張齊 鄭楷 鐘秀宏 楊寧江

·綜述·

瘦素與男性不育癥的關(guān)系

張齊 鄭楷 鐘秀宏 楊寧江

瘦素是由肥胖基因編碼的一種蛋白質(zhì)產(chǎn)物,屬于Ⅰ型細(xì)胞因子，瘦素受體廣泛分布于下丘腦、脂肪、睪丸、胎盤等組織,具有不同的生物功能。瘦素需與靶細(xì)胞膜上的瘦素受體結(jié)合,并通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑才能發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)。瘦素缺乏及瘦素受體的異常均可使生殖器官形態(tài)異常和導(dǎo)致與生殖相關(guān)的性激素分泌異常,進(jìn)而引起男性不育癥。目前研究發(fā)現(xiàn)，瘦素水平升高與精索靜脈曲張、慢性前列腺炎、肥胖引起的男性不育，以及免疫相關(guān)性不育有關(guān)。

瘦素；生殖；男性不育癥

據(jù)調(diào)查，全世界約有10%～15%未避孕育齡夫婦因各種因素而不能正常生育，其中男性因素占50%[1]。引起男性不育的主要原因有：精液質(zhì)量下降、精子生成及成熟障礙、精子運(yùn)輸通道阻塞等。近年來，隨著人們對生殖生理研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)瘦素在生殖領(lǐng)域扮演著重要的角色，尤其與男性不育癥有著密切的關(guān)系。本文將深入探討瘦素與男性不育癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)系。

1 瘦素在生殖領(lǐng)域中的作用

瘦素是由肥胖基因編碼的一種蛋白質(zhì)產(chǎn)物,屬于Ⅰ型細(xì)胞因子，瘦素受體廣泛分布于下丘腦、脂肪、睪丸、胎盤等組織,具有不同的生物功能。瘦素需與靶細(xì)胞膜上的瘦素受體結(jié)合才能發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素主要是與長型瘦素受體結(jié)合，通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)、蛋白酪氨酸磷酸酶和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路、胰島素受體底物/磷脂酰肌醇3激酶通路、SH2B銜接因子蛋白1等，發(fā)揮不同的生理作用，如食物的攝取、血糖的調(diào)節(jié)、生殖系統(tǒng)的發(fā)育等[2-4]。

1.1 瘦素作為能量代謝信號啟動(dòng)青春期 Terasawa等[5]的實(shí)驗(yàn)表明，哺乳動(dòng)物生殖系統(tǒng)的活動(dòng)多是耗能的過程。青春期啟動(dòng)的關(guān)鍵因素不是年齡的增長，而是機(jī)體的營養(yǎng)狀況,所以，人們猜測機(jī)體最先表達(dá)瘦素。Moschos等[6]發(fā)現(xiàn)，瘦素與其受體結(jié)合，作用于下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)，使促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖式釋放，繼而使黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)分泌，從而調(diào)節(jié)性器官的成熟和發(fā)育，啟動(dòng)青春期。但也有研究結(jié)果顯示，是機(jī)體首先出現(xiàn)了瘦素缺乏，才促進(jìn)了上述過程的發(fā)生[7]。鑒于這兩種觀點(diǎn)，人們做了大量的研究，但尚未得出統(tǒng)一的結(jié)論。最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究，從反面論證是瘦素缺乏可啟動(dòng)青春期。該研究通過觀察那些肥胖或是營養(yǎng)過度的青少年，發(fā)現(xiàn)由于這些青少年體內(nèi)瘦素含量很低，所以他們會比同齡人提前進(jìn)入青春期[8-9]。但具體機(jī)制尚待深入研究。

1.2 瘦素直接作用于大腦激活HPG軸 Elias和Purohit[10]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素通過作用于HPG軸的各個(gè)層次，調(diào)節(jié)促性腺激素的釋放，從而促進(jìn)生殖器官的發(fā)育和成熟。但在體內(nèi)和體外的研究中已證實(shí)，瘦素并不是直接作用于HPG軸發(fā)揮作用，而是作用于大腦來激活HPG軸，促使性激素釋放[11]。Elias[12]采用基因工具(Cre-LoxP重組酶系統(tǒng))，使用3類轉(zhuǎn)基因鼠模型(LepRneo/neo、LepRflox/flox、LepRloxTB/loxTB)和相關(guān)病毒載體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)在大腦初級運(yùn)動(dòng)區(qū)(PMV)區(qū)域存在瘦素作用的解剖位點(diǎn)，即表達(dá)瘦素受體基因(KISS-1基因)的神經(jīng)細(xì)胞，尤其是在機(jī)體負(fù)能量平衡時(shí)KISS-1基因可以編碼出kisspeptin(一種肽類激素), kisspeptin可以促進(jìn)GnRH釋放，繼而促進(jìn)生殖器官的成熟和生殖系統(tǒng)的發(fā)育。Donato等[13]手術(shù)切斷成年雌性ob/ob小鼠的PMV兩側(cè)神經(jīng)細(xì)胞，人為阻斷內(nèi)源性瘦素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，同時(shí)補(bǔ)充外源瘦素，待手術(shù)恢復(fù)后發(fā)現(xiàn)，雌鼠的生殖系統(tǒng)發(fā)育延遲，并且急性補(bǔ)充瘦素并沒有使與發(fā)育相關(guān)的LH等激素水平升高。因此，瘦素與大腦PMV內(nèi)kisspeptin受體結(jié)合，進(jìn)而激活HPG軸，發(fā)揮對生殖系統(tǒng)的作用。

1.3 瘦素對睪丸功能的調(diào)節(jié) Yuan等[14]用谷氨酸鈉誘導(dǎo)代謝綜合征小鼠模型，觀察內(nèi)源性高瘦素血癥對模型鼠生殖系統(tǒng)發(fā)育的影響，并測得衡量生殖系統(tǒng)發(fā)育情況的相關(guān)參數(shù)：睪酮、睪丸體積和重量、曲細(xì)精管的直徑、精原細(xì)胞數(shù)量、精母細(xì)胞、精子、睪丸間質(zhì)細(xì)胞等，發(fā)現(xiàn)高濃度的瘦素抑制睪丸內(nèi)分泌活動(dòng)和生殖系統(tǒng)的生長發(fā)育，但低濃度瘦素卻可以促進(jìn)睪酮分泌；并推測高濃度瘦素抑制睪丸的生長發(fā)育可能是因?yàn)楦邼舛鹊氖菟乜梢砸种萍?xì)胞因子信號3和磷酸化STAT3的表達(dá)。瘦素與其相應(yīng)受體結(jié)合，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，不但可以直接損害睪丸的生精細(xì)胞影響精子生成，還可以損害睪丸間質(zhì)細(xì)胞，使睪酮分泌減少，導(dǎo)致睪酮與睪丸間質(zhì)的支持細(xì)胞的結(jié)合率下降，從而破壞了生精細(xì)胞分化的內(nèi)環(huán)境，使精子發(fā)生障礙，造成男性不育[15-16]。

2 瘦素參與男性不育癥發(fā)病機(jī)制

瘦素和(或)瘦素受體基因突變造成機(jī)體瘦素低表達(dá)，導(dǎo)致身體發(fā)育遲緩和青春期到來延遲[17]。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素導(dǎo)致不育的原因可歸結(jié)為兩方面：一是瘦素異常高表達(dá)使生殖器官形態(tài)異常。如前列腺和睪丸等體積縮小，容易導(dǎo)致炎性反應(yīng)發(fā)生，從而使精液環(huán)境質(zhì)量下降，導(dǎo)致精子的發(fā)生和成熟障礙；二是瘦素增多會導(dǎo)致機(jī)體生理功能紊亂。主要體現(xiàn)在與生殖相關(guān)的性激素分泌異常，如GnRH、LH、FSH和胰島素等[18-19]。

2.1 精索靜脈曲張(VC)相關(guān)性不育 精索靜脈是指精索內(nèi)蔓狀靜脈叢。由于左側(cè)精索內(nèi)靜脈瓣膜缺損和靜脈壓力增高，故左側(cè)精索靜脈比右側(cè)更易發(fā)生曲張。目前公認(rèn)的精索靜脈曲張導(dǎo)致不育的假說主要有:睪丸局部溫度的增高導(dǎo)致精液質(zhì)量下降；睪丸微循環(huán)障礙導(dǎo)致精子發(fā)生及成熟障礙。

Wang等[20]通過檢測臨床上不育夫婦的血清，發(fā)現(xiàn)在患有VC的樣本中，其瘦素、腫瘤壞死因子-α和活性氧簇的含量比未患有VC的高，據(jù)此推測，患有VC的夫婦發(fā)生不育的機(jī)制可能是由血清瘦素水平升高導(dǎo)致。VC時(shí)睪丸內(nèi)靜脈回流不暢，導(dǎo)致陰囊內(nèi)睪丸及附睪血液淤積，進(jìn)而導(dǎo)致睪丸與附睪缺氧，而缺氧和低氧誘導(dǎo)因子-1過度表達(dá)又可引起睪丸內(nèi)瘦素的高表達(dá)[21]。高濃度瘦素導(dǎo)致不育的機(jī)制前面已敘述。

2.2 慢性前列腺炎(CP)相關(guān)性不育 近年來CP的發(fā)病率越來越高，約占泌尿外科門診患者的8%～25%，且CP已成為男性不育的主要病因之一。劉積平等[22]測定了CP不育癥患者的血清瘦素水平，即在忽略體重的影響下，發(fā)現(xiàn)CP不育癥患者血清瘦素水平顯著升高。Shang等[23]研究顯示，CP可以降低精子活力、精子總活力和活動(dòng)精子百分率，使精子質(zhì)量下降，導(dǎo)致男性不育。

2.3 與肥胖相關(guān)性不育 瘦素是機(jī)體能量代謝與生殖系統(tǒng)之間的連接信號[24]。Fernandez等[25]通過用高脂的食物喂養(yǎng)Sprauge-Dawley大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠血漿瘦素水平升高、生殖器官體積增大和精子計(jì)數(shù)增多，但精子活力卻下降，從而認(rèn)為肥胖會損傷大鼠的生育能力。Katib[26]則進(jìn)一步將這歸結(jié)為體重指數(shù)增加，使體內(nèi)高表達(dá)瘦素，高濃度瘦素一方面使精子濃度和血清睪酮水平下降，而另一方面卻使雌二醇含量上升，即肥胖導(dǎo)致體內(nèi)高表達(dá)的瘦素抑制了睪丸的生長發(fā)育，引起男性不育。

2.4 免疫相關(guān)性不育 精子作為機(jī)體的一種異物，當(dāng)與機(jī)體的免疫細(xì)胞(如CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞等)接觸時(shí)，便會產(chǎn)生抗精子抗體，導(dǎo)致精子數(shù)目和質(zhì)量的下降，引發(fā)不育。目前認(rèn)為，男性生殖道感染是引起免疫性不育的主要原因。某些微生物如沙眼衣原體、解脲支原體、大腸桿菌和淋球菌等感染生殖系統(tǒng)，可以引起生殖器官炎性反應(yīng)。湯湘柳等[27]通過對不育患者的精液白細(xì)胞相關(guān)因子含量變化檢測和分析，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞和其分泌的炎性介質(zhì)不但可以反映生殖系統(tǒng)免疫狀態(tài)，還與男性不育密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)可使瘦素分泌增多，而增多的瘦素一方面可以與精子分泌的瘦素受體結(jié)合，誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞分泌多種炎性細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-2和C反應(yīng)蛋白)等，繼而產(chǎn)生抗精子抗體；另一方面，瘦素還可以誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖，促進(jìn)免疫應(yīng)答。因此，瘦素參與了免疫性不育癥的發(fā)病機(jī)制。

綜上所述，瘦素已成為機(jī)體能量代謝和生殖系統(tǒng)之間的紐帶，繼續(xù)深入研究其在生殖領(lǐng)域和能量代謝方面發(fā)揮的作用，可以找出不育發(fā)生的具體病因，為男性不育的預(yù)防和治療提供新思路。

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Relationshipbetweenleptinandmaleinfertility

ZhangQi,ZhengKai,ZhongXiuhong,YangNingjiang.

DepartmentofPathology,JilinMedicalCollege,Jilin132013,China

Correspondingauthor:ZhongXiuhong,Email:xhzhong0611@163.com

Leptin is a protein product encoded by the obese gene, belonging to the type Ⅰcytokine. It has been confirmed that leptin receptor is distributed in the hypothalamus, fat, testis and placenta tissue widely with different biological functions. Leptin showed a variety of biological effects with the target of leptin receptors on the cell membrane through a variety of signal transduction pathways. Deficiency of leptin or abnormality of leptin receptor can cause abnormality of reproductive organs and hormone secretion related to reproduction, thus resulting in male infertility. The present study showed that the increase of leptin levels was associated with male infertility induced by varicocele, chronic prostatitis, obesity and immune response.

Leptin; Reproduction; Male infertility

吉林省教育廳課題[吉教科合字(2012)第495號]；吉林省社科聯(lián)資助課題(1123-2)；吉林醫(yī)藥學(xué)院專項(xiàng)教改課題(ZX2015-YB014)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.04.17

132013 吉林，吉林醫(yī)藥學(xué)院病理教研室

鐘秀宏，Email:xhzhong0611@163.com

FoundprogramSubject of Jilin Province Department of Education(2012)No.495;Project Supported by Jilin Province SheKeLian(1123-2); Jilin Medical College Specialized Educational Reform of the subject(ZX2015-YB014)

2015-07-20)