徐子涵，蔡　輝

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，江蘇 南京 210002)

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IL-17在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)破壞中的作用

徐子涵，蔡輝

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，江蘇 南京 210002)

IL-17；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；關(guān)節(jié)破壞；靶向治療

IL-17是一種強(qiáng)有力的炎性細(xì)胞因子，自2005年不同于傳統(tǒng)CD4+T細(xì)胞亞群的Th17細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)以來，IL-17受到更多的關(guān)注，并成為研究熱點(diǎn)。大量動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)IL-17在組織炎癥、自身免疫和宿主防御機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并且參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病過程，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)、強(qiáng)直性脊柱炎(AS)等。RA是一種以多關(guān)節(jié)炎癥為特征的慢性、全身性炎性疾病，常伴有關(guān)節(jié)損傷，嚴(yán)重者可致殘。研究發(fā)現(xiàn)，與骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者相比，RA患者關(guān)節(jié)滑液中IL-17的水平明顯升高。IL-17一方面能促進(jìn)滑膜細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的產(chǎn)生，誘導(dǎo)軟骨基質(zhì)降解，另一方面能誘導(dǎo)核因子-κB (NF-κB)配體活化因子(RANKL)的表達(dá)而影響破骨細(xì)胞分化和骨吸收?？梢奍L-17在RA相關(guān)性軟骨損傷和骨破壞中發(fā)揮致病性的作用，并可能成為RA關(guān)節(jié)破壞潛在的治療靶點(diǎn)。本文對IL-17/IL-17R的生物學(xué)特性作簡要概述，并總結(jié)IL-17/IL-17R在RA關(guān)節(jié)破壞中的作用及相關(guān)治療的最新研究進(jìn)展，為今后以IL-17為靶點(diǎn)的RA治療提供思路和方向。

1　IL-17概述

1.1IL-17的發(fā)現(xiàn)與來源IL-17基因和IL-17蛋白是1993年在小鼠細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原8(CTLA8)中首次被發(fā)現(xiàn)的。隨后研究發(fā)現(xiàn)IL-17可以誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6和IL-8，而IL-6是炎癥和宿主防御的主要細(xì)胞因子，IL-8是介導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞募集的趨化因子CXC受體2(CXCR2)的配體，因此，IL-17可能與炎癥反應(yīng)和嗜中性粒細(xì)胞生物學(xué)存在某種聯(lián)系。Chabaud等[1]發(fā)現(xiàn)在RA患者體外培養(yǎng)的滑膜組織能產(chǎn)生功能性的IL-17，在培養(yǎng)上清液中，外源性IL-17刺激RA滑膜細(xì)胞可使IL-6產(chǎn)量增加，而用IL-17單克隆抗體阻斷可使IL-6產(chǎn)量減少。該研究表明IL-17可能成為慢性炎癥的治療靶點(diǎn)。IL-17主要由活化的CD4+T細(xì)胞即Th17生產(chǎn)，是其特征性細(xì)胞因子，但也可以由CD8+T細(xì)胞以及自然殺傷T細(xì)胞(NKT細(xì)胞)、γδT細(xì)胞、固有淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生，故成為固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的中心[2]。

1.2IL-17的結(jié)構(gòu)與功能一般所說的IL-17指IL-17A，是由二硫鍵連接的同型二聚體糖蛋白，其由155個氨基酸組成，分子量為35 kD。IL-17A是IL-17家族6 個成員 (IL-17A～F)中的主要成員，其主要通過Th17細(xì)胞產(chǎn)生，近來發(fā)現(xiàn)，IL-17A能調(diào)節(jié)造血和間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的分化[3]，動員嗜中性粒細(xì)胞和MSCs的募集，以及參與炎癥和宿主防御。IL-17F是家族成員中與IL-17A結(jié)構(gòu)最為相似的，在染色體上的基因位點(diǎn)也相近，雖然IL-17F誘發(fā)炎癥的作用與IL-17A相比較弱，但在與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)協(xié)同作用時能增強(qiáng)炎癥效應(yīng)[4]。Tong等[5]研究結(jié)果證實(shí)了IL-17F在結(jié)腸癌中起保護(hù)性作用，這可能是通過抑制腫瘤血管生成而發(fā)揮作用。關(guān)于IL-17家族其他成員的研究仍較少，研究表明，IL-17C可以促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌IL-17[6]，但在IL-17信號通路中IL-17C能否成為另一個治療靶點(diǎn)仍有待確定。與此相反的是，IL-17E(又稱IL-25)能誘導(dǎo)過敏反應(yīng)和Th2途徑的活化，但抑制Th17細(xì)胞的功能。此外，Benatar等[7]實(shí)驗(yàn)還表明，IL-17E在體內(nèi)具有抗腫瘤的活性。

1.3IL-17R與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)于IL-17R家族的描述，最早由Yao等于1995年提出，認(rèn)為IL-17R家族由五個亞基組成(IL-17RA～RE)，它們都屬于Ⅰ型單次跨膜蛋白，且都含有保守的結(jié)構(gòu)基序：胞外的纖維連接蛋白Ⅲ樣(FNⅢ)結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)的SEF/IL-17R(SEFIR)結(jié)構(gòu)域。IL-17A和IL-17F的單體可以形成同源和異源二聚體，這些二聚體的配體結(jié)合到由IL-17RA和IL-17RC亞基組成的IL-17受體復(fù)合物。IL-17A的生物學(xué)活性是通過IL-17RA/IL-17RC受體復(fù)合物介導(dǎo)的。兩個受體亞單位都包含SEFIR域，而TILL域只存在于IL-17RA。最近研究表明，IL-17A激活了兩個獨(dú)立的級聯(lián)[8]：①腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TRAF6)依賴性級聯(lián)；②IKKi-TRAF2-TRAF5依賴性級聯(lián)。

TRAF6參與了IL-17A相關(guān)的三條主要下游通路的激活：NF-κB通路，絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路和CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP)通路。這些下游途徑的激活都是由接頭蛋白ACT1與IL-17RA的SEFIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合而發(fā)起的。具體而言，ACT1調(diào)節(jié)著TRAF6，也可能是TRAF3，參與NF-κB通路上游信號的激活[9]。最近發(fā)現(xiàn)，TAB2和TAB3與TRAF6關(guān)聯(lián)，參與IL-17A誘導(dǎo)的NF-κB激活，而不是MAPKs的激活，這表明TAK1復(fù)合物(TAK1-TAB2-TAB3)在IL-17A誘導(dǎo)的NF-κB活化中有特殊意義[10]。ACT1也可以激活MAPKs，誘導(dǎo)活化蛋白1(AP-1)轉(zhuǎn)錄因子的活化，從而調(diào)控著多種趨化因子、細(xì)胞因子mRNA轉(zhuǎn)錄的穩(wěn)定性。IL-17A還誘導(dǎo)C/EBP轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ和C/EBPδ，從而調(diào)節(jié)富含C/EBP結(jié)合元件啟動子基因的表達(dá)，如IL-6。

除了TRAF6外，ACT1還介導(dǎo)了TRAF2和TRAF5依賴的途徑，這與基因mRNA穩(wěn)定性相關(guān)。選擇性剪接因子(SF2)通常結(jié)合于mRNA以介導(dǎo)其降解，并在IL-17A刺激下招募ACT1/ TRAF5/TRAF2復(fù)合物而決定mRNA的釋放和穩(wěn)定。除了SEFIR結(jié)構(gòu)域，第二功能域，位于IL-17RA的C端，被命名為C/EBP活化結(jié)構(gòu)域(CBAD)，這不是NF-κB和 MAPK活化過程中所必需的。也有人認(rèn)為，IL-17A可以激活JAK-PI3K和JAK-STAT途徑，然而這過程尚待闡明。

2　IL-17與RA關(guān)節(jié)破壞

RA是一種可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和骨吸收的慢性炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17的過表達(dá)促進(jìn)了關(guān)節(jié)炎癥、軟骨破壞和骨侵蝕，在RA關(guān)節(jié)破壞的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

2.1IL-17與RA關(guān)節(jié)炎癥RA主要的炎癥部位是滑膜，滑膜炎是RA早期的主要表現(xiàn)，Conaghan等[11]通過磁共振成像觀察早期RA關(guān)節(jié)骨和滑膜的特征發(fā)現(xiàn)，骨破壞發(fā)生程度與滑膜炎水平二者成正相關(guān)。IL-17是強(qiáng)大的促炎細(xì)胞因子，在RA滑膜炎中發(fā)揮重要作用。IL-17A作用于RA成纖維樣滑膜細(xì)胞(FLS)以增加趨化因子(如CCL2和CCL20)的表達(dá)，并激活單核細(xì)胞、樹突細(xì)胞、Th17細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的募集，增加細(xì)胞因子(例如，TNF-α，IL-1β和IL-6)的表達(dá)，以促進(jìn)炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)破壞。炎性環(huán)境會最終破壞骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)，這取決于三種蛋白的三角平衡，包括腫瘤壞死因子/腫瘤壞死因子受體家族，RANKL和其受體(RANK)及其作用受體骨保護(hù)素(OPG)，這些蛋白是破骨細(xì)胞分化和功能的關(guān)鍵因素，可見IL-17可以放大RA滑膜炎癥反應(yīng)而致關(guān)節(jié)破壞。

2.2IL-17與RA關(guān)節(jié)軟骨損傷RA患者常因軟骨破壞遭受疼痛和功能障礙，嚴(yán)重者可導(dǎo)致殘疾。在正常關(guān)節(jié)，軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)是由組成關(guān)節(jié)軟骨的II型膠原與蛋白聚糖二者合成和降解之間的平衡來維持，但在疾病中(如RA)，這種平衡網(wǎng)絡(luò)將被打破而失衡。在RA中，軟骨經(jīng)受了多重破壞：處在富含蛋白酶的滑液中，受到侵蝕性血管翳的外來攻擊，并且軟骨細(xì)胞自身從內(nèi)部參與破壞。IL-1、IL-17、TNF-α等多種細(xì)胞因子參與這個過程。Koenders等[12]研究表明，不可逆的軟骨破壞的增加不只是炎癥反應(yīng)增強(qiáng)的結(jié)果，體內(nèi)TNF-α和IL-17之間的協(xié)同作用導(dǎo)致軟骨損傷的加重，這與它們能協(xié)同上調(diào)S100A8、IL-1β和MMPs的表達(dá)相關(guān)。在RA中，IL-17可以刺激滑膜成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放降解酶，這些酶可導(dǎo)致RA關(guān)節(jié)軟骨骨面的破壞，其中，最重要的酶是MMPs家族。在RA患者滑膜組織離體培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，IL-17A可以上調(diào)其膠原酶MMP-1、MMP-2、MMP-9和MMP-13的表達(dá)，促進(jìn)基質(zhì)代謝及軟骨破壞。另外IL-17A在與其他細(xì)胞因子如TNF-α或抑瘤素M的共同作用下，使RA關(guān)節(jié)破壞加重。除了MMPs，借助白血病抑制因子，IL-17可刺激體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞分泌一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)，這些遞質(zhì)都可能參與RA軟骨破壞。除了刺激基質(zhì)降解，IL-17可通過上調(diào)Runx2蛋白表達(dá)，增強(qiáng)IL-6蛋白和MMP-3 mRNA水平，而抑制RA軟骨祖細(xì)胞(CPCs)，而抗IL-17A抗體secukinumab可以降低Runx2蛋白的表達(dá)，促進(jìn)軟骨形成[13]。此外，Tanigawa等[14]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17F通過增加軟骨細(xì)胞中膠原酶(MMP-1、MMP-13)和基質(zhì)溶素-1(MMP-3)的表達(dá)，并減少基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-2(TIMP-2)、TIMP-4的表達(dá)，降低II型膠原、聚集蛋白聚糖和連接蛋白的表達(dá)，而刺激軟骨降解。

2.3IL-17與RA骨侵蝕破骨細(xì)胞是多核巨噬細(xì)胞，在RA骨吸收和骨重建中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。破骨細(xì)胞的發(fā)育很復(fù)雜，是由單核細(xì)胞在細(xì)胞因子如RANKL和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)的共同影響下分化而成。破骨細(xì)胞的活化涉及數(shù)條通路，但是大多數(shù)依賴于RANKL的存在。早期研究發(fā)現(xiàn)，IL-17能增加滑膜RANKL的表達(dá)而導(dǎo)致RANKL/OPG比例失衡，刺激RA破骨細(xì)胞形成和骨侵蝕。Kamiya等[15]在成骨細(xì)胞和骨髓細(xì)胞共培養(yǎng)中觀察到，IL-17刺激培養(yǎng)的成骨細(xì)胞中RANKL的表達(dá)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的分化，同時，PGE2在IL-17的刺激下分泌增加，這可能參與了RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的機(jī)制。當(dāng)用COX-2抑制劑阻斷成骨細(xì)胞PGE2的表達(dá)時，IL-17能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞組織蛋白酶K和MMP-9的表達(dá)[16]，而組織蛋白酶K能降解天然的I型膠原，參與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收過程?？梢奍L-17是破骨細(xì)胞生成的重要的介導(dǎo)物，IL-17基因的缺失或者用抗IL-17抗體能顯著減少骨破壞也已經(jīng)在諸多動物模型實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)。

3　靶向于IL-17的治療在RA中的研究進(jìn)展

由于IL-17/IL-17R在RA關(guān)節(jié)破壞中發(fā)揮著重要的作用，而抗TNF-α療法對部分患者療效不顯，因此，阻斷IL-17/IL-17R的RA治療策略已經(jīng)引起越來越多的關(guān)注。Huh等[17]表明地高辛及其衍生物抑制Th17細(xì)胞的分化通過拮抗RORγt活性。 Makino等[18]提出在體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中MSCs抑制Th17細(xì)胞的分化。此外，Pickens等[19]提出阻斷CXCL5可以調(diào)節(jié)IL-17誘導(dǎo)的炎癥。

近年來以IL-17為靶點(diǎn)的生物制劑正在開發(fā)中，部分已投入到臨床實(shí)驗(yàn)，且在PsA、RA和AS的治療中已經(jīng)得到良好的結(jié)果。它們阻斷IL-17信號的方式多種：通過作用于IL-17的上游信號(例如，用IL-23抑制劑干預(yù)Th17細(xì)胞的分化)，直接作用于IL-17(如使用IL-17的抑制劑)或阻斷其下游信號通路(如使用受體信號抑制劑)。其中，針對IL-17A和IL-17RA的單克隆抗體是第一選擇，以IL-17A為靶點(diǎn)的兩種單克隆抗體已應(yīng)用于臨床試驗(yàn)中：ixekizumab(LY2439821)和secukinumab(AIN457)，其他抗體仍在早期開發(fā)階段，如SCH-900117和RG4934。其中，secukinumab是一種IL-17A全人源單克隆抗體，2015年初首次獲得全球批準(zhǔn)用于中度至重度斑塊型銀屑病的治療。研究發(fā)現(xiàn)，對DMARDs和其他生物制劑療效不佳的活動性RA患者，給予150 mg secukinumab的長期治療后病情能得到改善，不良事件的發(fā)生率隨著時間的推移而保持穩(wěn)定，其安全性也獲得認(rèn)可[20]，現(xiàn)其用于RA的治療研究已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)階段。此外，brodalumab(AMG827)，作為一種抗IL-17RA的單克隆抗體，目前正在PsA患者中進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性和安全性(NCT02024646)。另一種途徑是針對于IL-17RA/IL-17RC受體復(fù)合物，除了對IL-17RA，IL-17RC也是brodalumab潛在的靶點(diǎn)，此外，IL-17F同樣通過IL-17RA/IL-17RC復(fù)合體來介導(dǎo)的下游信號。因此靶向于IL-17RA，將同時影響IL-17A和IL-17F，以及IL-17C和IL-17E，這也許是抑制IL-17途徑的方法中最為廣泛的。還有種途徑就是阻斷IL-17的上游信號，IL-23是一種促進(jìn)Th17細(xì)胞分化的細(xì)胞因子，抑制IL-23是ustekinumab和briakinumab作用機(jī)制的一部分，兩種單體直接作用于IL-12和IL-23共有的p40亞基。此外，IL-23p19特異性抗體的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行。

在用上述藥物的治療過程中也有少數(shù)不良事件發(fā)生，正如在IL-17或IL-17R缺陷的動物模型中感染的發(fā)生率增加和嚴(yán)重性加重，真菌感染控制不佳也在意料之中。筆者已經(jīng)觀察到結(jié)核病的發(fā)病率與TNF抑制劑使用明顯相關(guān)，因此某些臨床實(shí)驗(yàn)參與者都進(jìn)行了結(jié)核活動性的檢測，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)IL-17或IL-23p19被抑制時，結(jié)核病發(fā)病的風(fēng)險將減少。而目前，中性粒細(xì)胞減少或感染發(fā)生率的增加在早期臨床試驗(yàn)中并不常見。個別患者出現(xiàn)這些不良反應(yīng)是否與IL-17抑制的作用直接相關(guān)，還有待進(jìn)一步闡明。

4　展　　望

IL-17作為強(qiáng)大的促炎因子，在RA關(guān)節(jié)損傷中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其主要通過誘導(dǎo)MMPs和破骨細(xì)胞，以及抑制基質(zhì)蛋白合成參與RA關(guān)節(jié)炎癥、軟骨和骨的破壞。阻斷IL-17/ IL-17R信號傳導(dǎo)是控制RA關(guān)節(jié)炎癥和防治關(guān)節(jié)破壞的有效方法，相關(guān)的拮抗劑正在臨床試驗(yàn)中，雖然已取得一定積極的成果，但仍有很多問題有待進(jìn)一步解決。筆者在此作簡要?dú)w納：①IL-17A / F信號已被廣泛認(rèn)可，但對IL-17其他家族成員的認(rèn)識仍較少，這方面需要以后進(jìn)一步探索；②單獨(dú)使用MTX治療并不能顯著降低IL-17水平，而MTX與其他藥物的聯(lián)合治療，如英夫利昔單抗[21]或來氟米特[22]或依那西普[23]，能明顯降低IL-17水平，可見聯(lián)合治療應(yīng)受到關(guān)注；③阻斷RORγt和CXCL5也可以抑制Th17細(xì)胞分化，因此，更多阻斷IL-17信號的方法有待我們進(jìn)一步探索；④關(guān)于疾病中IL-17相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)控的研究目前較少，這可以作為以后研究的重點(diǎn)；⑤為了提高藥物的有效性和安全性，IL-17靶向治療應(yīng)面向于由IL-17和/或Th17細(xì)胞導(dǎo)致的炎性疾病的患者，而排除這些生物標(biāo)記陰性的患者，因此，更好的個體化靶向治療是未來研究的發(fā)展方向。

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蔡輝，E-mail：njzy_caihui@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.16.040

R593.21

A

1008-8849(2016)16-1821-04

2015-12-20