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·綜述·

腫瘤化學(xué)療法止吐治療新進(jìn)展

譚光根(綜述)，劉洋博(審校)(重慶市第五人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 400062)

[關(guān)鍵詞]化療，輔助；惡心；嘔吐；治療；綜述文獻(xiàn)

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.03.034

在腫瘤治療中，化學(xué)療法(化療)是重要的治療手段之一，但由化療導(dǎo)致的惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting,CINV)等常見(jiàn)的消化道反應(yīng)是影響患者化療期間生存質(zhì)量的重要原因[1-2]，同時(shí)也是導(dǎo)致患者恐懼化療、依從性降低的主要因素之一[3]。如果缺乏有效防治措施，大約90%患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的高度致吐性癌癥化療反應(yīng)( highly emetogenic chemotherapy，HEC)[4-5]。CINV極大的影響了患者的治療效果，急性劇烈的惡心、嘔吐可能導(dǎo)致患者代謝失衡、營(yíng)養(yǎng)不良，自身抵抗力下降以及神經(jīng)性厭食癥，嚴(yán)重者可因食道黏膜損傷而發(fā)生出血、感染，甚至死亡[6-10]。因此，有效預(yù)防CINV，對(duì)改善患者生活質(zhì)量、保證化療順利進(jìn)行及療效至關(guān)重要?，F(xiàn)就腫瘤化療止吐治療新進(jìn)展綜述如下。

1CINV分類(lèi)

CINV分為預(yù)期性CINV、急性CINV、延遲性CINV、暴發(fā)性CINV和難治性CINV 5種類(lèi)型。

2CINV影響因素

2.1藥物因素包括使用的化療藥物品種、使用劑量以及使用方法等，另外還有化療前是否合理有效使用止吐藥物。

2.2非藥物因素包括患者性別、年齡、酒精攝入耐受量、妊娠期嘔吐程度和既往化療惡心嘔吐程度等。

3CINV發(fā)生機(jī)制

目前認(rèn)為CINV是大腦皮質(zhì)通路受到刺激所導(dǎo)致的，如化療藥物刺激胃腸道嗜鉻細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)與相應(yīng)的受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，經(jīng)迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)傳入直接刺激化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū),影響唾液分泌增加，呼吸加快，咽、胃腸道和腹部肌肉收縮，進(jìn)而導(dǎo)致嘔吐。目前,5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)被認(rèn)為是介導(dǎo)急性CINV的主要神經(jīng)遞質(zhì)，但其是否參與延遲性CINV的發(fā)生尚未明確[11]。除5-HT外，導(dǎo)致嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)主要有多巴胺、組胺、P物質(zhì)等。而P物質(zhì)NK-1受體，可經(jīng)中樞和外周2種途徑調(diào)控嘔吐反應(yīng)，但以前者為主[12-13]。除上述經(jīng)典的化療致吐機(jī)制外，化療藥物及其代謝產(chǎn)物也可直接刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)，進(jìn)而傳遞至中樞導(dǎo)致嘔吐。同時(shí)患者的感覺(jué)、精神因子可直接刺激大腦皮質(zhì)通路導(dǎo)致嘔吐。

4CINV治療

4.1CINV治療藥物

4.1.1多巴胺受體拮抗劑多巴胺受體阻斷劑分為吩噻嗪類(lèi)、丁酰苯和普魯卡因酰胺類(lèi)等。而普魯卡因酰胺類(lèi)中的甲氧氯普胺在其中又占據(jù)重要地位，小劑量時(shí)可阻滯多巴胺D2受體，大劑量時(shí)又可阻滯5-HT3受體，但其對(duì)多巴胺D2受體的作用明顯強(qiáng)于對(duì)5-HT3受體作用，因此曾經(jīng)很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，其為控制化療嘔吐的首選藥物[14]。

4.1.2作用于嘔吐中樞的藥物抗組胺類(lèi)藥物如苯海拉明和異丙嗪主要作用于組胺H1受體、西咪替丁主要作用于組胺H2受體、抗膽堿類(lèi)藥物東莨菪堿主要通過(guò)阻斷M受體產(chǎn)生止吐作用。

4.1.4類(lèi)固醇激素類(lèi)藥物常作為止吐輔助藥物，在預(yù)防急性CINV和延遲性CINV中扮演了重要角色，幾乎存在于所有止吐方案中，用于預(yù)防急性高、中、低度化療致吐風(fēng)險(xiǎn)的患者。皮質(zhì)激素類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑可明顯提高止吐療效[15]。

4.1.55-HT3受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑可有效、高選擇性地與5-HT3受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制5-HT3與其受體結(jié)合，從而阻止惡心嘔吐的發(fā)生。因其止吐療效高，且不良反應(yīng)較低，故成為預(yù)防急性CINV的一線藥物[2，5]。但仍有50%以上患者在應(yīng)用CINV藥物時(shí)會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐，尤其是延遲性CINV[16]。第1代5-HT3(昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊)半衰期短(8～12 h)，患者出院后中斷止吐治療，易導(dǎo)致延遲性CINV的發(fā)生[17]。第2代5-HT3受體拮抗劑(帕洛諾司瓊)，其半衰期明顯延長(zhǎng)，大約為40 h，與受體親和力也增加了30倍，給藥次數(shù)少，對(duì)于預(yù)防延遲性CINV有一定優(yōu)勢(shì)[18-19]。

4.1.6NK-1受體拮抗劑NK-1受體拮抗劑可通過(guò)血腦屏障,占領(lǐng)大腦中的NK-1受體,具有高選擇性和親和性,而對(duì)NK-2和NK-3受體親和性很低[20]。選擇性NK-1受體拮抗劑可阻斷細(xì)胞毒性化療藥物所致的嘔吐。NK-1受體拮抗劑代表藥物阿瑞吡坦可以抑制由細(xì)胞毒性化療藥物引起的嘔吐,對(duì)順鉑引起的嘔吐具有良好的鎮(zhèn)吐效果。臨床試驗(yàn)表明,在使用中、高度致吐的化療藥物中,聯(lián)合使用阿瑞吡坦可明顯控制CINV[21]。

4.1.7其他止吐藥物①奧氮平：奧氮平是一種非典型抗精神病藥物，可阻斷5-HT受體、多巴胺受體、膽堿能毒蕈堿受體、H1受體等，對(duì)CINV產(chǎn)生止吐作用[22-23]。②醋酸甲地孕酮：醋酸甲地孕酮是人工合成的孕激素，有研究表明醋酸甲地孕酮可減少CINV[24]。

4.2抗幽門(mén)螺桿菌治療在腫瘤化療止吐中的作用幽門(mén)螺桿菌感染是胃炎、消化性潰瘍、胃癌的病因之一[25]。對(duì)幽門(mén)螺桿菌感染陽(yáng)性患者,給予有效的抗幽門(mén)螺桿菌治療,能在一定程度上預(yù)防和緩解這部分患者化療中出現(xiàn)的消化道不良反應(yīng)[26]。

4.3中醫(yī)藥在防治CINV中的作用除了運(yùn)用傳統(tǒng)的針灸療法治療嘔吐以外，小半夏加茯苓湯等方劑對(duì)順鉑聯(lián)合化療所致延遲性CINV具有顯著療效[27]。

4.4控制CINV的原則①預(yù)防惡心、嘔吐是根本目標(biāo)，止吐治療須貫穿化療嘔吐風(fēng)險(xiǎn)期始終。②多藥聯(lián)合方案化療誘發(fā)的惡心、嘔吐，其治療方案應(yīng)基于致吐風(fēng)險(xiǎn)最高的藥物制定。③每個(gè)周期化療期間，采取最佳止吐治療方案是防止預(yù)期性CINV的關(guān)鍵。

此外，還須注意癌癥患者的其他潛在致吐因素，包括腸梗阻、前庭功能障礙、腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)紊亂、尿毒癥、使用阿片類(lèi)麻醉藥物、伴有胃部疾病和精神心理因素等。

4.5聯(lián)合用藥對(duì)CINV的作用對(duì)于暴發(fā)性CINV，預(yù)防比治療更重要。聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的多種止吐藥物是處理暴發(fā)性CINV的主要原則，并且強(qiáng)調(diào)按時(shí)給藥。接受多日化療的患者會(huì)面臨急性CINV和延遲性CINV雙重風(fēng)險(xiǎn)，致吐性與化療藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)高低及化療藥物使用順序有關(guān)。國(guó)際腫瘤護(hù)理協(xié)會(huì)(Multinational Association of Supportive Care in Cancer,MASCC)、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology，ESMO)公布的CINV預(yù)防和治療指南[28-30]提示，引起HEC和中度致吐性癌癥化療反應(yīng)(moderately emetogenic chemotherapy,MEC)約90%以上的患者在出現(xiàn)嚴(yán)重化療嘔吐反應(yīng)后需要接受NK-1受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑以及地塞米松的聯(lián)合治療(第1天～第3天或第1天～第4天)，聯(lián)合用藥方式可最大程度防止化療所帶來(lái)的嘔吐風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合2種環(huán)恩霉素(阿霉素或者表柔比星)和環(huán)磷酰胺(AC方案)容易導(dǎo)致較為嚴(yán)重的HEC。見(jiàn)表1。

表1　 MASCC、ASCO、 NCCN和ESMO發(fā)布化療藥物

表1　(續(xù))

*超過(guò)此劑量可引起CINV

4.6HEC和MEC引起的急性嘔吐及預(yù)防推薦使用帕洛諾司瓊(僅第1天)加地塞米松(第1～3天)，AC方案除外。若帕洛諾司瓊無(wú)效，臨床醫(yī)生可替換第1代5-HT3受體拮抗劑，優(yōu)選格拉司瓊或昂丹司瓊[31]，有證據(jù)表明加入阿瑞匹坦與其他5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合使用都是有效的，且口服與靜脈注射在療效上沒(méi)有太大區(qū)別，推薦使用劑量可參照表2，3。

表2　嚴(yán)重化療嘔吐反應(yīng)止吐藥物劑量推薦表

表3　中度化療嘔吐反應(yīng)止吐藥物使用推薦表

注： R1=5-HT3受體拮抗劑/地塞米松；R2=阿瑞匹坦/阿瑞匹坦+地塞米松/地塞米松/5-HT3受體拮抗劑/5-HT3受體拮抗劑+鎮(zhèn)靜類(lèi)；R3=類(lèi)固醇激素類(lèi)藥物；R4=5-HT3受體拮抗劑+地塞米松；ASHP(American Society of Health-System Pharmacists，美國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生協(xié)會(huì))

4.7對(duì)比5-HT3受體拮抗劑大多數(shù)試驗(yàn)主要集中于昂丹司瓊和格拉司瓊的研究[32]，一小部分研究集中于多拉司瓊和托烷司瓊上。研究顯示昂丹司瓊和格拉司瓊的藥物作用效果是基本相當(dāng)?shù)摹Ｓ袌?bào)道指出第1代5-HT3受體拮抗劑中，昂丹司瓊和格拉司瓊的藥物作用效果明顯優(yōu)于托烷司瓊[33]。亦有報(bào)道發(fā)現(xiàn)第1次化療后24 h，雷莫司瓊和格拉司瓊的藥物作用效果是相當(dāng)?shù)?。而大?guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)帕洛諾司瓊能對(duì)化療后的惡心和嘔吐提供更好的保護(hù)，特別是在化療后24～120 h之間[34-35]。這些所有的研究都是基于AC方案的，對(duì)比帕洛諾司瓊和第1代5-HT3受體拮抗劑，包括地塞米松，帕洛諾司瓊更值得被推薦[35]。在未使用順鉑或AC方案化療中，一般不會(huì)使用NK-1受體拮抗劑，使用帕洛諾司瓊加地塞米松又明顯優(yōu)于格拉司瓊加地塞米松。以此推論，治療非AC方案化療止吐的效果，帕洛諾司瓊加地塞米松明顯優(yōu)于第1代5-HT3受體拮抗劑加地塞米松[28]。

4.8對(duì)比NK-1受體拮抗劑根據(jù)第1個(gè)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果[36]，建議接受AC化療方案的患者，使用阿瑞匹坦加第1代5-HT3受體拮抗劑以及地塞米松聯(lián)合治療。有小樣本的研究顯示在昂丹司瓊搭配地塞米松組合中添加阿瑞匹坦沒(méi)有任何的優(yōu)勢(shì)，但由于樣本量較小，所以說(shuō)服力不足[37]。最近，一項(xiàng)848例大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)提示阿瑞匹坦組明顯優(yōu)于昂丹司瓊搭配地塞米松組(對(duì)照組)[38]。最主要的功效是在開(kāi)始化療后的5 d時(shí)間里(0～120 h)，沒(méi)有出現(xiàn)嘔吐情況。值得注意的是對(duì)比阿瑞匹坦組與對(duì)照組的止吐率分別為72.6%和62.1%，同樣阿瑞匹坦組與對(duì)照組控制嚴(yán)重的延遲反應(yīng)率和止嘔吐率分別為92.0%、83.7%和77.9%、66.8%。雖然此研究效果顯著，但是考慮不夠周全，因?yàn)榘⑷鹌ヌ故峭扑]用于非AC方案化療的藥物。

5小結(jié)

基于目前和未來(lái)的研究，對(duì)大多數(shù)接受癌癥治療的患者來(lái)說(shuō),重點(diǎn)在于何種止吐方案能更有效地防止嘔吐和減輕惡心[39]。探索新的方式控制特殊人群的惡心和嘔吐,尤其是兒科患者是非常重要的。同樣研究并改善這些患者的癥狀也是必要的[28]。

對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，本文所提及的方案可以減輕患者的嘔吐反應(yīng)，但仍有一部分患者出現(xiàn)難治性的嘔吐、惡心、食欲減退。因此，開(kāi)發(fā)更有效的止吐藥物，優(yōu)化、規(guī)范臨床止吐治療迫在眉睫。另外，同期已開(kāi)展部分臨床試驗(yàn)用于研究接受放射治療后止吐藥對(duì)其伴隨癥狀的改善情況[39]。而5-HT3受體拮抗劑治療急性CINV優(yōu)于其他止吐藥物，第1代5-HT3受體拮抗劑對(duì)延遲性CINV治療沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，第2代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊，因半衰期長(zhǎng)對(duì)預(yù)防延遲性嘔吐有一定優(yōu)勢(shì)，單用該類(lèi)藥仍有9%～30%的患者不足以完全止吐。地塞米松對(duì)預(yù)防急性和延遲性CINV具有重要作用，幾乎存在于所有止吐方案中，用于預(yù)防急性各種程度的化療嘔吐患者。目前，正在研究中的奈妥吡坦和帕洛諾司瓊的復(fù)方制劑(稱(chēng)為NEPA)，是5-HT3受體拮抗劑和NK-1受體拮抗劑的固定劑量復(fù)合劑，如聯(lián)合奈妥吡坦(300 mg)和帕洛諾司瓊(0.5 mg)在ASCO 2013年年會(huì)上發(fā)布已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)包括1 455例接受AC方案的化療患者，隨機(jī)分配接受地塞米松或NEPA或者帕洛諾司瓊，NEPA組止吐效果迅速，且效果持續(xù)更長(zhǎng)久。

在過(guò)去的20年中，臨床醫(yī)師們?cè)谥委熁焽I吐方面取得了很多的成績(jī)，如阿瑞匹坦和帕洛諾司瓊已經(jīng)成為最新的治療藥物，且均有較好的效果，與地塞米松及5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合使用時(shí)止吐療效顯著[11]。但仍需積極開(kāi)展一些針對(duì)性較強(qiáng)的臨床研究，希望在不久的將來(lái)找到更好的控制各種CINV的措施，使化療能夠順利進(jìn)行。

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(本文編輯：許卓文)

[中圖分類(lèi)號(hào)]R453.9

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1007-3205(2016)03-0364-05

[作者簡(jiǎn)介]譚光根(1965-)，女，四川簡(jiǎn)陽(yáng)人， 重慶市第五人民醫(yī)院主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事消化道腫瘤診治研究。

[收稿日期]2015-08-31；[修回日期]2015-09-03