劉東全，黃平 綜述，黃平審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，重慶400016）

多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用現(xiàn)狀

劉東全，黃平 綜述，黃平△審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，重慶400016）

結(jié)直腸腫瘤/病理學(xué)；肝腫瘤/繼發(fā)性；醫(yī)院/組織和管理；綜述

在世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌位于男性惡性腫瘤發(fā)病率的第3位，死亡率的第4位，位于女性惡性腫瘤發(fā)病率的第4位，死亡率的第3位［1］。約半數(shù)患者會(huì)發(fā)生結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer livermetastases，CRLM），肝轉(zhuǎn)移已超越結(jié)直腸癌本身成為患者死亡的最主要原因。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）作為一種新興的疾病管理模式經(jīng)過近20年的發(fā)展現(xiàn)已逐漸成熟，在CRLM的診斷、治療、管理和隨訪中發(fā)揮重要作用，甚至使部分患者獲得治愈可能，顯著改善了患者的預(yù)后［2］。

1　MDT的重要性

MDT追求對腫瘤全局觀的認(rèn)識(shí)和對疾病最優(yōu)化的管理。Lordan等［3］在一項(xiàng)前瞻性對照研究中指出，MDT能顯著改善患者總生存期（Overall Survival，OS）（3.6年和2.6年，P=0.000 1）。MacDermid等［4］發(fā)現(xiàn)對于Dukes C分期的患者，MDT能改善患者的預(yù)后（3年生存率：66% 和58%，P=0.023），MDT也是影響其生存的獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.044），并且MDT使更多的患者術(shù)后愿意進(jìn)行輔助化療（P=0.000），MDT也增加了患者術(shù)前用MRI來分期的比例。Homayounfar等［5］近年的一項(xiàng)研究表明不同科室醫(yī)生在相同患者的治療方案選擇上存在相當(dāng)大的差異，而予以教育干預(yù)后，醫(yī)生決策的前后對比也有差異，這是由于腫瘤疾病本身的復(fù)雜性和涉及多個(gè)學(xué)科所致，也說明了MDT對于腫瘤患者的重要性。Spolverato等［6］也認(rèn)為MDT討論在CRLM患者的治療中起關(guān)鍵作用。很多患者因其自身疾病的復(fù)雜性和特殊性必須要MDT的指導(dǎo)。我國自2005年引進(jìn)MDT，獲得了巨大成功，使轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的5年生存率由15%提升至31%［2］。上海中山醫(yī)院通過MDT成功使86例初始不可切除的CRLM患者轉(zhuǎn)化成功，達(dá)到與初始可切除的患者相仿的預(yù)后（P＞0.05）［7］。2013年我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南也強(qiáng)調(diào)了MDT的重要性，并建議所有CRLM患者均應(yīng)進(jìn)入MDT治療模式［8］。

2　MDT在病情評(píng)估中的應(yīng)用

MDT能為患者提供精確的疾病分期和診斷［9］。最新的多學(xué)科國際共識(shí)也認(rèn)為所有CRLM的患者都應(yīng)由MDT來評(píng)估［10］。

2.1影像科影像科醫(yī)生可幫助臨床醫(yī)生明確原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的部位、數(shù)目、大小、浸潤深度和范圍、淋巴結(jié)情況、與周圍血管或主要臟器的關(guān)系、與系膜筋膜的關(guān)系、化療前后的療效對比、肝臟無腫瘤部分的情況及肝體積的估算，還可發(fā)現(xiàn)微小的轉(zhuǎn)移灶及進(jìn)行準(zhǔn)確的鑒別診斷，從而幫助臨床醫(yī)生將患者進(jìn)行分類管理［11］。化療前影像科醫(yī)生可通過增強(qiáng)CT來初步評(píng)估病情，術(shù)前借助MRI幫助外科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)小于1 cm的轉(zhuǎn)移灶［10］，利用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）可有效篩查肝外的隱蔽轉(zhuǎn)移灶［12-13］。

2.2腫瘤外科外科醫(yī)生可對轉(zhuǎn)移灶的可切除性、手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)方式的選擇做出準(zhǔn)確判斷。Goyer等［14］曾報(bào)道在其收治的115個(gè)未經(jīng)治療的CRLM患者中，其中40%的患者被評(píng)估為可切除，并且成功施行了根治手術(shù)。

2.3腫瘤內(nèi)科腫瘤內(nèi)科醫(yī)生對于患者是否需要行新輔助化療或輔助化療、化療方案的選擇、化療周期的長短、化療劑量的計(jì)算、靶向藥物的應(yīng)用、腫瘤生物學(xué)行為的判斷等方面能給予專業(yè)的意見。

2.4其他科室放療科、介入科、病理科等對于患者病情的準(zhǔn)確評(píng)估也有重要作用。

3　MDT在治療中的應(yīng)用

腫瘤患者病情的復(fù)雜性和異質(zhì)性決定了其治療方案需因人而異，結(jié)合患者特點(diǎn)為其制訂個(gè)性化的治療方案也是MDT工作的重要內(nèi)容之一［15-16］。MDT有助于CRLM患者最優(yōu)化的治療手段及其先后順序的選擇［9］。

3.1手術(shù)手術(shù)仍是治療CRLM最有效的手段［9］。但初診時(shí)只有極少數(shù)的患者可以手術(shù)切除［10］。隨著現(xiàn)在MDT對Ⅳ期患者手術(shù)必要性的強(qiáng)調(diào)及可切除的標(biāo)準(zhǔn)的改變，有更多的患者可選擇手術(shù)治療，但最終決定是否手術(shù)需MDT討論后決定［6，17-18］。Wesselmann等［19］在其文章中指出原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶更高的切除率證實(shí)了MDT的作用。原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的處理順序也影響患者的預(yù)后。傳統(tǒng)的先處理原發(fā)灶再處理轉(zhuǎn)移灶的治療策略，其長期預(yù)后并不理想，因而催生出了許多其他的治療策略，如同時(shí)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶、肝轉(zhuǎn)移灶優(yōu)先手術(shù)策略等，具體選用何種治療策略需要由MDT討論后根據(jù)患者具體情況制訂個(gè)性化治療方案［20-23］。雖然手術(shù)顯著改善了患者預(yù)后，但腫瘤復(fù)發(fā)仍很常見，對于更低的復(fù)發(fā)率和更高的切除率的追求也是促使MDT產(chǎn)生的原因之一［24］。對于復(fù)發(fā)的患者，只要有機(jī)會(huì)可反復(fù)手術(shù)治療，Wicherts等［25］回顧了1990～2010年的1036例CRLM患者，共進(jìn)行了1454次肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，反復(fù)肝切除的術(shù)后并發(fā)癥與首次肝切除術(shù)相比無顯著差異（34.3%vs.27.1%，P=0.069），且在首次術(shù)后3年OS（76%vs.54%，P＜0.05）上及5年OS（58%vs.45%，P＜0.05）上均有顯著獲益。但治療決策最好由MDT討論后決定［17，26］。

3.2新輔助化療新輔助化療可改善患者的無進(jìn)展生存期［HR 0.77（95.66%CI 0.60～1.00）；P=0.041］［27］及降低復(fù)發(fā)率［17］，并且可治療早期的微轉(zhuǎn)移灶、評(píng)估腫瘤對化療的敏感性及指導(dǎo)后續(xù)化療。但化療可增加圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率［20，27］，且新輔助化療期間疾病有可能繼續(xù)進(jìn)展，使原本可切除的病例轉(zhuǎn)變成不可切除的病例，在EORTC 40983試驗(yàn)中，有7%的患者在新輔助化療期間由于疾病進(jìn)展而失去手術(shù)機(jī)會(huì)，而且其后續(xù)的研究也表明新輔助化療并沒有改善患者的OS（61.3個(gè)月和54.3個(gè)月，P＞0.05）［28］。2014年Zhu等［29］發(fā)表了一項(xiàng)回顧性研究的結(jié)果，他們將2000～2010年466例可切除的CRLM患者分為新輔助化療組（121例）和未進(jìn)行新輔助化療組（345例），兩組患者的5年生存率沒有顯著差別（52%和48%，P＞0.05），新輔助化療沒有增加死亡率（1.7%和1.2%，P＞0.05）或并發(fā)癥發(fā)生率（33.9%和25.8%，P＞0.05）的風(fēng)險(xiǎn)。他們又根據(jù)原發(fā)腫瘤T4分期、≥4個(gè)轉(zhuǎn)移灶、轉(zhuǎn)移灶最大直徑大于或等于5 cm、癌胚抗原大于或等于5 ng/mL等獨(dú)立的預(yù)后因素，將患者分為低危組（0～2分）和高危組（3～4分）。低危組沒有從新輔助化療獲益［5年生存率（64%和57%，P＞0.05）］，高危組可從新輔助化療中獲益［5年生存率（39%和33%，P=0.028）］。目前對于可切除的CRLM患者能否從新輔助化療中獲益仍有爭議［24］。Jones等［30］建議將CRLM患者分成3組來管理，第一組：轉(zhuǎn)移灶很容易切除，應(yīng)立即手術(shù)，術(shù)后予以輔助化療；第二組：轉(zhuǎn)移灶潛在可切除或切除后有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這組患者在術(shù)前應(yīng)予以合適的新輔助化療；第三組：轉(zhuǎn)移灶不可切除但僅有肝臟轉(zhuǎn)移，這組患者應(yīng)選擇最有效的化療爭取轉(zhuǎn)化為可切除的患者。Khan等［17］認(rèn)為是否行新輔助化療，必須在充分考慮患者腫瘤的生物學(xué)行為、以前對化療的反應(yīng)程度、肝轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的時(shí)間、是否合并基礎(chǔ)疾病及外科專家的意見等因素后由MDT討論后決定。

3.3轉(zhuǎn)化治療Wein等［31］早期的研究發(fā)現(xiàn)姑息性化療可使部分腫瘤降期，甚至有11%的患者可獲得切除腫瘤的機(jī)會(huì)，從而達(dá)到長期生存的可能，但這些決策需由緊密聯(lián)系的多學(xué)科合作來實(shí)現(xiàn)。Adam等［32］早前的研究也表明以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案可使13%的初始不可切除患者轉(zhuǎn)化為可切除。Lévi等［33］最近進(jìn)行了一項(xiàng)研究，他們對64例CRLM初始不可切除的患者應(yīng)用伊立替康、奧沙利鉑、氟尿嘧啶3種藥肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合應(yīng)用西妥昔單抗進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，每3個(gè)周期進(jìn)行1次MDT討論來討論其可切除性，最后64名患者中有19名（29.7%）達(dá)到了R0-R1切除（95%CI18.5～40.9），他們將轉(zhuǎn)化成功率由傳統(tǒng)藥物的15%提升到30%。Malik等［34］的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，通過MDT討論后運(yùn)用西妥昔單抗聯(lián)合化療使60例初始不可切除的CRLM患者中的29例（48%）轉(zhuǎn)化成功，并進(jìn)行了R0-R1手術(shù)切除。靶向藥物在轉(zhuǎn)移性腫瘤的疾病控制中起了巨大作用，甚至使晚期患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，靶向藥物的使用應(yīng)在MDT討論后決定［35］。

3.4局部治療對于肝轉(zhuǎn)移灶不可切除的患者，局部治療如射頻消融、肝動(dòng)脈灌注化療、放療、生物治療等也是限制疾病進(jìn)展、延長生命的重要治療手段，同時(shí)也是對化療或手術(shù)的一種很好的補(bǔ)充。目前幾乎沒有相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)來比較這些治療手段，具體選擇什么治療手段也因人而異，需要臨床醫(yī)生對多個(gè)學(xué)科多種治療手段的充分了解。對于潛在可切除的患者治療的目的應(yīng)是使其轉(zhuǎn)化為可切除的然后行手術(shù)治療，對于不可切除的患者治療的目標(biāo)應(yīng)是追求無病生存期和OS的延長。局部治療還可作為術(shù)中對手術(shù)無法切除病灶的一種補(bǔ)充。從多種局部治療中選擇適合特定患者的治療手段有賴于MDT的共同討論［26，36］。2014年美國和加拿大發(fā)布的肝動(dòng)脈灌注化療的專家共識(shí)也指出：肝動(dòng)脈灌注（HAI）應(yīng)同全身化療聯(lián)合應(yīng)用，特別是對于不可切除的使用一線化療后疾病進(jìn)展的CRLM患者，另外HAI也可作為不可切除患者的一線治療，部分可切除患者也可以使用HAI，但以上決策均應(yīng)由MDT來制訂［37］。

4　MDT在病情管理和隨訪中的應(yīng)用

MDT對于所有晚期患者的管理至關(guān)重要，許多國家已將MDT寫入指南或?qū)＜彝扑]中［8，37-38］。Goyer等［14］在其研究中指出，對于結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者，MDT可以顯著減少患者的手術(shù)次數(shù)和化療次數(shù)。另外對CRLM患者的隨訪十分重要，這也是MDT團(tuán)隊(duì)日常工作的重要組成部分。MDT充分尊重患者及其家屬意見，并且注重醫(yī)患之間的交流溝通；而且MDT有多個(gè)學(xué)科的專家在場，可為患者各方面的疑問提供最專業(yè)全面的解答，因此，患方參與度高，失訪率低。另外，現(xiàn)在很多MDT已配備專門的秘書，主要負(fù)責(zé)會(huì)議安排、資料整理和患者隨訪等工作，這更有利于患者的隨訪［2］。

5　對MDT的展望

目前對于轉(zhuǎn)移灶是否可切除的標(biāo)準(zhǔn)并沒有統(tǒng)一，大多數(shù)MDT還依靠于專家經(jīng)驗(yàn)來判斷，各團(tuán)隊(duì)之間的標(biāo)準(zhǔn)也千差萬別［17］，不便于MDT團(tuán)隊(duì)之間的交流和比較。另外由于MDT的概念提出也才20年，現(xiàn)在關(guān)于MDT的研究并不是很多，很多中心正處于積累經(jīng)驗(yàn)和收集數(shù)據(jù)期間，相信不久將有更多關(guān)于MDT的研究數(shù)據(jù)提出。

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（2015-12-14）