李興佳 徐書杭 劉超

·綜述·

雌激素及其受體與甲狀腺癌的關(guān)系

李興佳 徐書杭 劉超

甲狀腺癌的發(fā)病率近年來(lái)呈持續(xù)增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，在生育年齡段內(nèi)，女性甲狀腺癌患病率顯著高于男性，有學(xué)者推測(cè)，這種差異與女性體內(nèi)較高的雌激素水平有著密不可分的關(guān)系。雌激素是一種類固醇激素，在人體內(nèi)以雌二醇為主，通過(guò)與其受體結(jié)合而發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，包括參與生長(zhǎng)、分化、免疫調(diào)節(jié)等。雌激素主要由腎上腺皮質(zhì)和卵巢分泌，但甲狀腺也能少量分泌雌激素。有研究顯示，甲狀腺中存在雌激素及其受體，雌激素能夠通過(guò)其受體在甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。

雌激素；雌激素受體；甲狀腺癌

早有研究發(fā)現(xiàn)，女性甲狀腺癌的發(fā)病率大約比男性高3～4倍，女性從青春期起甲狀腺癌的患病率顯著增加，絕經(jīng)后下降[1]。美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)的數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺乳頭狀癌的女性與男性患病率比值在20～24歲大于5，在 35～44歲已降至3.4，而當(dāng)年齡大于80歲時(shí)，該比值已趨近1[2]。許多學(xué)者推測(cè)，男性與女性在生育年齡段內(nèi)顯著的甲狀腺癌患病率差異與女性體內(nèi)較高的雌激素水平有著密不可分的關(guān)系,這一推測(cè)也得到了許多研究的證實(shí)。有研究報(bào)道甲狀腺癌組織中存在雌激素及其受體的表達(dá)，也有證據(jù)表明雌激素直接或間接參與甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展，并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了一定程度的研究。本文將系統(tǒng)闡述雌激素及其受體在甲狀腺癌中扮演的角色。

1 雌激素及其受體

雌激素是一種類固醇激素，主要由腎上腺皮質(zhì)和卵巢分泌，甲狀腺也能夠少量分泌雌激素[3]。雌激素不僅在生長(zhǎng)、分化、調(diào)節(jié)生殖器官功能中發(fā)揮重要作用，還參與骨代謝、心血管和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，并且這些生物學(xué)效應(yīng)在男性和女性中均存在[4]。人體內(nèi)有3種主要的雌激素，分別是雌激素酮、雌二醇以及雌三醇，其中雌二醇因與雌激素受體(ER)親和力最高而發(fā)揮最主要作用。

雌激素通過(guò)基因組和非基因組途徑發(fā)揮功能?；蚪M途徑是由ERα和ERβ介導(dǎo)的，這兩種受體都是核轉(zhuǎn)錄因子大家族的成員。雌激素首先進(jìn)入細(xì)胞中，與ERα或ERβ結(jié)合，之后遷移至細(xì)胞核，形成雌激素-受體復(fù)合物的同源或者異源二聚體，再與靶基因啟動(dòng)子區(qū)的雌激素反應(yīng)原件相結(jié)合，從而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。雌激素激活靶基因的這種經(jīng)典途徑較為緩慢，與此不同的是，由一種膜相關(guān)雌激素受體介導(dǎo)的雌激素非基因組效應(yīng)則非?？焖?。在正常甲狀腺細(xì)胞以及甲狀腺癌細(xì)胞中，雌激素的這兩種途徑都發(fā)揮著重要作用。

另外，雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)還可能通過(guò)一種新型的G蛋白耦聯(lián)受體(GPR)30來(lái)介導(dǎo)。在一些缺乏經(jīng)典ER的甲狀腺癌細(xì)胞株中能夠檢測(cè)到GPR30的表達(dá)，雌激素能通過(guò)GPR30的介導(dǎo)而刺激細(xì)胞生長(zhǎng)[5]。

不僅如此，在腦和子宮中還發(fā)現(xiàn)了一種新型的膜結(jié)合雌激素受體ERx[6]。但目前尚不清楚這種受體是否存在于甲狀腺中。

2 ER在正常甲狀腺組織及甲狀腺癌中的表達(dá)

1981年，Molteni等間接證實(shí)，ER在甲狀腺正常組織和癌組織中表達(dá)。在隨后的幾十年間，有關(guān)ER在甲狀腺中表達(dá)的研究層出不窮，但研究結(jié)果并不完全一致,對(duì)于ER(主要是ERα和ERβ)在甲狀腺及甲狀腺疾病中所扮演的角色也仍然存在爭(zhēng)議。

ER在正常甲狀腺組織和甲狀腺癌中的表達(dá)水平并不一致，不同組織病理學(xué)分型的甲狀腺癌中ER的表達(dá)也不相同。此外，ERα與ERβ表達(dá)比值在不同甲狀腺組織中也有區(qū)別。與正常甲狀腺組織相比，ERα的表達(dá)在甲狀腺癌中通常是升高的，而ERβ卻降低[7]。在濾泡狀甲狀腺腺瘤(FTAs)中ERβ的表達(dá)水平顯著高于甲狀腺癌，并且ERβ的低表達(dá)與濾泡狀甲狀腺癌(FTCs)預(yù)后不佳相關(guān)[8]。有學(xué)者認(rèn)為，雌激素與ERα的結(jié)合能夠促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，而與ERβ的結(jié)合卻促進(jìn)凋亡以及激活其他一些抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的通路。最近，一項(xiàng)在89例女性甲狀腺乳頭狀癌患者中進(jìn)行的研究，分析了ERα的表達(dá)與腫瘤大小、增殖標(biāo)志物Ki-67的相關(guān)性，再次證實(shí)ERα在這些腫瘤中的促增殖作用，另一方面也反映了ERβ的抑制效應(yīng)[9]。Xu等[10]研究還發(fā)現(xiàn)，與分化成熟的甲狀腺濾泡細(xì)胞相比，存在于甲狀腺組織的成體干細(xì)胞和祖細(xì)胞中ERα表達(dá)水平顯著升高，而干細(xì)胞的過(guò)度增殖可能與人體多種腫瘤的發(fā)生相關(guān)。ERα的促癌效應(yīng)以及ERβ的抑癌效應(yīng)在乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌等多種腫瘤中都得到證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，使用特異性的激動(dòng)劑選擇性激活ERα能夠促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞增殖和抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，而選擇性地激活ERβ則可降低增殖率，同時(shí)使凋亡蛋白Bax的表達(dá)升高[11]。通過(guò)siRNA干擾選擇性沉默ERα或者ERβ的表達(dá)均有相反的效應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)ERα的促增殖作用和ERβ的抑制效應(yīng)。

3 雌激素在甲狀腺癌中發(fā)揮的作用

3.1 雌激素對(duì)甲狀腺細(xì)胞增殖的影響 1999年Furlanetto等最初證實(shí)，雌激素能夠直接促進(jìn)大鼠甲狀腺細(xì)胞系FRTL-5的增殖。隨后，相關(guān)的研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，在WRO、KAT5、NPA87等多種甲狀腺細(xì)胞系以及甲狀腺結(jié)節(jié)中雌激素具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的效應(yīng)[12]。這些細(xì)胞均表達(dá)功能性的ER，雌二醇通過(guò)ER的介導(dǎo)而刺激DNA合成和細(xì)胞增殖。此外，在甲狀腺細(xì)胞中，雌激素還可以通過(guò)膜相關(guān)ER激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)信號(hào)通路[13-14]。MAPK和PI3K信號(hào)通路對(duì)于甲狀腺癌細(xì)胞的增殖與侵襲都有至關(guān)重要的意義，抑制這兩條信號(hào)通路均可以阻斷雌激素誘導(dǎo)的有絲分裂。

在甲狀腺乳頭狀癌中，酪氨酸激酶信號(hào)通路、Ras/Raf/MAPK和PI3K-蛋白激酶B信號(hào)通路被酪氨酸激酶受體A、RET/PTC重排以及BRAFV600E突變激活，這些信號(hào)通路同樣也受到雌激素通過(guò)其受體而產(chǎn)生的刺激作用[15]。因此，雌激素不僅能夠直接促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的增殖，還能夠作用于對(duì)于甲狀腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)至關(guān)重要的促有絲分裂信號(hào)通路。

此外，已有明確的證據(jù)表明，在甲狀腺細(xì)胞及甲狀腺癌細(xì)胞中，雌二醇除了能夠直接促進(jìn)增殖，還可以通過(guò)上調(diào)ERα表達(dá)來(lái)增強(qiáng)這種促增殖效應(yīng)，而ERβ的表達(dá)水平則沒(méi)有受到雌二醇的影響[5]。

3.2 雌激素對(duì)甲狀腺功能的影響 在大鼠甲狀腺細(xì)胞系FRTL-5中，雌二醇下調(diào)鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，進(jìn)而抑制碘的攝取[16]。相反，甲狀腺球蛋白在雌二醇刺激下表達(dá)則升高。在誘導(dǎo)甲狀腺成體干細(xì)胞和祖細(xì)胞分化過(guò)程中，如加入雌二醇，則能夠降低成熟甲狀腺細(xì)胞甲狀腺過(guò)氧化物酶、促甲狀腺激素受體以及鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體等標(biāo)志物的mRNA水平[10]。雌二醇對(duì)甲狀腺功能的影響主要是改變鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，但是在甲狀腺祖細(xì)胞中，甲狀腺球蛋白的表達(dá)并沒(méi)有受到雌二醇的影響。

3.3 雌激素對(duì)甲狀腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的影響 雌二醇也能夠通過(guò)下調(diào)β-連環(huán)蛋白而加強(qiáng)甲狀腺癌的黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移[13]。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均證明鈣黏素-連環(huán)蛋白復(fù)合物表達(dá)下調(diào)與腫瘤細(xì)胞的增殖、黏附和遷移緊密相關(guān)[17]。

不僅如此，雌激素還能刺激乳腺癌干細(xì)胞的生長(zhǎng)，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞球形成[18]。把來(lái)源于未分化甲狀腺癌的干細(xì)胞球接種于裸鼠時(shí)，植入腫瘤會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，提示在未分化甲狀腺癌中，腫瘤干細(xì)胞和轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞共存[19]。有證據(jù)表明，腫瘤干細(xì)胞的一部分亞群對(duì)轉(zhuǎn)移定位以及腫瘤細(xì)胞在其二次定植部位的發(fā)動(dòng)至關(guān)重要。然而雌激素是否參與轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)尚不得而知[20]。

多項(xiàng)研究表明，ERβ的低表達(dá)不僅與乳腺癌、卵巢癌和肺癌等的不良預(yù)后相關(guān)，也可能是甲狀腺癌預(yù)后不良的標(biāo)志[21-22]。最近一項(xiàng)研究表明，F(xiàn)TCs的ERβ表達(dá)水平顯著低于FTAs，并且這種低表達(dá)與臨床上不良預(yù)后相關(guān)[8]。盡管增殖標(biāo)志物Ki-67是甲狀腺癌組織學(xué)診斷的常規(guī)指標(biāo)，但是ERβ表達(dá)水平對(duì)于甲狀腺癌的預(yù)后指示作用更加顯著。

與ERβ不同，ERα在甲狀腺中的表達(dá)差異較大，其在甲狀腺癌發(fā)病機(jī)制中的作用仍不太明確。但目前普遍認(rèn)為，雌激素能夠通過(guò)ERα的介導(dǎo)而刺激甲狀腺癌細(xì)胞增殖。有研究發(fā)現(xiàn)，ERα陽(yáng)性還與分化型甲狀腺癌的高侵襲性相關(guān)[7]。

4 結(jié)語(yǔ)

女性甲狀腺癌的發(fā)病率顯著高于男性，并在雌激素分泌最旺盛的生育年齡最為明顯，故雌激素及其受體在甲狀腺癌中的作用受到廣泛關(guān)注。既往的研究已表明，雌激素不僅能夠通過(guò)ERα的介導(dǎo)直接刺激甲狀腺癌細(xì)胞的增殖，還能夠改變甲狀腺過(guò)氧化物酶、促甲狀腺激素受體以及鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體等蛋白的表達(dá)水平，從而影響甲狀腺功能。此外，ERβ的表達(dá)水平還能夠提示甲狀腺癌的預(yù)后。說(shuō)明雌激素及其受體在甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制和病程進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，但是要明確其相關(guān)機(jī)制、證實(shí)雌激素及其受體是否可作為甲狀腺癌等甲狀腺疾病的診斷依據(jù)和治療靶標(biāo)，仍需要更多、更深入的研究。

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Relationshipbetweenestrogen,itsreceptorsandthyroidcancer

LiXingjia,XuShuhang,LiuChao.

JiangsuBranchofChinaAcademyofChineseMedicalScience,JiangsuProvincialAcademyofChineseMedicine,JiangsuProvinceHospitalonIntegrationofChineseandWesternMedicineAffiliatedtoNanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,KeyLaboratoryofTCMSyndrome&TreatmentofYingbingofStateAdministrationofTraditionalChineseMedicine,Nanjing210028,China

Correspondingauthor:LiuChao,Email:liuchao@nfmcn.com

An increasing incidence of thyroid cancer has been reported in recent years, and the frequency of thyroid cancer in female is significantly higher than that in male during the fertile age. Some scholars speculate that this difference has a close relationship with the higher level of estrogen in female. Estrogen is a kind of steroid hormone, the most important estrogen in human body is estradiol, it plays an important role via its receptors in proliferation, differentiation, immunity regulation and so on. Estrogen is mainly secreted by adrenal cortex and ovaries, but thyroid can also secret a small amount of estrogen. Previous studies have demonstrated the existence of estrogen and estrogen receptors in thyroid, and proved that estrogen may play an important role in the development and progression of thyroid cancer via estrogen receptors.

Estrogen; Estrogen receptors; Thyroid cancer

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.04.15

210028 南京，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院江蘇分院，江蘇省中醫(yī)藥研究院，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，國(guó)家中醫(yī)藥管理局癭病證治重點(diǎn)研究室

劉超，Email：liuchao@nfmcn.com

2015-07-09)