侯惠玉 鄧志華

·綜述·

直接作用抗病毒藥物治療丙型肝炎病毒感染相關(guān)肝臟疾病的療效分析

侯惠玉 鄧志華

全世界目前約有3%的人群感染丙型肝炎病毒(HCV)，每年因丙型肝炎肝硬化及肝細胞癌(HCC)死亡的患者可達35萬。20世紀(jì)80年代治療丙型肝炎的藥物主要為干擾素，但其不良反應(yīng)多、耐受性差，且僅有6%的病毒學(xué)應(yīng)答率。近年來直接作用抗病毒藥物(DAA)的應(yīng)用大大提高了HCV相關(guān)肝臟疾病的療效，有效率可達80%～90%。該文主要對DAA治療HCV相關(guān)肝硬化及肝移植后病毒復(fù)發(fā)患者的療效作一綜述。

丙型肝炎病毒；直接作用抗病毒藥物；肝硬化；肝移植后病毒復(fù)發(fā)

丙型肝炎病毒(HCV)感染是導(dǎo)致終末期肝臟疾病和肝細胞癌(HCC)的主要原因之一，約20%的慢性丙型肝炎患者會進展為肝硬化，這個過程通常需要幾十年，一旦確診為肝硬化，將很快進展為失代償期肝臟疾病及HCC[1]。近年研發(fā)的直接作用抗病毒藥物(DAA)可靶向作用于HCV復(fù)制所必需的非結(jié)構(gòu)蛋白，該類藥物既縮短了治療周期，也具有較高的安全性[2-3]，使得近5年來針對慢性丙型肝炎的治療策略發(fā)生了革命性變化；隨著高療效、耐受性好的無干擾素口服治療方案的改進，慢性丙型肝炎患者有了更多的治療選擇[4]。新一代DAA如索非布韋(Sofosbuvir)、西米普韋(Simeprevir)、達卡他韋(Daclatasvir)、雷迪帕韋(Ledipasvir)以及一種以帕利瑞韋(Paritaprevir)、利托那韋(Ritonavir)和奧比他韋(Ombitasvir)為成分的組合制劑聯(lián)合達薩布韋(Dasabuvir)構(gòu)成的復(fù)方制劑的獲準(zhǔn)上市，使得HCV的治療變得更加簡單易行。臨床研究報道這些藥物的應(yīng)答率可達90%以上[5]。有研究證實，索非布韋聯(lián)合雷迪帕韋/達卡他韋加或不加利巴韋林治療代償期肝硬化患者12周或24周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率可達90%以上。目前關(guān)于DAA治療失代償期肝硬化的相關(guān)報道有限，但索非布韋/雷迪帕韋的早期研究表明，在失代償期肝硬化患者的治療中，DAA也同樣具有較高的SVR率和較少的不良反應(yīng)[6]。本文主要對DAA治療HCV相關(guān)肝硬化及肝移植后病毒復(fù)發(fā)患者的療效作一綜述。

1 DAA與代償期丙型肝炎肝硬化

DAA治療代償期丙型肝炎肝硬化患者具有較高的SVR率。Poordad等[7]進行了一項Ⅲ期隨機非盲的多中心TURQUOISE-Ⅱ臨床試驗，受試者為380例HCV基因1型、Child-Pugh A5～A6級的代償期肝硬化成人患者，隨機分為2組，分別給予DAA(奧比他韋、達薩布韋)聯(lián)合利巴韋林治療12周及24周，觀察療效和安全性。研究結(jié)果顯示該不含干擾素的聯(lián)合治療方案具有顯著的療效，接受12周和24周治療患者的SVR12(治療結(jié)束后12周的SVR)率和SVR24(治療結(jié)束后24周的SVR)率分別為91.8%、95.9%。研究還表明，輕度(F0～F2)和中度(F3～F4)肝硬化患者的SVR12率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該方案除具有較高的SVR率外，還有較高的安全性和可耐受性，對失代償期丙型肝炎肝硬化患者同樣適用[8]。

兩項Ⅲ期臨床研究ION-1和ION-2評估了索非布韋聯(lián)合雷迪帕韋加或不加利巴韋林的療效，分別納入了865例和440例丙型肝炎患者，ION-1組有16%的肝硬化患者，ION-2組有20%，研究結(jié)果表明有無肝硬化患者的SVR12率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且治療24周后所有肝硬化患者均達到了SVR，證實了無干擾素的DAA聯(lián)合治療方案對丙型肝炎肝硬化患者有確切的療效[9]。COSMOS研究評估了索非布韋聯(lián)合西米普韋加或不加利巴韋林的療效，得出了相似的結(jié)論[10]。

Manns等[11]的一項關(guān)于HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑聯(lián)合HCV NS5A抑制劑治療HCV基因1b型丙型肝炎患者療效的研究，納入了203例初治、205例干擾素?zé)o應(yīng)答、235例不適合干擾素或干擾素不耐受的HCV基因1b型患者，3組中代償期肝硬化患者的比例分別為16%、31%、47%。均給予HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑阿那匹韋(Asunaprevir)聯(lián)合HCV NS5A抑制劑達卡他韋治療24周，結(jié)果顯示初治組的SVR率(90%)略高于其他兩組(分別為90%、82%)，有無肝硬化患者的SVR率相近(84%、85%)，與分組無關(guān)。

DAA治療達到SVR或病毒學(xué)治愈后，病毒已被徹底殺滅，在肝細胞中檢測不到病毒，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)可終生持續(xù)正常。肝臟彈性成像技術(shù)顯示，早期肝硬化患者治療結(jié)束數(shù)月后肝臟硬度可下降，而晚期肝硬化患者在治療初期達到SVR后肝臟硬度即可顯著下降。腹部超聲顯示治療結(jié)束后不規(guī)則的肝臟輪廓會變得較規(guī)則，門脈高壓癥患者的門靜脈直徑和脾臟體積可縮小，肝門部腫大的淋巴結(jié)消失。在某種情況下，患者還可獲得肝硬化的逆轉(zhuǎn)。此外，DAA治療可使進展到肝臟疾病的較嚴(yán)重階段如HCC、失代償期肝臟疾病(腹水、黃疸、食管胃底靜脈曲張破裂、肝性腦病)的風(fēng)險顯著降低，生存率升高，肝臟相關(guān)性死亡率明顯下降[9]。

2 DAA與失代償期丙型肝炎肝硬化

HCV相關(guān)的失代償期肝硬化可危及生命，5年平均生存率僅為50%[12]。以往治療晚期肝硬化的方案為聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林，但該治療方案的SVR率僅為20%，且不良反應(yīng)較多[13]。最新一代DAA如索非布韋、西米普韋、達卡他韋、雷迪帕韋以及由帕利瑞韋、利托那韋、奧比他韋及達薩布韋組成的復(fù)合制劑的問世，使得丙型肝炎肝硬化的治療變得簡單易行。有臨床研究表明這些藥物的SVR率可達90%以上[14]。DAA的不良反應(yīng)少，比干擾素具有更好的耐受性，可用于治療老年患者及合并其他疾病(如白血病或血小板減少癥)的患者[15]。

Forns等[16]的一項研究納入了50例丙型肝炎肝硬化患者，一部分為門脈高壓癥(Child-Pugh A級)患者，一部分為肝硬化失代償期(Child-Pugh B級)患者，HCV基因型1～4型患者均包含在內(nèi)。給予索非布韋聯(lián)合利巴韋林治療48周，結(jié)果顯示總的SVR12率為72%，Child-Pugh A級患者為78%，Child-Pugh B級患者為68%。該研究還顯示，38%的患者肝靜脈壓力梯度下降>10%，24%的患者下降>20%，且治療方案有較好的耐受性，僅有少數(shù)患者因藥物不良反應(yīng)而終止治療。

Manns等[17]的研究納入了HCV基因1或4型、Child-Pugh B或Child-Pugh C級失代償期丙型肝炎肝硬化患者共160例，給予索非布韋、雷迪帕韋聯(lián)合利巴韋林治療12周或24周。研究結(jié)果顯示基因1型患者的SVR率可達85%～88%，且與治療時間的長短無關(guān)；基因4型患者的SVR率與治療時間呈正相關(guān)，治療12周及24周的SVR率分別為57%、86%。該研究還表明給予失代償期肝硬化患者索非布韋、雷迪帕韋聯(lián)合利巴韋林治療后，MELD評分及Child-Pugh評分均有所下降。Poordad等[18]的Ⅲ期臨床研究納入了60例HCV基因1～4型失代償期丙型肝炎肝硬化患者，給予索非布韋、達卡他韋聯(lián)合利巴韋林治療。結(jié)果顯示Child-Pugh A、B、C級患者的SVR率分別為92%、94%、56%，HCV基因1～4型患者的SVR率分別為GT1a 76%、GT1b 100%、GT2 80%、GT3 83%、GT4 100%。此研究表明該抗病毒治療方案在不同的Child-Pugh分級以及不同的基因型患者中均有較高的SVR率，確切的結(jié)論仍需大樣本臨床試驗來證實。

一項英國國家衛(wèi)生服務(wù)中心的研究納入了235例HCV基因1型及189例基因3型失代償期丙型肝炎肝硬化患者(Child-Pugh評分>7)，包含了初治患者、聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療失敗的患者，給予索非布韋聯(lián)合雷迪帕韋或達卡他韋加或不加利巴韋林治療，結(jié)果顯示索非布韋、雷迪帕韋加或不加利巴韋林及索非布韋、達卡他韋聯(lián)合利巴韋林這3種方案對于基因1型患者的療效較好，索非布韋聯(lián)合達卡他韋對于基因3型患者的療效較好。此外，超過40%的患者的MELD評分降低了2%以上，肝功能有所改善[19]。

Ⅱ期臨床研究分析了對HCV基因1或4型的失代償期肝硬化患者應(yīng)用索非布韋、達卡他韋聯(lián)合西米普韋治療12周的療效。結(jié)果顯示所有患者均達到SVR4且治療耐受性良好。此外，藥代動力學(xué)顯示西米普韋在Child-Pugh B級患者體內(nèi)的代謝過程與Child-Pugh A級患者相似，因此該方案可用于失代償期肝硬化患者的治療[20]。

盡管上述研究仍處于初級階段，但已表明DAA可延長肝硬化患者的預(yù)期壽命。今后需要大樣本的病例對照研究來進一步明確DAA對失代償期丙型肝炎肝硬化患者的短期及長期療效。待研究結(jié)果成熟后，失代償期丙型肝炎肝硬化患者的治療應(yīng)實現(xiàn)個體化，將患者年齡、病毒基因型、肝臟疾病嚴(yán)重程度以及并發(fā)癥考慮在內(nèi)，制定相應(yīng)的治療方案[21]。

3 DAA與肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)

有研究表明，丙型肝炎肝硬化經(jīng)肝移植后未接受抗病毒治療的患者，與其他類型肝移植患者相比，肝移植后5年內(nèi)再次肝硬化者的比例高達25%，且長期生存率降低25%[22]。因此，接受肝移植的患者需密切監(jiān)測HCV。目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林在肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)患者中僅有30%～40%的SVR率。此外，包含干擾素的治療方案在肝移植后接受免疫抑制劑治療的患者中有明顯的不良反應(yīng)，極有可能導(dǎo)致抗病毒治療的終止。新型強效DAA的上市使得肝移植患者HCV的徹底清除變得可行，有研究表明以索非布韋為基礎(chǔ)的DAA治療方案對該群體的治療起到了主導(dǎo)作用[23]。

最初適合于肝移植患者的DAA治療方案為索非布韋、雷迪帕韋聯(lián)合利巴韋林，于2014年由Sulkowski等[24]在美國肝病學(xué)會上提出，其研究納入了肝移植后輕度肝纖維化患者(F0～F3)及代償期肝硬化患者(Child-Pugh A級)，隨機分為2組，分別給予索非布韋、雷迪帕韋聯(lián)合利巴韋林治療12周及24周，總的SVR率可達96%，Child-Pugh B和Child-Pugh C級肝硬化患者的SVR率分別為85%及65%。Brown等[25]的研究分析了DAA對于HCV基因1型肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)患者的療效，給予索非布韋、西米普韋加或不加利巴韋林治療4周，結(jié)果顯示治療結(jié)束后90%的患者達到了SVR。Mantry等[26]的研究給予HCV基因1型非肝硬化肝移植后患者帕利瑞韋/利托那韋、奧比他韋、達薩布韋聯(lián)合利巴韋林治療24周，最終SVR率高達97%。Thuluvath等[27]的Ⅲ期臨床研究納入了53例HCV基因1、3、6型肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)的患者(基因1型占77%，基因3型占21%，基因6型占2%)，在試驗開始前有30%患者的METAVIR評分達到了F4，給予達卡他韋、索非布韋聯(lián)合利巴韋林治療12周，結(jié)果顯示94%患者獲得了SVR12。

上述關(guān)于DAA治療肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)患者的臨床試驗均獲得了較高的SVR率，療效顯著優(yōu)于干擾素聯(lián)合利巴韋林，證實了DAA同樣可應(yīng)用于該類患者，但針對不同的病毒基因型的最佳治療方案還需更多的大樣本臨床試驗來確定。

迄今為止，尚無證據(jù)可證明嗎替麥考酚酯、麥考酚酸、硫唑嘌呤等免疫抑制劑與雷迪帕韋、索非布韋等DAA有潛在的藥物相互作用?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，學(xué)者們得出了共識：建議針對HCV基因1及4型肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)患者，給予雷迪帕韋、索非布韋加或不加利巴韋林早期聯(lián)合治療[28]。

4 結(jié)語

DAA較常見的不良反應(yīng)為頭痛、乏力、惡心、腹瀉等[29]。在Poordad等[18]的研究中出現(xiàn)了7例死亡病例，尚不確定是疾病自然發(fā)展引起的死亡還是DAA的不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡，但研究者們不認為是藥物相關(guān)性死亡，DAA治療丙型肝炎患者還是相對安全的。短周期、安全、高效的DAA為丙型肝炎患者提供了新的治療途徑，尤其是那些對干擾素禁忌及SVR率較低的患者。然而，盡管DAA有較好的療效，但高額的治療費用限制了其在發(fā)展中國家的使用，目前在中國尚未廣泛應(yīng)用。DAA尚處于臨床試驗期，希望在不久的將來DAA能普遍應(yīng)用于中國的HCV感染患者。

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(本文編輯：林磊)

030001 太原，山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院消化科

鄧志華，Email: ykdzh@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.06.002

2016-06-12)