金 勇，蔣志龍

(蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬泰興市人民醫(yī)院，江蘇 泰興 225400)

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綜 述

CD147與腫瘤生物學(xué)行為及預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展

金 勇，蔣志龍

(蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬泰興市人民醫(yī)院，江蘇 泰興 225400)

CD147；腫瘤生物學(xué)；預(yù)后

CD147又名細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子(EMMPRIN)，能刺激鄰近成纖維細(xì)胞合成基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-1，還可以合成包括MMP-2、MMP-3以及MMP-9等一系列MMPs家族成員。不同來源的CD147命名方式也不盡相同，在人體內(nèi)稱為basigin，也被稱為肝細(xì)胞抗原HAb18G；在鼠類和雞類分別被稱為OX47和neurothelin[1]。CD147在人體內(nèi)分布廣泛，可正常表達(dá)多器官組織中，但在人類多種惡性腫瘤中表達(dá)增高。它能調(diào)節(jié)MMPs分泌活動(dòng)、參與腫瘤血管生成以及能和血管內(nèi)皮生長因子、整合素α3β1和α6β1以及乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MCT1、MCT4)等一些蛋白分子共同作用，參與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[2]。

1 CD147結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

C147基因位于染色體19P13.3位置，其編碼區(qū)域編碼269個(gè)氨基酸殘基, 由細(xì)胞外區(qū)域的185個(gè)氨基酸殘基、跨膜區(qū)域的24個(gè)氨基酸殘基、c端細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的39個(gè)氨基酸殘基及剩余21氨基酸殘基構(gòu)成，其中21氨基酸殘基構(gòu)成信號肽[2]。CD147包括2種主要亞型,分別是CD147 Ig1-Ig2及CD147 Ig0-Ig1-Ig2。前者亞型表達(dá)在任何組織細(xì)胞中，它的n端序列的細(xì)胞外區(qū)域包括2個(gè)C2-type免疫球蛋白及3個(gè)Asn糖基化天冬氨酸序列位點(diǎn)，其中C2-type作用參與MMPs產(chǎn)生，遇到外來信號刺激就被激活分泌到細(xì)胞外基質(zhì)中；而Asn糖基化天冬氨酸序列位點(diǎn)，對此研究者用F糖苷酶處理CD147后可產(chǎn)生分子量28 000～60 000蛋白分子，提示了n端高度糖基化，其程度與MMPs表達(dá)成正相關(guān)。CD147 Ig1-Ig2亞型c端側(cè)翼區(qū)域內(nèi)存在2個(gè)低氧誘導(dǎo)因子結(jié)合位點(diǎn)(HIF)[3]。后者特定表達(dá)于視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)，參與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的形成[4]。在正常人當(dāng)中，這2種亞型分別表達(dá)于正常組織及視網(wǎng)膜細(xì)胞中，由于某些因素使亞型改變即可成轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏∫蛩?，其中Ig0為特殊結(jié)構(gòu)蛋白區(qū)域，其二聚體沒有N端糖基化，和Ig1-Ig2一樣可單獨(dú)刺激細(xì)胞向機(jī)體分泌釋放白細(xì)胞介素6以及一些促炎性因子，發(fā)揮致病作用。然而，Ig0區(qū)域蛋白相比Ig1和Ig2不同的是它有自己特殊結(jié)合受體，但是目前具體受體未知。另外，磁共振(NMR)研究顯示CD147 Ig0-Ig1-Ig2、CD147 Ig1-Ig2和CD147 Ig0它們?nèi)咧g并沒有直接相互作用的關(guān)系，是否存在某種間接關(guān)系也不得而知[4]。CD147基因包含1 797個(gè)堿基對(1 797 bp)，其中上游-142～-112 bp片段區(qū)域內(nèi)含有specificity protein 1(Sp1)、early growth response(EGR-2)以及AP1TFⅡ等結(jié)構(gòu)，在CD147基因轉(zhuǎn)錄中起到了至關(guān)重要的作用[5]。

2 CD147與腫瘤

2.1 CD147與腫瘤的關(guān)系 CD147蛋白廣泛存在人體內(nèi)，在各種致病因素的作用下，CD147結(jié)構(gòu)性能改變進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。已知CD147在肝癌[6]、大腸癌[7]、胃癌[8]、黑色素瘤[9]等多種腫瘤中高度表達(dá)。腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移機(jī)制主要為細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分的降解，而MMPs恰好通過降解ECM，破壞了細(xì)胞外基質(zhì)正常結(jié)構(gòu)，促使腫瘤細(xì)胞向胞外的浸潤和轉(zhuǎn)移。Zhu等[6]通過實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)和免疫印跡方法研究CD147與肝細(xì)胞癌浸潤轉(zhuǎn)移關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)HAb18G/CD147是肝細(xì)胞癌(HCC)轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要因素，結(jié)果顯示分化越差的腫瘤HAb18G/CD147表達(dá)越高，腫瘤越容易侵襲。CD147在腫瘤組織、癌旁組織中表達(dá)高，而在正常組織中低表達(dá)，且表達(dá)與腫瘤的分期呈正相關(guān)，與腫瘤患者的年齡、性別、腫瘤部位均無顯著差異。體外實(shí)驗(yàn)中研究人員用小分子干擾RNA(siRNA)轉(zhuǎn)染到惡性黑色素瘤細(xì)胞株A375[10]及大腸癌細(xì)胞株HT29[11]中去抑制CD147表達(dá)，結(jié)果均能下調(diào)CD147 mRNA的表達(dá)水平，抑制了MMPs分泌，阻止腫瘤的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。這些表明CD147高表達(dá)是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中關(guān)鍵所在。

2.2 CD147在腫瘤中的侵襲、轉(zhuǎn)移機(jī)制

2.2.1 CD147刺激產(chǎn)生MMPs和多種物質(zhì) 腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)不連續(xù)的生物學(xué)過程，腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位穿過ECM浸潤周圍組織以及通過淋巴管、血管轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處。從上述概況已得知多種腫瘤都高表達(dá)CD147，通過自分泌、旁分泌等方式分泌MMPs、炎性細(xì)胞因子和介質(zhì)，促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。ECM結(jié)構(gòu)主要由膠原、彈性蛋白、黏著蛋白及蛋白聚糖等組成，MMP-2和MMP-9屬于白明膠酶的一類，主要作用降解膠原，裂解ECM。CD147與MMPs的相互作用參與了機(jī)體內(nèi)多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在胃癌發(fā)生機(jī)制中，CD147能夠促使腫瘤細(xì)胞生長及侵襲，并且主要通過ERK1/2信號通路實(shí)現(xiàn)，使MMP-9、MMP-2的分泌活動(dòng)增加。此時(shí)的MMPs肩負(fù)了細(xì)胞的粘著、遷移、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等職責(zé)，并且能夠與多種細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體及趨化因子相互作用，在腫瘤發(fā)生時(shí)起重要角色，還能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增生和血管形成[12]。研究顯示，CD147誘發(fā)產(chǎn)生MMP和VEGF等物質(zhì)，它們之間相互作用可能通過某種機(jī)制產(chǎn)生了級聯(lián)放大效應(yīng)，增加破骨細(xì)胞活性和乳腺癌骨轉(zhuǎn)移能力[13]。在對肝癌細(xì)胞中CD147表達(dá)水平測定時(shí)，當(dāng)其顯著增高會刺激成纖維細(xì)胞分泌MMP-2及MMP-9，而用CD147抗體、siRNA或三氧化二砷試劑時(shí)MMPs的分泌會減少，腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力隨之下降，說明CD147在肝癌的侵襲轉(zhuǎn)移中扮演重要角色，并且通過刺激成纖維細(xì)胞分泌MMPs增加它的入侵能力[14]。CD147在乳腺癌中通過刺激成纖維母細(xì)胞分泌MMP-2以及與P-糖蛋白、CD44和EGFR三者間相互作用調(diào)控腫瘤細(xì)胞侵襲。

2.2.2 CD147與其他蛋白相互作用、參與調(diào)控 CD147總是與其他蛋白如整合素α3β1和α6β1以及MCT1、MCT4等結(jié)合促使腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。MCT為單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要作用就是降低細(xì)胞內(nèi)由于細(xì)胞代謝產(chǎn)生乳酸的含量，使得細(xì)胞有賴以生存的微環(huán)境，從而降低細(xì)胞毒性。而腫瘤的演進(jìn)過程中細(xì)胞增殖代謝速度比正常細(xì)胞快許多，這將產(chǎn)生許多代謝產(chǎn)物如乳酸等物質(zhì)，此時(shí)嚴(yán)重威脅細(xì)胞自身的生存，這都將有賴于MCT家族。研究表明MCT1、MCT4表達(dá)與CD147有關(guān)聯(lián)。已證實(shí)CD147在多發(fā)性骨髓瘤(MM)細(xì)胞和人類多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系(HMCLs) 中高度表達(dá)，它們之間作用同時(shí)需要MCT1和MCT4參與。Walters等[15]用PCR方法分析證實(shí)MCT1和MCT4 mRNA在MM細(xì)胞和人類MM細(xì)胞系中過度表達(dá)，在這些表達(dá)MCT1和/或MCT4的細(xì)胞中同樣有CD147表達(dá)。免疫印跡顯示，用siRNA干擾細(xì)胞后，MCT1與CD147表達(dá)同時(shí)下降，反之亦然。說明在MM發(fā)生機(jī)制中有MCT1和CD147相互結(jié)合、共同作用使細(xì)胞擴(kuò)增及乳酸分泌增加。對Annexin A2(ANXA2) 蛋白研究發(fā)現(xiàn)他能與CD147相互作用促進(jìn)HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移，在HCC腫瘤細(xì)胞中CD147表達(dá)主要通過微囊泡形式釋放運(yùn)至胞外，而ANXA2是鈣離子依賴的磷脂結(jié)合蛋白，主要能夠與質(zhì)膜相結(jié)合，參與這一運(yùn)輸過程。

此外，研究發(fā)現(xiàn)miRNA-22能通過直接與CD147的3’非編碼區(qū)(3’UTR)結(jié)合，下調(diào)Sp1水平進(jìn)而抑制CD147表達(dá)[16]。Sp1屬于轉(zhuǎn)錄因子，為鋅指結(jié)構(gòu)蛋白家屬中的一員，包括Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子(KLF)家族。Kong等[17]對CD147啟動(dòng)子區(qū)域的分析揭示了其存在幾個(gè)Sp1潛在的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn),通過qRT-PCR及免疫印跡方法證實(shí)CD147轉(zhuǎn)錄最關(guān)鍵的序列位于基因的-217～+37 bp之間的254 bp中，其中一個(gè)Sp1的結(jié)合位點(diǎn)對CD147的轉(zhuǎn)錄起到至關(guān)重要作用；在NCI-H460，95-D,NCI-H446以及NCI-H292肺癌細(xì)胞系中若Sp1表達(dá)水平增高則會導(dǎo)致CD147上調(diào)，反之亦然。說明Sp1可能參與CD147轉(zhuǎn)錄監(jiān)管和調(diào)控。

2.2.3 體外實(shí)驗(yàn)干擾對CD147調(diào)控的影響 許多研究者們在體外實(shí)驗(yàn)中通過某種特設(shè)條件來調(diào)控CD147的表達(dá)，并進(jìn)一步觀察它們之間的關(guān)系，均獲得顯著的成果。在胃癌腫瘤細(xì)胞研究中，用U0126抑制ERK1/2信號通路后發(fā)現(xiàn)CD147表達(dá)下調(diào)，從而使腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增和侵襲能力均下降，同時(shí)MMP-2及MMP-9的活性降低[18]。Zhang等[19]體外實(shí)驗(yàn)研究表明在肝癌細(xì)胞與成纖維細(xì)胞的共同培養(yǎng)系中用si-ANXA2干擾細(xì)胞，結(jié)果能夠有效抑制肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力，同時(shí)抑制MMPs分泌。肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移先決條件是要獲得失巢凋亡抵抗能力，Ke等[20]研究表明，CD147可以增加細(xì)胞失巢凋亡的抵抗能力，進(jìn)而促進(jìn)了肝細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移能力。用siRNA干擾CD147表達(dá)能激活PI3K/Akt信號通路,誘導(dǎo)細(xì)胞失巢凋亡，抑制肝細(xì)胞腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移。Wang等[8]用RNAi抑制胃癌細(xì)胞株SGC7091中CD147表達(dá)，細(xì)胞的增殖侵襲能力下降，在使用抗腫瘤藥物如順鉑時(shí)，腫瘤細(xì)胞對順鉑敏感性增加，說明干擾CD147表達(dá)降低腫瘤細(xì)胞活性。研究用NF-κB配體的細(xì)胞因子受體激活劑(RANKL)處理人類乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-231過后，CD147、MMP及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)增高，腫瘤細(xì)胞侵襲能力增強(qiáng)，表明乳腺癌溶骨病變可能是通過RANKL通路激活誘導(dǎo)CD147水平升高所致。上述體外實(shí)驗(yàn)均表明通過抑制CD147在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)進(jìn)而抑制MMPs的表達(dá)，最終遏制腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移[21]，但是CD147在不同腫瘤相互作用時(shí)會有不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

2.2.4 CD147與其他因素共同作用 最近幾年的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤在綜合下因素(外界因素包括環(huán)境、飲食、感染、基因突變，內(nèi)在因素包括細(xì)胞的低氧微環(huán)境等)影響，其CD147表達(dá)水平隨之改變，通過一種和/或多種信號傳導(dǎo)通路促使腫瘤增殖、侵襲轉(zhuǎn)移。Zhu等[6]研究表明，CD147/HAb18G與肝癌的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)，它與慢性乙肝病毒等因素相互作用參與肝癌發(fā)展過程。Sauter等[22]研究表明，在肺癌患者中若危險(xiǎn)因素如吸煙量增加，可使膠原酶活性增高細(xì)胞黏附能力下降，小分子致癌物質(zhì)容易侵入細(xì)胞內(nèi)，mRNA穩(wěn)定遭受破壞，末端的3’側(cè)翼序列突變概率增加，使其結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致病變發(fā)生。在黑色素瘤發(fā)展過程中若細(xì)胞處在低氧微環(huán)境下，CD147通過與鈣離子信號調(diào)節(jié)親環(huán)素配體相互作用，參與MMP-2的分泌活動(dòng)調(diào)節(jié)[9]。諸多研究表明CD147可通過與多種因素共同作用來調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移。

2.3 CD147與腫瘤治療及預(yù)后 CD147在腫瘤治療中作為潛在的治療靶點(diǎn)，與腫瘤預(yù)后有關(guān)。CD147可作為多數(shù)腫瘤早期階段分子標(biāo)記物，可作為腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。有學(xué)者檢測子宮內(nèi)膜癌患者CD147表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)CD147低表達(dá)的患者預(yù)后相對較好，而出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的患者CD147表達(dá)水平較高[23]。研究證明CD147與肝癌侵襲程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，也是肝癌預(yù)后評估主要指標(biāo)[24]。Niu等[25]研究顯示，肝細(xì)胞癌的預(yù)后和多重耐藥性與CD147表達(dá)密切相關(guān)，CD147抗體可能有望成為治療肝細(xì)胞癌治療有效藥物，通過降低MMP-2表達(dá)抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移。臨床中已經(jīng)用CD147單克隆抗體治療肝細(xì)胞癌。CD147還能激活肝星狀細(xì)胞，它可作為肝纖維化抗體治療的靶點(diǎn)。此外，CD147可作為藥物作用靶點(diǎn)治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)。EDC22是一種細(xì)胞外藥物，它是CD147單克隆抗體的共軛體，Sweeny等[26]在體內(nèi)外試驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)EDC22作為抑制劑能有效抑制HNSCC的細(xì)胞增殖。

3 展 望

CD147是高度糖基化的跨膜蛋白質(zhì)，參與腫瘤血管的形成、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、治療及預(yù)后等。CD147分泌MMPs、促炎性因子、生長因子以及其他介質(zhì)，通過降解ECM以及降低細(xì)胞黏附力，促使腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。CD147在腫瘤診斷及治療中可作為腫瘤早期標(biāo)記物及腫瘤藥物作用靶點(diǎn)，并且它的表達(dá)與患者預(yù)后成負(fù)相關(guān)，但是由于沒有大量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐，其療效及不良反應(yīng)待定。因此，明確CD147與腫瘤的發(fā)生機(jī)制及治療關(guān)系顯得尤為重要, 能進(jìn)一步為腫瘤治療提供新方向。

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蔣志龍，E-mail:txjzl@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.18.042

R730.3

A

1008-8849(2016)18-2050-03

2015-11-20