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·綜述·

急性腦梗死rt-PA溶栓治療進展

劉靜，吳雅坤(綜述)，呂憲民，曹亦賓*(審校)(河北省唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，河北 唐山 063000)

[關鍵詞]腦梗死；組織型纖溶酶原激活物；阿加曲班；綜述文獻

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.03.031

腦卒中發(fā)病率高、致死率高、致殘率高，其中急性腦梗死是主要的卒中類型,占所有卒中的近80%，不僅給患者帶來軀體和精神的痛苦，還給社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔。對于急性腦梗死的治療，在對其發(fā)病機制和病理學改變的認識以及影像學技術迅速發(fā)展的情況下，越來越強調(diào)早發(fā)現(xiàn)、早治療的重要性。而越早接受治療，其神經(jīng)功能恢復的可能性就越大。急性腦梗死的治療關鍵在于血管再通恢復血流、挽救缺血半暗帶減少最后梗死面積及預防血管再閉塞，從而改善臨床預后。目前公認的急性腦梗死的早期藥物治療當屬靜脈溶栓以再通血管治療，但溶栓治療后續(xù)如何治療以避免血管再閉塞等尚存爭議，現(xiàn)就相關進展情況綜述如下。

1溶栓治療

阿替普酶是重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)，它能通過激活纖溶酶原成為纖溶酶而溶解血塊。rt-PA的半衰期僅4～6 min,它對身體凝血功能和各組分的系統(tǒng)性作用比較小,因而出血不良反應少，故其具有強力溶解血栓的作用，且特異性較高、比較安全。目前國際推薦靜脈應用rt-PA進行溶栓治療，這種血管再通治療是目前最具有臨床證據(jù)的方法。1995年發(fā)表的國立神經(jīng)病與中風研究所(National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS)臨床試驗結果表明，發(fā)病3 h內(nèi)的急性腦梗死患者，采用靜脈rt-PA 溶栓治療,3個月后隨訪患者，神經(jīng)功能完全或接近完全恢復者(31%～50%)顯著高于安慰劑對照組(20%～28%)，且隨訪3個月和1年的患者病死率相近[1]。同期的非介入性治療(Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke,ATLANTIS)試驗，歐洲急性中風研究(Europe-an Cooperative Acute Stroke Study,ECASS)Ⅰ、Ⅱ臨床試驗進一步證實了這一治療方法的有效性，從而確立了進行腦梗死發(fā)病3 h的溶栓時間窗以及靜脈rt-PA 的應用方法，規(guī)定標準劑量是0.9 mg/kg。中國也于2004年批準使用rt-PA治療急性腦梗死。2008、2009年分別發(fā)表了ECASSⅢ試驗結果，這是多中心雙盲臨床試驗，再度證實了靜脈rt-PA 溶栓治療的有效性和安全性，在這些試驗中溶栓時間窗延長到4.5 h，發(fā)現(xiàn)也能使患者獲得顯著的、中等度的療效,增加了30%的預后良好的機會，且能改善不同亞型腦梗死患者30 d和90 d的神經(jīng)功能[2-3]。ECASSⅢ可以說是急性卒中治療中的一個新的里程碑。在一項對rt-PA溶栓臨床試驗的分析中(Cochrane系統(tǒng)評價，包括8個隨機對照試驗(2 889例患者)發(fā)現(xiàn),靜脈rt-PA 溶栓時間窗延長到6 h，可增加致死性顱內(nèi)出血率(OR=3.60,95%CI=2.28～5.68),但可顯著降低遠期病死率或殘疾率(OR=0.80,95%CI=0.69～0.93),即每治療1 000例患者將減少55例死亡或殘疾[4]。另一項2010 年發(fā)表的薈萃分析也表明，腦梗死患者發(fā)病4.5 h 內(nèi)應用rt-PA 溶栓治療可使其獲益，超過這一時間窗進行溶栓的風險可能高于獲益[5]。但隨著影像學的發(fā)展，近來也有研究報道認為，如果磁共振灌注加權成像/彌散加權成像失匹配>20% ，可以考慮將溶栓時間窗延長至6.0 h[6]。另有報道顯示不同種族人群可能對rt-PA的最佳用量不一致。2003 年日本在其國內(nèi)進行了對3 h 內(nèi)急性腦梗死的rt-PA 靜脈溶栓治療的大規(guī)模開放試驗,選擇劑量0.6 mg/kg,最大劑量60 mg，發(fā)現(xiàn)其安全性和有效性結果與NINDS試驗相似。故日本指南推薦rt-PA靜脈溶栓劑量為0.6 mg/kg,最大劑量60 mg[7]。2012年我國陳寶龍等[8]研究報道，納入69例急性缺血性卒中患者，采用靜脈rt-PA(0.9 mg/kg,最大劑量90 mg)溶栓治療,同時加用自由基清除劑依達拉奉,也得到了與NINDS試驗相似的結果。

2聯(lián)合藥物治療

急性缺血性卒中應用rt-PA的效果與血栓溶解的速度和程度以及動脈再通有關[9-11]。研究表明，僅有20%～30%患者在靜脈rtPA治療2 h內(nèi)經(jīng)顱多普勒超聲提示會有完全的血管再通，60%的患者僅部分再通，而再通后又有34%的患者會再閉塞[12-13]。再閉塞會導致神經(jīng)功能惡化以及更高的醫(yī)院病死率，因此迫切需要能安全放大rt-PA療效并便于完成的治療方法。雖然目前指南不推薦在溶栓24 h內(nèi)應用抗血小板藥物或抗凝藥物，但為了防止再通的血管再閉塞，增加rt-PA的療效，眾多學者對聯(lián)合應用抗血小板聚集藥物及抗凝藥物如肝素等進行了大量研究，但在具體劑量、治療時間窗及何種藥物更安全有效等方面尚未取得一致意見[14]。

研究表明，大量凝血酶在血栓形成的同時被結合在纖維蛋白血栓中，因此血栓溶解后就會有大量的凝血酶被釋放出來，這可導致血栓溶解后的高凝狀態(tài)、血栓再形成及血管再閉塞，所以這也是部分研究者在溶栓后采用抗凝治療的依據(jù)。但常用抗凝劑如肝素、低分子肝素由于相對分子質(zhì)量大，僅能拮抗血液中的凝血酶，對結合在血栓中的凝血酶很難發(fā)揮抗凝作用[15]。

阿加曲班是凝血酶抑制劑，選擇性抑制自由的和結合的凝血酶[16-17]，它可直接滅活凝血酶，既能結合血液循環(huán)中的凝血酶還能結合凝結血塊中的凝血酶，而肝素只能結合血液循環(huán)中的凝血酶[18]；另外，可間接抑制凝血酶的產(chǎn)生，治療劑量下對血小板功能無影響，不會像肝素那樣導致血小板減少；對凝血酶原具有高度的選擇性，不像肝素和肝素類似物[19]那樣需要輔助因子抗凝血酶才能發(fā)揮抗凝作用。因此，阿加曲班可以用于抗凝血酶缺乏或功能低下患者的抗凝。而且，因其與活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplas tintime,APTT)或活化凝血時間(active clotting time,ACT)有良好的相關性[20]，其效果和安全性可以預測。阿加曲班還有以下優(yōu)點[21-23]：①半衰期39～51 min，且不受性別、年齡和腎功能的影響，允許在出血的病例中快速抵消它的作用，停藥后2～4 h內(nèi)APTT恢復正常，故容易控制藥物抗凝水平；②它在相當寬的劑量范圍內(nèi)或抗栓濃度范圍內(nèi)無出血等不良反應。③無免疫原性，不像肝素會產(chǎn)生抗體，也不像肝素類似物和低分子肝素那樣會與肝素抗體發(fā)生交叉反應，不產(chǎn)生任何中和或非中和抗體，效價恒定。目前，日本、韓國已批準阿加曲班可以用于急性腦血栓形成和慢性動脈閉塞癥；美國食品和藥物管理局也批準阿加曲班可以用于肝素誘導的血小板減少癥患者，預防其血栓形成；加拿大也批準應用于臨床[24]。

阿加曲班單獨應用、聯(lián)合溶栓藥物或阿司匹林應用的安全性已在急性心肌梗死的患者中得到證實[25-27]。在一項阿加曲班、阿司匹林分別聯(lián)合靜脈溶栓治療急性心肌梗死的隨機對照試驗中，與阿司匹林比較，應用阿加曲班使冠狀動脈再灌注的發(fā)生率更高[28]。在動物卒中模型中，阿加曲班通過改善微循環(huán)血流、提高血管再通的速度和完全性以及阻止再閉塞而增加了rt-PA的療效，并且安全[29-31]。阿加曲班和靜脈溶栓聯(lián)合治療卒中的臨床研究報道于2012年1月，Barreto 等[32]在Stroke雜志發(fā)表一項“阿加曲班-rtPA卒中研究”的臨床結果表明，在標準劑量靜脈rtPA治療期間，應用阿加曲班100 μg/kg靜脈注射后再持續(xù)靜脈48 h治療，在近端顱內(nèi)動脈閉塞導致的中度神經(jīng)功能缺失的65例患者中，4例患者發(fā)生了有意義的顱內(nèi)出血(6.2%，95%CI=1.7～15.0)，其中3例是癥狀性腦出血(4.6%，95%CI=0.9～12.9)；7例(10.8%)患者在最初7天內(nèi)死亡；在2 h的監(jiān)測期間，47例經(jīng)顱多普勒超聲中有29例(61.7%)再通，其中完全再通19例(40.4%)，部分再通10例(21.3%)。與既往研究報道比較，這一聯(lián)合治療方法可能是安全的；兩者聯(lián)合比單純應用rtPA能使更多的閉塞血管完全再通。該研究結果的發(fā)表為安全提高急性缺血性卒中溶栓治療效果，提高血管再通的速度和完全性、減少再閉塞提供了很好的前景。目前國內(nèi)尚未見相關研究報道，我們正在研究探討之中。

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(本文編輯：許卓文)

[中圖分類號]R743.33

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)03-0355-03

[作者簡介]劉靜(1973-)，女，河北唐山人，河北省唐山市工人醫(yī)院主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，從事神經(jīng)危重癥及免疫性疾病診治研究。*通訊作者。E-mail:Yibin07@sina.com

[基金項目]河北省醫(yī)學科學研究重點課題(20120184)

[收稿日期]2015-09-06；[修回日期]2016-01-11