周儉珊，黃海燕綜述葉紅審校

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北襄陽(yáng)443000)

Src、FAK對(duì)E-cadherin和integrin介導(dǎo)的串聯(lián)以及腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的影響

周儉珊，黃海燕綜述葉紅審校

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北襄陽(yáng)443000)

鈣黏蛋白(E-cadherin)和整合素(Integrin)在協(xié)調(diào)控制細(xì)胞基本的生理和病理過(guò)程中扮演著重要的角色，包括形態(tài)發(fā)生、組織分化、傷口愈合、免疫監(jiān)視、炎癥反應(yīng)、腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移等。然而，目前調(diào)節(jié)鈣黏蛋白和整合素之間通信的根本性分子機(jī)制仍然不是很清楚。盡管大量的證據(jù)支持兩種黏附受體家族間存在有精細(xì)調(diào)控的串聯(lián)，而且這種串聯(lián)可以影響他們的表達(dá)、翻轉(zhuǎn)、定位和/或功能，并可根據(jù)細(xì)胞內(nèi)外的環(huán)境背景來(lái)增強(qiáng)或抑制黏附連接，然而這些重要的現(xiàn)象中涉及到的分子和分子調(diào)控機(jī)制目前還不完全清楚。最近越來(lái)越多的證據(jù)表明，非受體酪氨酸激酶Src和FAK與整合素和鈣黏蛋白調(diào)控的細(xì)胞間黏附和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過(guò)程密切相關(guān)，本文主要是綜述Src及FAK在串聯(lián)中的重要作用，及探討這種串聯(lián)對(duì)腫瘤細(xì)胞的集體遷移、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的潛力的影響。

鈣黏蛋白；整合素；串聯(lián)；Src；FAK

所謂分子串聯(lián)是指信號(hào)通路間的通信，在細(xì)胞生物學(xué)中起著核心作用，使細(xì)胞能夠連接到相鄰細(xì)胞或者較遠(yuǎn)的分子功能組件，來(lái)產(chǎn)生協(xié)同或拮抗效應(yīng)，最終產(chǎn)生生物學(xué)效果[1]。細(xì)胞間最重要的串聯(lián)事件是連接到整合素和鈣黏蛋白家族的黏附分子受體的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。鈣黏蛋白(E-cadherins)和整合素(Integrins)是在上皮中分別介導(dǎo)細(xì)胞和細(xì)胞間、細(xì)胞和胞外基質(zhì)間黏附的主要分子。已有研究證實(shí)，這些分子參與了如細(xì)胞遷移、增殖、分化，生存和基因表達(dá)等重要生物過(guò)程的調(diào)節(jié)。大量的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都證明了在細(xì)胞黏附和移動(dòng)過(guò)程中E-cadherins和Integrins兩者介導(dǎo)的連接存在著串聯(lián)，且這種串聯(lián)可以調(diào)控腫瘤細(xì)胞的可塑性，在腫瘤細(xì)胞的局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用[2-3]。通過(guò)連接到肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架和下游信號(hào)分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活，E-cadherins和Integrins分別介導(dǎo)的連接可以相互作用，由此形成細(xì)胞表面和細(xì)胞骨架的一種耦聯(lián)，細(xì)胞可以通過(guò)感知局部微環(huán)境并通過(guò)調(diào)整細(xì)胞間連接來(lái)適應(yīng)環(huán)境變化。這是控制細(xì)胞能動(dòng)性、趨化性和趨觸性等生物過(guò)程的關(guān)鍵機(jī)制[4]。事實(shí)上在多細(xì)胞動(dòng)物的整個(gè)生命活動(dòng)中這種串聯(lián)的監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)都是極其重要的，而其功能障礙幾乎總是導(dǎo)致發(fā)育缺陷和/或疾病，包括遺傳疾病和癌癥等[5]。有相當(dāng)多的證據(jù)顯示，Integrin-ECM黏連和E-cadherin介導(dǎo)的黏連的串聯(lián)的中間信號(hào)很多，其中Src和FAK在整合素依賴(lài)的串聯(lián)信號(hào)的活化中有著關(guān)鍵作用。

1 E-cadherin及E-cadherin介導(dǎo)的細(xì)胞間黏著連接

E-cadherin是1型經(jīng)典黏附蛋白的典型成員，它作為一個(gè)Ca2+依賴(lài)的細(xì)胞表面蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞間黏附因子，首次在早期小鼠胚胎分裂球中被發(fā)現(xiàn)，作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞間的相互作用。E-cadherin是單次跨膜糖蛋白，其5個(gè)細(xì)胞外重復(fù)序列能夠調(diào)節(jié)與鄰近細(xì)胞相對(duì)的分子之間同種抗原間的鈣離子依賴(lài)的相互作用[6]。E-cadherin介導(dǎo)的細(xì)胞間黏附的組件包括：β-catenin、p120-catenin、α-catenin、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架。Ratheesh等[7]證實(shí)E-cadherin介導(dǎo)的細(xì)胞間黏著連接(AJs)的維持同樣需要依賴(lài)動(dòng)態(tài)的肌動(dòng)蛋白骨架。黏著連接復(fù)合體各部分都有重要功能，其中需要強(qiáng)調(diào)的是α-catenin的功能不僅是介導(dǎo)了復(fù)合體與肌動(dòng)蛋白絲之間的直接聯(lián)系，還涉及到包括肌動(dòng)蛋白絲動(dòng)態(tài)監(jiān)管和為cadherin-catenin復(fù)合體招募其他肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)分子的功能[8]。黏著連接是一種高度動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)，網(wǎng)格蛋白和小窩蛋白調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)吞參與控制和維持E-cadherin在細(xì)胞膜的穩(wěn)定和穩(wěn)態(tài)細(xì)胞中E-cadherin的水平。內(nèi)吞是E-cadherin在細(xì)胞膜上進(jìn)行交換的重要機(jī)制[9]。但并不是唯一負(fù)責(zé)調(diào)控E-cadherin在細(xì)胞間黏附區(qū)域表達(dá)的機(jī)制。在細(xì)胞間初始的交互過(guò)程中細(xì)胞膜表面E-cadherin的積累主要是依靠擴(kuò)散完成的[10]。E-cadherin分子可以形成同型二聚體或寡聚體，高階復(fù)合物稱(chēng)為鈣黏著蛋白“集群”，他們的內(nèi)部是高度固定，代表了真正的黏合結(jié)構(gòu)[11]。雖然，我們已經(jīng)了解到E-cadherin的動(dòng)態(tài)性對(duì)保持細(xì)胞間連接的完整性非常重要，但是它對(duì)細(xì)胞間連接強(qiáng)度的影響的根本機(jī)制然目前尚不明了。

E-cadherin缺失和由此產(chǎn)生細(xì)胞間黏附的抑制或減弱，被認(rèn)為是上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變(EMT)過(guò)程中關(guān)鍵的一步[12]。E-cadherin缺失而導(dǎo)致的EMT事件在上皮性腫瘤發(fā)生發(fā)展的病理過(guò)程中動(dòng)搖了細(xì)胞間的聯(lián)系，并且使上皮腫瘤細(xì)胞過(guò)渡到更加能動(dòng)的和侵入性表型，上述過(guò)程被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞在侵襲和轉(zhuǎn)移中的一種重要事件。

2 Integrin和integrin-ECM連接

整合素是異質(zhì)二聚體細(xì)胞表面的糖蛋白，作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，是連接細(xì)胞外環(huán)境到肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的橋梁。這些跨膜蛋白質(zhì)包括兩個(gè)二級(jí)單位，稱(chēng)為α、β，其中至少有18個(gè)α亞單位和8個(gè)β亞單位，由此產(chǎn)生超過(guò)20個(gè)不同可能組合的整合素。整合素是通過(guò)黏合結(jié)構(gòu)從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)傳輸信號(hào)。踝蛋白和Kindlins是鏈接整合素與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架關(guān)鍵因素，他們可以使整合素和黏著斑蛋白構(gòu)象活化，進(jìn)而加強(qiáng)細(xì)胞骨架和肌動(dòng)蛋白交聯(lián)的α-actinin的聯(lián)系，并影響到鈣黏蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞間連接[13]。整合素的接觸活化會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)激酶活性的快速改變和激活，從而激活與黏著斑相連的酪氨酸蛋白激酶Src和FAK。這一激活過(guò)程可以增加肌動(dòng)蛋白的動(dòng)力和細(xì)胞膜表面細(xì)胞黏附的變化，激活大量位于下游且在細(xì)胞黏附、遷移、增殖和存活的過(guò)程中有著關(guān)鍵功能信號(hào)通路。下游的關(guān)鍵感受器包括the small Rho GTPases、Rho、Rac and CDC42，他們能協(xié)調(diào)在肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的這種變化并驅(qū)動(dòng)細(xì)胞極性和遷移[14]。盡管最初的整合素激活只導(dǎo)致了短暫的新生黏連的形成，但隨著這種新生的黏連成長(zhǎng)為大的復(fù)合物，最終也可以集中黏連捆綁在肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維。這些黏附結(jié)構(gòu)的協(xié)調(diào)裝配和拆卸，配合上肌動(dòng)球蛋白驅(qū)使的收縮，為細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)提供了基本的動(dòng)力，這些機(jī)械動(dòng)力同樣是細(xì)胞遷移必須的[15]。

Martinez-Rico等[16]研究表明由整合素誘導(dǎo)的肌動(dòng)球蛋白收縮性的變化可以驅(qū)使E-cadherin介導(dǎo)的細(xì)胞間黏連的物理破壞。肌動(dòng)球蛋白收縮(Actomyosin contraction)被磷酸化的肌球蛋白Ⅱ輕鏈(MLC)通過(guò)由兩個(gè)關(guān)鍵激酶、MLC激酶(MLCK/MYLK)和Rho-相關(guān)的蛋白激酶(ROCK)，下游效應(yīng)器RhoGTPase調(diào)節(jié)。

在細(xì)胞黏附和移動(dòng)過(guò)程中E-cadherins和integrins兩者介導(dǎo)的連接存在著串聯(lián)，其中信號(hào)中間體Src和FAK在整合素依賴(lài)的串聯(lián)信號(hào)的活化中有著關(guān)鍵作用。

3 關(guān)鍵的信號(hào)中間體Src和FAK

3.1 Src和FAKSrc激酶家族是具有酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase，PTK)活性的蛋白質(zhì)，作為連接許多細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)重要信號(hào)途徑的膜結(jié)合開(kāi)關(guān)分子，Src激酶在受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞及細(xì)胞間通訊中具有中心調(diào)節(jié)作用[17]。參與許多重要的生理過(guò)程，如生長(zhǎng)、分化、黏附、轉(zhuǎn)錄等。主要的酪氨酸激酶分為受體型和非受體型兩類(lèi)，受體蛋白酪氨酸激酶介導(dǎo)不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，他們與多數(shù)跨膜受體相關(guān)聯(lián)，如激素受體、細(xì)胞因子受體等。非受體蛋白酪氨酸激酶可通過(guò)細(xì)胞外配體與受體結(jié)合及細(xì)胞周期特殊階段的細(xì)胞黏附分子激活。黏附斑激酶(Focal adhesion kinase，F(xiàn)AK)是一類(lèi)胞質(zhì)非受體蛋白酪氨酸激酶，屬于PTK超家族，也稱(chēng)PTK II。FAK在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中處于十分重要的位置，它是細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)出入的中樞，介導(dǎo)多條信號(hào)通路。FAK可以整合來(lái)自整合素及機(jī)械信號(hào)等信號(hào)，激活胞內(nèi)多條信號(hào)通路，控制著細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、生存和增殖；FAK在胚胎的發(fā)生和腫瘤侵襲過(guò)程中同樣發(fā)揮著重要作用[18]。

3.2 Src和FAK在串聯(lián)中的作用機(jī)制Src和FAK在下游整合素活化信號(hào)的傳輸中有著關(guān)鍵作用。盡管目前通過(guò)細(xì)胞表面整合素來(lái)激活Src和FAK確切機(jī)制仍不清楚，但可以確定的是兩種激酶激活過(guò)程都需要自身蛋白質(zhì)構(gòu)象改變，達(dá)到自動(dòng)抑制的釋放。在FAK的激活過(guò)程中，Src會(huì)綁定到FAK的自身磷酸化區(qū)域，F(xiàn)AK-Src復(fù)雜復(fù)合物的形成是充分激活FAK所必須的條件之一[19]。但是這會(huì)導(dǎo)致在FAK的激酶循環(huán)及它的完全性催化活化過(guò)程中Src介導(dǎo)的酪氨酸磷酸化的殘留。信號(hào)通路中會(huì)形成integrin-Src-FAK軸，而在串聯(lián)過(guò)程中integrin-Src-FAK軸發(fā)揮重要作用[20]。

3.2.1 黏附連接的組件磷酸化并控制黏附連接組分的信號(hào)輸入目前已經(jīng)證實(shí)，Src在細(xì)胞間黏著連接正常的周轉(zhuǎn)和組裝中扮演重要角色，它可以使黏附連接的組件磷酸化，這在維持黏附連接組分的動(dòng)態(tài)性上有著重要的意義。在正常組織的細(xì)胞中Src會(huì)嚴(yán)格監(jiān)管原癌基因的活動(dòng)，但是在表達(dá)的致瘤Src，其結(jié)構(gòu)和功能會(huì)發(fā)生顯著的變化，其中包含具有監(jiān)管功能的羧基末端尾巴的突變，會(huì)導(dǎo)致激活的激酶的構(gòu)成(生成)和黏附連接組件的磷酸化，這些通常會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞間黏連的中斷和侵襲性增加[17]。在黏附連接被破壞的過(guò)程中，F(xiàn)AK的類(lèi)似的角色已經(jīng)被確立了；在這里，隨著整合素的接觸，通過(guò)FAK介導(dǎo)的β-catenin的磷酸化導(dǎo)致了AJs完整性的喪失[21]，此外在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的刺激下，血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(VE)通過(guò)FAK的磷酸化，也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞間黏連的中斷。酪氨酸磷酸化改變黏附連接組件中各部分的親和力，導(dǎo)致黏附蛋白和細(xì)胞骨架之間聯(lián)系的削弱或切斷，并可能導(dǎo)致腫瘤組織中黏附連接的破壞，在這些過(guò)程中Src和/或FAK活動(dòng)都很強(qiáng)。然而，通過(guò)整合素激活或生長(zhǎng)因子的刺激而瞬時(shí)激活Src和FAK，會(huì)導(dǎo)致AJs組件磷酸化和連接的破壞。在細(xì)胞外基質(zhì)中的整合素和生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)的細(xì)胞間黏附連接的完整性過(guò)程中，激活的Src和FAK在協(xié)調(diào)下游信號(hào)產(chǎn)生中發(fā)揮著極關(guān)鍵的功能。FAK和Src在多個(gè)控制黏附連接組分的信號(hào)輸入過(guò)程中發(fā)揮著不可或缺的作用。Cicchini等[22]發(fā)現(xiàn)FAK-Src通路除參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子β(TGFβ)誘導(dǎo)的EMT外，還參與到EMT事件中整合素的激活，這些都與腫瘤組織進(jìn)一步的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，F(xiàn)AK和Src在控制腫瘤細(xì)胞的黏附中的重要作用毋庸置疑。

3.2.2 控制鈣黏蛋白的蛋白質(zhì)水平Src和FAK不但可以直接磷酸化AJs組件，還可以通過(guò)控制鈣黏蛋白的蛋白質(zhì)水平的穩(wěn)定來(lái)調(diào)節(jié)黏附連接[22]。目前有報(bào)道稱(chēng)，Src可以通過(guò)鈣黏蛋白的啟動(dòng)子來(lái)影響轉(zhuǎn)錄，以控制E-cadherin的表達(dá)。此外，E-cadherin表達(dá)的增加在FAK-null鼠的胚胎干細(xì)胞中被觀察到，歸因于E-cadherin的轉(zhuǎn)錄阻遏SNAIL1的調(diào)節(jié)[23]，E-cadherin表達(dá)的增加，可以改變黏附連接組件的組裝和影響上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換，從而影響腫瘤細(xì)胞黏附過(guò)程，為腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供條件。

3.2.3 調(diào)節(jié)E-cadherin的內(nèi)吞作用黏著連接是一種高度動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)，網(wǎng)格蛋白和小窩蛋白調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)吞參與控制和維持E-cadherin在細(xì)胞膜的穩(wěn)定和穩(wěn)態(tài)細(xì)胞中E-cadherin的水平。Avizienyte等[24]研究發(fā)現(xiàn)，Src調(diào)節(jié)E-cadherin的內(nèi)吞作用的先決條件是整合素信號(hào)的激活。Src和FAK也可以調(diào)節(jié)E-cadherin的內(nèi)吞作用及在細(xì)胞膜的定位和區(qū)域化。早期研究表明，致瘤的Src可以控制E-cadherin的內(nèi)吞作用[25]。此外，研究顯示造成黏附連接的破壞同樣需要Src依賴(lài)的FAK磷酸化，最近，筆者發(fā)現(xiàn)小干擾RNA(SiRNA)介導(dǎo)FAK或β1-整合素的消耗，E-cadherin內(nèi)吞作用的抑制都能夠加強(qiáng)細(xì)胞間黏連，減少集體入侵，然而藥物抑制FAK或Src減少在體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的集體運(yùn)動(dòng)的效果并不令人滿(mǎn)意，這可能與E-cadherin在細(xì)胞膜表面的翻轉(zhuǎn)變化相關(guān)[26]。通過(guò)對(duì)E-cadherin在細(xì)胞膜上動(dòng)態(tài)翻轉(zhuǎn)的微調(diào)，Src和FAK可以控制細(xì)胞間黏著連接的的強(qiáng)度，進(jìn)而影響在腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲性能力。

3.2.4 肌動(dòng)蛋白活動(dòng)和收縮力的調(diào)節(jié)目前研究表明，通過(guò)Integrin-Src-FAK軸對(duì)E-cadherin動(dòng)力學(xué)的精細(xì)控制可以對(duì)包括體內(nèi)和體外的上皮性腫瘤的行為產(chǎn)生重大影響，細(xì)胞間連接完整性的損失并不是腫瘤細(xì)胞獲得行動(dòng)力和侵襲表型能力的必須條件。那么是Src和FAK的下游的什么信號(hào)調(diào)節(jié)了黏附連接呢？Avizienyte等[19]發(fā)現(xiàn)含磷的肌動(dòng)蛋白外圍的活動(dòng)和收縮力的調(diào)節(jié)也是上游信號(hào)流中調(diào)節(jié)Integrin和E-cadherin-介導(dǎo)的黏連的作用點(diǎn)之一，Src可以配合其他激酶信號(hào)通路，如有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)，肌球蛋白輕鏈激酶MLCK和ROCK，進(jìn)而來(lái)促進(jìn)周邊含磷的肌動(dòng)蛋白積累，這對(duì)維持一種間充質(zhì)表型和抑制E-cadherin介導(dǎo)細(xì)胞間黏連的形成是必須的。

3.2.5 黏附組件β-catenin核轉(zhuǎn)位等Integrin-Src-FAK通過(guò)對(duì)含磷的肌動(dòng)蛋白外圍的活動(dòng)和收縮力的調(diào)節(jié)，并不是上游信號(hào)流中調(diào)節(jié)整合素和E-cadherin-介導(dǎo)黏連的唯一途徑。Coluccia等[27]發(fā)現(xiàn)在信號(hào)通路Integrin-Src-FAK軸下游的Wnt-β-catenin途徑調(diào)節(jié)整合素和E-cadherin-介導(dǎo)的黏連中也發(fā)揮了重要作用，在Wnt-β-catenin途徑調(diào)節(jié)過(guò)程中，首先Integrin-Src-FAK軸的激活可導(dǎo)致黏附連接的破壞，而后進(jìn)行β-catenin核轉(zhuǎn)位，以及隨后轉(zhuǎn)錄活動(dòng)的激活。這一過(guò)程通常與惡性腫瘤跟進(jìn)一步的侵襲有關(guān)[28]。

4 小結(jié)

E-cadherins和Integrins是在上皮中分別介導(dǎo)細(xì)胞和細(xì)胞間，細(xì)胞和胞外基質(zhì)間黏附的主要分子。E-cadherins和integrins都可以通過(guò)細(xì)胞膜上獨(dú)立的構(gòu)型區(qū)域提供雙向的傳輸信號(hào)。越來(lái)越多的證據(jù)也支持，在這些黏附分子間存在著精確調(diào)控的串聯(lián)，這種串聯(lián)可以通過(guò)感知細(xì)胞間及基質(zhì)環(huán)境來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)，可以增強(qiáng)或減弱細(xì)胞間黏附和信號(hào)傳導(dǎo)功能。細(xì)胞黏附和移動(dòng)過(guò)程中E-cadherins和Integrins兩者介導(dǎo)的連接所存在的串聯(lián)可以調(diào)控腫瘤細(xì)胞的可塑性。結(jié)合目前研究資料，筆者可以認(rèn)為Src、FAK及Integrin-Src-FAK軸在E-cadherins和integrins介導(dǎo)的連接串聯(lián)的調(diào)控中占據(jù)著核心的位置。由此可推斷，通過(guò)調(diào)節(jié)Src、FAK的功能，來(lái)調(diào)節(jié)E-cadherins在細(xì)胞膜上的水平，通過(guò)改變這種串聯(lián)，可以影響到細(xì)胞的生理和病理過(guò)程。協(xié)調(diào)整合素和鈣黏蛋白介導(dǎo)的串聯(lián)間的結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系，進(jìn)而可能改變腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，這無(wú)疑是一項(xiàng)潛在的重要的預(yù)防和治療腫瘤的策略。

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A

1003—6350（2016）01—0093—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.033

2015-01-02)

葉紅。E-mail：yehong998@126.com