癇的放置神經(jīng)控制輔助，另一種是用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來(lái)改善HF的Cardiofit系列VNS儀。

CardioFit系列VNS儀(CardioFit 5000)由電子脈沖發(fā)射器、神經(jīng)刺激電極和心腔內(nèi)雙極感知電極組成。該刺激電極置入迷走神經(jīng)干處，通過(guò)皮下隧道與脈沖產(chǎn)生器相連，脈沖發(fā)射器通過(guò)雙極電極感知心腔內(nèi)心電活動(dòng)，并在R波后一定的延遲期內(nèi)發(fā)放神經(jīng)刺激信號(hào)，該設(shè)備可調(diào)節(jié)和改變刺激的頻率、強(qiáng)度以及刺激維持的時(shí)間等參數(shù)，是一種可逆的、體外無(wú)線(xiàn)程控的治療方法。目前已有相關(guān)證據(jù)表明：使用CardioFit系統(tǒng)刺激迷走神經(jīng)治療有癥狀的HF患者，是一種恢復(fù)HF迷走神經(jīng)活性的新方法，可有效降低惡性心血管事件，這項(xiàng)技術(shù)為治療HF患者指出了新的方向[10]。

2.1VNS治療HF的機(jī)制

2.1.1降低心率與改善心率變異率

靜息心率主要由迷走神經(jīng)來(lái)調(diào)節(jié)，當(dāng)迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)時(shí)，靜息心率降低，迷走神經(jīng)對(duì)心臟的保護(hù)性增加，反之減弱。迷走神經(jīng)發(fā)揮其“減速神經(jīng)”作用主要作用于竇房結(jié)的M受體，其機(jī)制有以下三個(gè)方面：(1)通過(guò)間接激活乙酰膽堿敏感鉀通道減慢心率；(2)通過(guò)增加局部一氧化氮(NO)合成從而影響L型鈣離子通道減慢心率；(3)突觸前的N受體可抑制去甲腎上腺素的釋放，從而對(duì)心率產(chǎn)生影響[11]。在HF時(shí)，由于心排血量不能滿(mǎn)足機(jī)體代謝需要，交感神經(jīng)活性增加，而迷走神經(jīng)的張力下降，心率變異性降低[12]。

2.1.2VNS與炎癥

炎癥因子在心室重構(gòu)及HF的發(fā)展過(guò)程中有著重要作用。HF患者由于心肌缺血激活補(bǔ)體和增加氧自由基的釋放，從而導(dǎo)致炎性因子浸潤(rùn)心肌細(xì)胞，炎性因子的釋放會(huì)激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)，活化的NF-κB進(jìn)一步增加炎性因子的釋放，加重HF的發(fā)展。刺激迷走神經(jīng)釋放ACh，ACh作用于細(xì)胞上的煙堿型受體的α7亞單位，抑制NF-κB的活性，從而抑制腫瘤壞死因子-α、白介素-1、白介素-6等炎癥因子的產(chǎn)生[13]。因此，迷走神經(jīng)活性增加可延緩HF發(fā)展的可能機(jī)制：通過(guò)心肌細(xì)胞及炎性細(xì)胞上的α7亞單位抑制心肌細(xì)胞炎癥因子的釋放，減少炎癥細(xì)胞的聚集，改善心臟內(nèi)的炎癥狀態(tài)[14]。

2.1.3VNS與NO

血管舒張因子對(duì)血管張力有很強(qiáng)的調(diào)節(jié)能力，對(duì)多種血管床都有一定的影響，其主要作用是降壓、抑制血小板黏附、防止血栓形成及抑制氧自由基的釋放等。NO是血管舒張因子中重要的一員，在心臟中由一氧化氮合酶參與合成。在血流增加、心臟負(fù)荷加重和緩激肽的作用下，由血管內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)生成NO，心血管系統(tǒng)的正常功能有賴(lài)于eNOS的保護(hù)作用，eNOS的脫耦聯(lián)可引起心肌細(xì)胞肥厚和纖維化，降低心肌收縮力。長(zhǎng)期的VNS能明顯提高NO的合成，長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)可觀察到左室功能的改善，反之，減弱迷走神經(jīng)的活性可減少NO的合成，從而加重HF的發(fā)展[15]。

2.1.4VNS與縫隙連接蛋白

縫隙連接蛋白是形成心室肌細(xì)胞間通訊和電耦聯(lián)的主要成分。成年哺乳類(lèi)動(dòng)物的心室中，只存在縫隙連接蛋白43(connexin 43，Cx43)，Cx43是心室工作肌細(xì)胞的主要連接蛋白，正常情況下，Cx43分布在心肌細(xì)胞端-端連接處，在HF過(guò)程中，Cx43多轉(zhuǎn)移至側(cè)-側(cè)連接，HF患者中Cx43的表達(dá)可下降50%左右[16]。在人類(lèi)，HF患者Cx43減少導(dǎo)致心肌的傳導(dǎo)減慢，動(dòng)作電位離散度增加，容易引起心律失常。Sabbah[17]的研究認(rèn)為長(zhǎng)期的VNS能夠顯著增加HF犬模型Cx43的表達(dá)。

2.2VNS治療HF的進(jìn)程

大量研究證實(shí)，HF患者常伴迷走神經(jīng)活性減弱，迷走神經(jīng)減弱被認(rèn)為是增加HF發(fā)生率及病死率的原因之一。通過(guò)刺激迷走神經(jīng)，可增加迷走神經(jīng)的張力，從而達(dá)到抑制心肌重構(gòu)，減少炎性因子釋放的目的，能有效阻止惡性心血管事件的發(fā)生[18-19]。

2.2.1VNS治療HF的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

Li等[20]在對(duì)HF大鼠的模型試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在接受6周的VNS治療后，治療組大鼠心室舒張末期壓力顯著降低[(17.15±5.9)mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)和(23.5±4.2) mm Hg，P<0.05]，而左室壓力上升速度顯著增加[(4 152±237)mm Hg/s和(2 987±192)mm Hg/s，P<0.05]，病死率從50%降到14%，反映了VNS可顯著改善HF大鼠的預(yù)后，有效延緩心室重塑。Zhang等對(duì)快速心室起搏誘導(dǎo)的HF犬給予長(zhǎng)期頸部VNS后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，8周后實(shí)驗(yàn)組左室舒張末內(nèi)徑(平均60 mL與90 mL)和收縮末內(nèi)徑(平均40 mL與60 mL)明顯降低，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)(36%與20%)明顯升高，心率變異性及壓力反射敏感性明顯改善，血漿去甲腎上腺素、C反應(yīng)蛋白及血管緊張素Ⅱ水平明顯下降。Yu等[21]在HF犬模型試驗(yàn)的結(jié)果證明：VNS可改善左室收縮功能，6個(gè)月后，VNS組較對(duì)照組有著較高的每搏量[(2.9±0.4) L/min與(2.3±0.3) L/min，P<0.05]，N末端腦利鈉肽(平均500 pg/mL與1 000 pg/mL)和C反應(yīng)蛋白(平均15 mg/L與25 mg/L)顯著降低。因此，在動(dòng)物試驗(yàn)中，VNS治療可顯著改善HF動(dòng)物的預(yù)后。

2.2.2VNS治療HF的臨床研究

比較系統(tǒng)的VNS治療HF的臨床研究是由Schwartz博士在2007年領(lǐng)導(dǎo)下完成的，其研究的入選標(biāo)準(zhǔn)為：缺血或非缺血性心肌病所致的器質(zhì)性心臟病患者，經(jīng)最優(yōu)化藥物治療后仍有臨床癥狀并伴隨LVEF≤35%，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)，竇性心律，24 h平均心率60～110次/min。排除標(biāo)準(zhǔn)為患者有哮喘、慢性阻塞性肺病、胃腸出血、消化性潰瘍、胰島素依賴(lài)性糖尿病、青光眼等病史，顯著的房室傳導(dǎo)延遲(PR間期>240 ms)。所有入選患者均無(wú)心臟再同步化治療計(jì)劃，23例患者隨訪(fǎng)超過(guò)1年，2例死于隨訪(fǎng)的6～12個(gè)月，其中1例死于HF加重，另1例死于急性心肌梗死。1例接受了心臟移植，2例終止了VNS，但結(jié)果顯示：患者NYHA心功能分級(jí)、LVEF、左室舒張末期容積、左室收縮末期容積和6分鐘步行距離仍顯著改善[22]。

ANTHEM-HF研究入選60例接受最佳藥物治療的HF伴L(zhǎng)VEF降低的患者。其研究方法如下：60例患者被隨機(jī)分成兩組，分別在左側(cè)和右側(cè)植入Cyberonics VNS 裝置，裝置激活后，在10 周內(nèi)把VNS 強(qiáng)度調(diào)節(jié)至低于心率變化、不良反應(yīng)和患者感覺(jué)閾值的最大耐受電流。對(duì)迷走神經(jīng)進(jìn)行慢性間歇性刺激的頻率為10 Hz，微秒脈沖寬度為250 μs，平均刺激電流為2.0 mA，刺激周期為開(kāi)14 s，關(guān)66 s。主要研究終點(diǎn)是6個(gè)月內(nèi)的LVEF變化。結(jié)果顯示，在6個(gè)月內(nèi)，LVEF從基線(xiàn)值32.4%顯著增至37.2%，6分鐘步行試驗(yàn)平均提升56 m，77%的HF患者心功能改善[23]。Anand醫(yī)生認(rèn)為在僅治療6個(gè)月的情況下，這一結(jié)果令人印象深刻，Singh醫(yī)生認(rèn)為該研究觀察到的左側(cè)VNS與右側(cè)VNS具有可比性的結(jié)果是真正推動(dòng)該領(lǐng)域前進(jìn)的重要進(jìn)步[24]。雖然NECTAR-HF結(jié)果顯示VNS治療6個(gè)月的HF患者與對(duì)照組相比，超聲心動(dòng)圖的改變并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但患者的生活質(zhì)量都明顯提高[25]，所以NECTAR-HF結(jié)果并不能否認(rèn)VNS改善HF的作用。

Ferrari等[26]入選了32例心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)的HF患者，經(jīng)過(guò)1年隨訪(fǎng)后，有3例患者死亡，在沒(méi)有發(fā)生不良事件的患者中，其心功能較接受VNS治療前有明顯改善：6分鐘步行試驗(yàn)(471±111)m和(411±76)m，LVEF(29±8)%和(22±7)%。

Wang等[27]的實(shí)驗(yàn)證明經(jīng)皮電刺激耳迷走神經(jīng)的分支可成為治療HF新的突破口，迷走神經(jīng)耳支(ABVN)是唯一的分布在皮膚的外周迷走神經(jīng)分支，ABVN的迷走神經(jīng)纖維在顱底進(jìn)入主迷走神經(jīng)干。ABVN的感覺(jué)神經(jīng)元與孤束核形成聯(lián)系，這個(gè)環(huán)節(jié)是調(diào)控心血管功能的關(guān)鍵，在接收到來(lái)自ABVN的刺激后，孤束核激活迷走神經(jīng)背核來(lái)調(diào)控心血管功能。

2.3VNS治療HF的常見(jiàn)不良反應(yīng)

VNS治療過(guò)程中最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)是輕度咳嗽，尤其在刺激初期更容易出現(xiàn)，其次還有神經(jīng)刺激側(cè)下頜區(qū)疼痛、音調(diào)改變或發(fā)聲困難等。這些不良反應(yīng)在治療后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)可緩解，多數(shù)在數(shù)天后消失。另外植入VNS刺激儀可能出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，如皮下水腫及出血等。

3總結(jié)與展望

HF是一種復(fù)雜的病理生理過(guò)程，迷走神經(jīng)活性降低是其發(fā)病機(jī)制中重要的環(huán)節(jié)之一。對(duì)迷走神經(jīng)在HF時(shí)改變的重新認(rèn)識(shí)，為HF患者的治療帶來(lái)了重大的變革。雖然VNS可顯著改善HF患者的左室功能、延緩心室重構(gòu)、改善患者預(yù)后已被大家所認(rèn)可，但VNS刺激的可調(diào)參數(shù)，如電流振幅、脈沖寬度等應(yīng)該在什么范圍使得HF患者最大獲利，我們無(wú)從得知，故仍需臨床試驗(yàn)來(lái)解決相關(guān)問(wèn)題。另外，如果能將VNS與心臟再同步化治療結(jié)合起來(lái)，將是HF非藥物治療的極大突破。

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Vagus Nerve Stimulation and Heart Failure

WANG Zhen1，HUI Jie1,2

(1.MedicalDepartmentofSoochowUniversity,Suzhou215000,Jiangsu,China; 2.DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215000,Jiangsu,China)

【Abstract】With the study of the pathogenesis of heart failure, it is found that the vagus nerve plays an important role in the development of heart failure.Vagus nerve activity is an important factor in heart failure, which can be expressed as resting heart rate, heart rate variability and heart rate reduction.Additionally enhanced vagal activity can improve heart rate variability by slowing down resting heart rate, reduce the heart rate variability, improve the synthesis of nitric oxide, and then reverse or delay the process of heart failure.Presently, clinical application is widely increasing and has achieved good results.It will gradually become one of the methods for treating heart failure in the future.

【Key words】Vagal;Vagus nerve stimulation;Heart failure

收稿日期：2015-11-19修回日期：2015-12-23

【中圖分類(lèi)號(hào)】R541.6

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡(jiǎn)介：王振(1992—)，在讀碩士，主要從事心律失常等研究。Email：w330148640@163.com通信作者：惠杰(1959—)，主任醫(yī)師，碩士，主要從事心律失常、冠心病等研究。Email：huijie92@163.com