張 芬 石振旺 王志紅

結(jié)直腸癌篩查技術(shù)的研究進(jìn)展

張 芬 石振旺 王志紅

結(jié)直腸癌(CRC)是常見惡性腫瘤之一，近年來隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，中國CRC的發(fā)病率逐年升高。CRC的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后與腫瘤分期密切相關(guān)，大部分早期CRC患者可獲得良好預(yù)后，而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期CRC患者的5年生存率僅為12%。因此開展CRC篩查，以期及早發(fā)現(xiàn)并治療早期CRC和癌前病變，對(duì)提高患者的生存率及生活質(zhì)量具有重要的臨床價(jià)值。該文就CRC的早期篩查技術(shù)的研究進(jìn)展作一綜述，主要包括基于糞便的檢查和內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查。

結(jié)直腸腫瘤；診斷；篩查

結(jié)直腸癌(CRC)的發(fā)病率在全球范圍的男性腫瘤中居第三位，女性腫瘤中居第二位[1]。近年來中國CRC的發(fā)病率和死亡率逐漸升高，據(jù)全國腫瘤登記中心發(fā)布的2015年報(bào)顯示，中國每年新增病例約331 300例，發(fā)病率為24.47/10萬，并且呈年輕化趨勢；其發(fā)病率在男性患者中次于肺癌、胃癌、肝癌和食管癌，居第五位，而在女性患者中次于乳腺癌和肺癌，居第三位。每年因CRC死亡約159 300例，死亡率為11.77/10萬[2]。中國人飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的西化可能是CRC發(fā)病率迅速上升的主要原因之一。而在美國，CRC的發(fā)生率及死亡率已逐漸下降，主要?dú)w因于開展大規(guī)模人群普查，對(duì)癌前病變進(jìn)行干預(yù)治療以達(dá)到CRC一級(jí)預(yù)防及早期檢測的結(jié)果[3]。本文主要就CRC篩查技術(shù)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 糞便檢查

1.1 愈創(chuàng)木脂糞便隱血實(shí)驗(yàn)

愈創(chuàng)木脂糞便隱血實(shí)驗(yàn)(gFOBT)的檢測費(fèi)用較低，是CRC無創(chuàng)篩查的傳統(tǒng)方法，缺點(diǎn)是其對(duì)人血紅蛋白為非特異性檢測，干擾因素較多，并且不能區(qū)分出血的來源部位，食用動(dòng)物性食品、富含葉綠素的蔬菜、鐵劑或抗凝藥等可致假陽性，而服用維生素C等抗氧化劑可出現(xiàn)假陰性[4]。此外，由于其要求提交3份不同的糞便樣本，收集過程繁瑣，患者依從性下降，故導(dǎo)致其作為一項(xiàng)篩選實(shí)驗(yàn)的有效性下降，現(xiàn)很多醫(yī)院已淘汰此項(xiàng)檢查。

1.2 免疫化學(xué)法糞便潛血試驗(yàn)(FIT)

通過免疫組織化學(xué)法定量檢測糞便中的珠蛋白，使檢測結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化，且不同于gFOBT定性檢測血紅蛋白，珠蛋白通過上消化道時(shí)可被分解，因此FIT可提高下消化道出血檢測的特異性，且只要求1～2份標(biāo)本，檢測前不受飲食和藥物因素的干擾。在檢測進(jìn)展期腺瘤及CRC時(shí)，F(xiàn)IT的敏感度比gFOBT高[5]。一項(xiàng)Meta分析表明，F(xiàn)IT檢測CRC的準(zhǔn)確率為95%，靈敏度和特異度分別為79%和94%[6]。FIT的缺點(diǎn)在于雖然糞便易于收集，但如樣本推遲送檢及在高溫環(huán)境下會(huì)導(dǎo)致敏感度下降[7]。有國外研究發(fā)現(xiàn)FIT對(duì)于左半結(jié)腸及右半結(jié)腸病變檢測的敏感度分別為33%和20%[8]，而另一項(xiàng)研究則認(rèn)為FIT對(duì)于兩者檢測的敏感度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]?？偠灾?，F(xiàn)IT的費(fèi)用效益比比gFOBT更佳，更易被患者接受。

1.3 糞便DNA檢測

糞便DNA檢測是一項(xiàng)新的無創(chuàng)性檢查方法，只需檢測一份糞便樣本，并且避免了非特異性干擾因素和病變間斷出血對(duì)檢測結(jié)果的影響。糞便DNA檢測可檢測糞便中脫落細(xì)胞是否存在CRC發(fā)生發(fā)展過程中的DNA突變[10]。Cologuard試劑盒采用定量分子分析KRAS突變、畸變NDRG4、BMP3甲基化、ACTB，同時(shí)聯(lián)合免疫法檢測血紅蛋白，使糞便DNA檢測有了巨大進(jìn)步，其已于2014年8月被美國食品與藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)作為CRC的一項(xiàng)篩選實(shí)驗(yàn)。一項(xiàng)以結(jié)腸鏡檢查作為金標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)顯示，糞便DNA檢測與FIT相比，在檢測CRC、進(jìn)展期腺瘤和>1 cm的無蒂鋸齒狀息肉方面敏感度更高，分別為92%比74%、69%比46%和42%比5%；但糞便DNA檢測的特異度低于FIT，為87%～90%比95%～96%[11]。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中采用自動(dòng)化的糞便DNA檢測CRC，在不考慮病灶位置及分期時(shí)，總體的敏感度高達(dá)98%。而檢測癌前病變時(shí)，對(duì)于直徑>1 cm的病灶敏感度為57%，對(duì)于直徑>3 cm的病灶敏感度提高到83%[12]。糞便DNA檢測的缺點(diǎn)在于費(fèi)用高，技術(shù)要求高，當(dāng)結(jié)果陽性時(shí)仍需行內(nèi)鏡檢查。此外，其檢測CRC的能力比檢測腺瘤和無蒂鋸齒狀息肉要好，故更適用于檢測腫瘤，而不是預(yù)防腫瘤。

2 內(nèi)鏡檢查

2.1 結(jié)腸鏡

電子結(jié)腸鏡可直觀地觀察從末端回腸至直腸的黏膜，結(jié)腸鏡下的活組織病理學(xué)檢查是CRC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。有研究表明，結(jié)腸鏡檢查可降低30%～75%的CRC發(fā)病率[13]，內(nèi)鏡下息肉切除可減少53%的CRC病死率[14]。因此，結(jié)腸鏡檢查對(duì)CRC的一級(jí)預(yù)防至關(guān)重要。然而，結(jié)腸鏡仍存在缺點(diǎn)：為侵入性檢查、操作過程復(fù)雜、存在出血、穿孔、發(fā)生心肺并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)腸鏡檢查的質(zhì)量主要取決于腸道準(zhǔn)備情況和操作醫(yī)生的技術(shù)水平。一項(xiàng)北美多中心研究發(fā)現(xiàn)，約有0.6%的患者在結(jié)腸鏡檢查后的平均4年時(shí)間內(nèi)發(fā)展為CRC，其中52%的CRC患者被認(rèn)為是當(dāng)時(shí)未發(fā)現(xiàn)病灶，19%被認(rèn)為是病灶未完全切除，24%被認(rèn)為是新發(fā)病灶[15]。腺瘤檢出率(ADR)被認(rèn)為是評(píng)價(jià)結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量的最重要指標(biāo)之一，因內(nèi)鏡醫(yī)生操作水平不同，使得ADR為7%～44%[16]。ADR每增加1%，相應(yīng)的間期癌發(fā)病率降低3%，ADR>33.5%的內(nèi)鏡醫(yī)生組的患者間期癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)最低[17]。結(jié)腸鏡檢查時(shí)內(nèi)鏡醫(yī)生對(duì)于小的、平坦型病變不容易識(shí)別，一項(xiàng)前瞻性研究顯示有29%的鋸齒狀息肉及32%的平坦型病變被漏診，帶蒂息肉病變的漏診率僅5%[18]，而平坦型病變也很有可能為癌性病灶[19]。右側(cè)結(jié)腸中這些非息肉樣的結(jié)腸腫瘤更多見，此外不充分的腸道準(zhǔn)備主要影響了右側(cè)結(jié)腸的觀察等多種因素，導(dǎo)致結(jié)腸鏡在近端結(jié)腸癌的檢出率要低于遠(yuǎn)端CRC[19]。近年來，放大內(nèi)鏡、色素內(nèi)鏡及電子染色內(nèi)鏡等新技術(shù)已逐步開展應(yīng)用，有研究表明應(yīng)用這些新技術(shù)篩查并不能提高腺瘤性息肉的檢出率，但對(duì)早期CRC及癌前病變的鑒別診斷和治療方案的選擇提供了依據(jù)[20]。而超聲內(nèi)鏡對(duì)于明確CRC浸潤深度和是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以及術(shù)前腫瘤臨床分期具有重要的意義[21]。

2.2 乙狀結(jié)腸鏡

乙狀結(jié)腸鏡檢查是一項(xiàng)傳統(tǒng)的CRC篩查方法，目前使用的多為60 cm長的可曲式乙狀結(jié)腸鏡，一般可進(jìn)鏡至結(jié)腸脾曲，可直接觀察到約60%的CRC。在一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究中，對(duì)34 272名55～64歲的受試者隨訪11年，發(fā)現(xiàn)一次乙狀結(jié)腸鏡篩查可降低CRC 31%的發(fā)病率及38%的病死率[22]。與結(jié)腸鏡相比，乙狀結(jié)腸鏡具有操作更簡單、安全快速，僅需在檢查前0.5 h灌腸，不需服用瀉劑，患者易于耐受等優(yōu)點(diǎn)。但乙狀結(jié)腸鏡不能發(fā)現(xiàn)近端結(jié)腸病變。有學(xué)者認(rèn)為，先行乙狀結(jié)腸鏡檢查，如發(fā)現(xiàn)異常再行全結(jié)腸鏡檢查，可提高CRC普查的陽性率。但另有研究顯示，有大約50%甚至更多的近端CRC并不存在遠(yuǎn)端結(jié)腸病變[23]。因此，乙狀結(jié)腸鏡初篩異常后才行全結(jié)腸鏡檢查，將導(dǎo)致漏診率升高，故對(duì)需要行下消化道內(nèi)鏡檢查者，建議直接行全結(jié)腸鏡檢查。

2.3 結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡

結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡(CCE)是近年來興起的一項(xiàng)無創(chuàng)CRC篩查方法。通過患者吞服一粒帶有雙攝像頭、約3×1 cm膠囊，每秒攝片4～35幅，在體內(nèi)維持約10 h后排出體外，然后由醫(yī)生對(duì)照片進(jìn)行整理分析。CCE檢查的適應(yīng)證尚不明確，目前多用于存在結(jié)腸鏡檢查禁忌證、結(jié)腸鏡檢查失敗或不愿意接受結(jié)腸鏡檢查的患者[24-25]。歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)建議CCE可用于對(duì)平均風(fēng)險(xiǎn)人群的CRC篩查，美國FDA推薦CCE用于未完成全結(jié)腸鏡檢查者[26]。一項(xiàng)多中心研究顯示，CCE診斷≥6 mm結(jié)直腸息肉的敏感度和特異度分別為64%和84%，診斷進(jìn)展期腺瘤的敏感度和特異度分別為73%和79%，診斷CRC的敏感度為74%[27]。此外，CCE對(duì)結(jié)腸病變的診斷具有較高的陰性預(yù)測值(NPV)。Gay等[28]的一項(xiàng)前瞻性CRC篩查研究顯示，CCE對(duì)結(jié)腸病變的敏感度為87.5%，特異度為75.8%，陽性預(yù)測值(PPV)為78.9%，NPV為85.4%。CCE與其他無創(chuàng)性檢查相比，具有無輻射暴露的優(yōu)點(diǎn)，缺點(diǎn)在于需要比結(jié)腸鏡更好的腸道準(zhǔn)備，而一旦出現(xiàn)膠囊滯留需外科手術(shù)取出，對(duì)可疑病變不能活檢確診，也不推薦用于孕婦或裝有起搏器等電子設(shè)備的患者。此外，CCE為一次性耗材，檢查費(fèi)用昂貴，在中國用于CRC結(jié)腸癌篩查尚有一定難度。

3 影像學(xué)檢查

3.1 結(jié)腸氣鋇雙重造影

結(jié)腸氣鋇雙重造影(DCBE)是一項(xiàng)無創(chuàng)性、有輻射性的檢查，可對(duì)結(jié)腸進(jìn)行全面性評(píng)估。基本方法是將空氣和鋇劑注入結(jié)腸內(nèi)形成雙對(duì)比圖像，并肌注抗膽堿能藥物使腸管張力降低，消除痙攣，可顯示無名溝等一些細(xì)微結(jié)構(gòu)，與單純鋇劑灌腸造影相比，大大提高了診斷的敏感度，但由于抗膽堿能藥物的應(yīng)用，冠心病、青光眼、前列腺增生為其禁忌證。一項(xiàng)比較DCBE及結(jié)腸CT成像和結(jié)腸鏡的研究表明，對(duì)于直徑>6 mm的病灶，三者的敏感度分別為41%、55%和98.7%，特異度分別為82%、89%和99.6%；對(duì)于直徑≥10 mm的病灶，三者的敏感度分別48%、59%和98.4%，特異度分別為90%、96%和99.6%[29]。盡管DCBE是一個(gè)常規(guī)且簡單的CRC檢查方法，但對(duì)于一些扁平腺瘤和早期CRC仍有可能難以發(fā)現(xiàn)，且鋇劑灌腸發(fā)現(xiàn)異常時(shí)仍需行結(jié)腸鏡檢查。

3.2 結(jié)腸CT成像

結(jié)腸CT成像(CTVC)又稱虛擬結(jié)腸鏡，是利用多層螺旋CT容積掃描，經(jīng)計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行后處理獲得結(jié)直腸相關(guān)信息的成像技術(shù)。CTVC與電子結(jié)腸鏡檢查結(jié)果相似，具有安全、痛苦小、不受腸腔狹窄限制等優(yōu)點(diǎn)，可用于無法完成或拒絕結(jié)腸鏡檢查及有腸鏡檢查危險(xiǎn)因素時(shí)。檢查前首先需要無渣飲食及口服瀉劑進(jìn)行充分的腸道準(zhǔn)備，口服增強(qiáng)對(duì)比劑可標(biāo)記出糞便和液體殘留，避免與腸內(nèi)息肉等病變混淆；其次是需要腸道注氣，通過直腸導(dǎo)管逐漸注入一定量氣體，使腸管充分?jǐn)U張且不發(fā)生腸穿孔；然后是仰臥位及俯臥位2次掃描獲取影像圖片；最后閱片，當(dāng)發(fā)現(xiàn)一枚息肉樣病變時(shí)，需要測量其密度，每個(gè)病灶按照C-RAD分型明確其位置、形狀以及息肉頂端的最大直徑。當(dāng)病灶>10 mm或有超過3個(gè)>5 mm的病灶時(shí)需要行結(jié)腸鏡檢查。一項(xiàng)納入845例患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，CTVC對(duì)檢出直徑>6 mm息肉的敏感度為69%，特異度為91%[30]。多項(xiàng)研究均表明CTVC對(duì)于直徑≥10 mm的新生腫物的診斷準(zhǔn)確率與腸鏡相當(dāng)，但對(duì)于黏膜充血水腫、淺表性隆起及凹陷性病變的檢查不如腸鏡敏感，且不能行活組織病理學(xué)檢查以明確診斷。此外，由于輻射暴露，歐洲國家仍禁止CTVC用于無癥狀人群的篩查。在中國，昂貴的檢查費(fèi)用也進(jìn)一步制約了CTVC的廣泛開展。

4 小結(jié)

CRC篩查與CRC的發(fā)生率及死亡率降低密切相關(guān)。CRC篩查方法包括基于糞便的檢查和內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查。篩查項(xiàng)目的選擇主要取決于國家醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)內(nèi)鏡資源情況，提供CRC篩查時(shí)，應(yīng)向患者說明各項(xiàng)檢查的優(yōu)缺點(diǎn)，選擇最適合患者的檢查。

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(本文編輯：林磊)

230011 合肥市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科

王志紅，Email： wangzhihong@163.com

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.06.006

2016-06-20)