陳麗華

(宜昌市中心人民醫(yī)院眼視光學專科，湖北宜昌443003)

黃斑地圖狀萎縮的治療進展

陳麗華

(宜昌市中心人民醫(yī)院眼視光學?？疲币瞬?43003)

盡管在過去十年中玻璃體視網(wǎng)膜疾病取得了歷史性的進步，但地圖狀萎縮是引起永久性視力喪失的重要原因，它是一種常見但無法治愈的晚期年齡相關性黃斑變性。本文主要綜述地圖狀萎縮的最新治療方法。

地圖狀萎縮；年齡相關性黃斑變性；治療

年齡相關性黃斑變性(AMD)是一種慢性進展性疾病，根據(jù)其特點分為：新生血管性疾病(NV)和地圖狀萎縮(GA)，這兩者都會導致不可逆轉的失明[1]。GA和NV在臨床和病理有以下區(qū)別：NV的特點是新生血管生成導致漏液、脂質(zhì)和血液滲入視網(wǎng)膜，而GA的特點是感覺神經(jīng)性視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜色素上皮細胞、脈絡膜毛細管層及光感受器的進行性萎縮[2]，其中85%至90%的AMD為GA[3]。調(diào)查顯示，43～84歲的人群五年發(fā)生率為0.3%[4]。

雖然目前還沒有針對GA的特異性治療方法，但是隨著對其病理生理機制不斷深入的研究，逐漸出現(xiàn)了一系列治療方案。這些研究主要集中在保存和恢復視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)和光感受器的藥物治療方法上，機制主要包括維持脈絡膜毛細血管血液灌注，減少β淀粉樣蛋白的積累、防止或減少氧化應激、降低視網(wǎng)膜毒素的積累、減少炎癥等[5]。

1 GA的危險因素與預防

Tomany等[6]發(fā)現(xiàn)，AMD的高危因素包括吸煙、高血壓、體重指數(shù)超標等。很好的控制這些高危因素后，AMD的風險降低了50%。Grunwald等[7]研究顯示，GA的獨立高危因素包括低視覺敏銳度(VA≤20/200)、視網(wǎng)膜血管瘤增殖(RAP)、黃斑中心視網(wǎng)膜內(nèi)積液、長期予以蘭尼單抗治療等?？傊鶕?jù)GA的危險因素，通過戒煙、控制血壓、降低體重指數(shù)、及時檢測VA與RAP等，可有效降低GA的發(fā)生。

2 地圖狀萎縮的治療

2.1 氧化應激抗氧化劑和神經(jīng)保護藥物可以減輕氧自由基損傷，營養(yǎng)補充劑因其具有抗氧化性可能作為AMD的預防性治療[8]。目前研制的眼部疾病研究(AREDS)配方包含500 mg的維生素C、400國際單位的維生素E、15 mg β-胡蘿卜素、80 mg氧化鋅和2 mg氧化銅[9]。雖然暫未有AREDS配方相關副作用的報道，但其在治療GA的效果有限，因而此方法主要針對NV患者。

2.2 淀粉狀蛋白玻璃疣在RPE基底表面的形成是AMD的一種重要的危險因素，而這些玻璃疣吸收是GA發(fā)病的重要臨床標志，玻璃膜疣含有腎小球腎炎、動脈粥樣硬化和阿爾茨海默病中常見的免疫調(diào)節(jié)分子和元件，β-淀粉樣蛋白被證明是阿爾茨海默氏病的神經(jīng)炎斑塊和AMD的玻璃膜疣中常見的蛋白[10]。由葛蘭素史克研制的治療GA的藥物GSK933776目前正在進行2期多中心隨機雙盲研究，這種藥物是一種人源化單克隆抗體，其通過靜脈輸液給藥，并結合具有高親和力的β-淀粉樣蛋白的N末端。此外，GSK933776的Fc段還會降低補體和Fc受體結合，從理論上還具有抗炎作用[11-12]。

2.3 脈絡膜血流灌注脈絡膜毛細血管提供了所有感光細胞的代謝需求，包括在黑暗中的感光細胞所消耗氧的90%。臨床研究表明，脈絡膜的血流量與AMD患者年齡相對應，脈絡膜毛細血管灌注不足被認為是形成玻璃膜疣的潛在原因，這是一種常見的病變標志，預示著病情從高風險進展為GA[13]。MC-1101 (Macuclear)是一種局部應用的血管擴張劑，其能增加一氧化氮的濃度。早期研究顯示，通過激光多普勒流量測量，予以1%MC-1101局部治療1 h可使脈絡膜血流量較對照組增加5倍，有研究正在招募60例GA患者，進行每天兩次的1%MC-1101局部治療的隨機雙盲對照試驗，這有望成為一種治療GA的新方法[12，14]。

2.4 視覺周期調(diào)控芬維A胺也被稱為N(4羥苯基)維胺酯，具有調(diào)節(jié)視覺周期和防止脂褐素在RPE的毒性蓄積，又是一種口服維生素A衍生物，并競爭結合視黃醇結合蛋白(RBP)，隨后降低視黃醇的生物利用度[15]。有一項為期2年、有246例患者參與的隨機雙盲對照研究證實，300 mg劑量的芬維A胺會減少血清RBP-視黃醇復合物。同時研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，45%的NV較安慰組比較也下降了45%[16]。盡管取得了令人鼓舞的結果，然而，由于其在制造過程中的變化導致了美國食品和藥物管理局拒絕數(shù)據(jù)審查。除非該項目進行重復試驗，否則這種藥物可能不能進入市場[17]。

2.5 抗炎癥因子抗炎癥因子是一種能抑制免疫炎癥過程的蛋白質(zhì)，這些因子包括基質(zhì)金屬蛋白酶(一種蛋白質(zhì)的細胞遷移的關鍵)、mTOR(一種重要的細胞增殖蛋白)和補體級聯(lián)反應(一種內(nèi)源性促炎癥/免疫蛋白家族)。Lampalizumab(美國基因泰克)是一種玻璃體內(nèi)注射的單克隆抗體，是特定針對補體因子D的唯一一款眼科藥物。目前為止，在2期MAHALO試驗中，每個月進行一次Lampalizumab治療的患者與安慰劑治療患者相比，在經(jīng)過18個月治療后，GA病變進展降低20%。而每個月接受Lampalizumab一次治療的GA患者的一個亞組，及補體因子I(CFI)生物標志物測試呈陽性的患者，證實其疾病進展速度降低44%[17-18]。

2.6 預防視網(wǎng)膜光感受器減少移植胚胎干細胞一直以來存在很大的爭議，Schwartz等[19]進行了一個具有里程碑意義的研究，其第一次將人類胚胎干細胞移植到GA患者的視網(wǎng)膜。在這項研究中，MAO 9-HRPE細胞(人類胚胎干細胞來源的視網(wǎng)膜色素上皮細胞)被移植到視網(wǎng)膜下，同時安全性也得到評估認可，沒有證據(jù)表明治療后有過度增生、腫瘤、異位組織形成等問題[20]。

3 小結

GA是年齡相關性黃斑變性(AMD)的一種晚期形式，這種疾病可導致不可逆轉的失明[5]，雖然目前還沒有針對GA發(fā)生進展的特異性的治療方法，但現(xiàn)如今通過對GA病理生理過程的掌握，許多臨床試驗已經(jīng)研究出一些有潛力的治療方法和藥物，如GSK933776、芬維A胺、抗炎癥因子、預防視網(wǎng)膜光感受器減少等，相信在不久的將來，將會有更多有效的治療方法來治療GA，讓這些患者重見光明。

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Research progress in the treatment of geographic atrophy of age-related macular degeneration.

CHEN Li-hua. Department of Optometry and Ophthalmology,Yichang Central People's Hospital,Yichang 443003,Hubei,CHINA

Geographic atrophy remains an important cause of permanent vision loss despite historic progress have been made in managing vitreoretinal diseases over the past decade.It is a common and untreatable form of advanced age-related macular degeneration(AMD).The present review primarily focuses on the latest treatment of geographic atrophy.

Geographic atrophy;Age-related macular degeneration(AMD);Treatment

R774.5

A

1003—6350（2016）01—0104—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.036

2015-06-08)

國家自然科學基金(編號：81470387)

陳麗華。E-mail：yichangyangjian@163.com