朱國(guó)琴　孫為豪

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·綜述·

質(zhì)子泵抑制劑在胃癌治療中的作用及機(jī)制

朱國(guó)琴孫為豪

質(zhì)子泵抑制劑(PPI)被廣泛應(yīng)用于胃癌并發(fā)癥的治療，但其對(duì)胃癌細(xì)胞本身的影響目前尚不明確。PPI一方面可以通過抗炎、抗氧化、抗血管生成和提高腫瘤的化學(xué)治療敏感性等作用，抑制腫瘤的生長(zhǎng)；另一方面又可誘導(dǎo)胃泌素分泌，介導(dǎo)環(huán)氧合酶-2(COX-2)等致癌因子的激活，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和浸潤(rùn)。這一過程可能涉及腫瘤細(xì)胞內(nèi)部酸平衡的紊亂以及Wnt/β-catenin、JAK2/STAT3與PI3K/Akt信號(hào)通路的異常。闡明PPI對(duì)胃癌細(xì)胞本身的影響將有助于進(jìn)一步完善胃癌的診療策略。

質(zhì)子泵抑制劑；胃癌；胃泌素；環(huán)氧合酶-2；前列腺素E2

胃癌是中國(guó)高發(fā)的消化道惡性腫瘤之一，隨著手術(shù)、化學(xué)治療、生物治療等技術(shù)的開展，使部分中晚期患者可獲得較長(zhǎng)的帶瘤生存時(shí)間。這些患者常因伴發(fā)消化道出血、上腹不適、反酸或由化學(xué)治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)而接受較長(zhǎng)期的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)輔助治療，并獲得了較好的對(duì)癥治療效果。但長(zhǎng)期使用PPI，可能會(huì)通過促進(jìn)胃泌素分泌等途徑誘導(dǎo)胃黏膜細(xì)胞的增生與癌變，因此，目前對(duì)于PPI在胃癌治療中的作用存在較大爭(zhēng)議，本文就此作一綜述。

1　PPI的作用機(jī)制及臨床運(yùn)用

質(zhì)子泵是胃黏膜壁細(xì)胞的光面管泡及泌酸小管膜上一類H+-K+-ATP酶，是壁細(xì)胞泌酸的主要功能單位。PPI進(jìn)入壁細(xì)胞的微管、微囊等酸性環(huán)境后分解為次磺酰胺類化合物，與質(zhì)子泵α-亞單位上的半胱氨酸的巰基共價(jià)結(jié)合形成二硫鍵，導(dǎo)致其空間構(gòu)象改變而失活，進(jìn)而強(qiáng)烈抑制其泌酸功能。PPI被廣泛應(yīng)用于消化性潰瘍、胃食管反流等疾病并獲得良好的效果。目前其適應(yīng)證包括：(1)與抗生素配伍抗幽門螺桿菌(Hp)治療；(2)消化性潰瘍和胃炎的抑酸治療；(3)胃食管反流病的治療；(4)上消化道出血的止血治療；(5)Zollinger-Ellison綜合征；(6)功能性胃腸病的輔助治療；(7)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍出血的治療；(8)用于減輕惡性腫瘤由于放射治療、化學(xué)治療引起的不良反應(yīng)；(9)其他需要抑制胃酸和胃液分泌的情況，如急性胰腺炎、腸梗阻、胃瘺、腸瘺等。

2　PPI過度使用及其安全性評(píng)價(jià)

PPI因其確切的抑酸效果有效控制了適應(yīng)人群的相關(guān)癥狀，但近年來在臨床上逐漸出現(xiàn)了過度使用的趨勢(shì)。美國(guó)和加拿大學(xué)者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有超過半數(shù)的住院患者在住院期間和出院后接受PPI治療，而其中僅有39.0%～54.1%的患者符合PPI治療指征[1-2]。中國(guó)尚缺乏全國(guó)性的PPI使用調(diào)查結(jié)果，但就部分地區(qū)和醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)情況而言，形式不容樂觀。有研究對(duì)杭州地區(qū)2009年至2011年P(guān)PI的使用進(jìn)行了抽樣統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示PPI使用量呈逐年快速遞增趨勢(shì)。處方科室中消化內(nèi)科、普通外科、心內(nèi)科、腫瘤科位于前列，其中循證醫(yī)學(xué)依據(jù)不夠強(qiáng)的處方理由包括針對(duì)長(zhǎng)期服用阿司匹林或糖皮質(zhì)激素需要PPI降低其胃腸道損傷，預(yù)防外科手術(shù)所引起的應(yīng)激性潰瘍等[3]。

由于PPI抑制酸分泌通常僅是對(duì)某一疾病的對(duì)癥處理，需要較長(zhǎng)期維持使用才能達(dá)到治療效果，但中長(zhǎng)期使用PPI所引起的安全性問題已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)。有研究表明，長(zhǎng)期使用PPI可能通過改變胃腸道微生態(tài)、影響維生素和金屬離子吸收、反饋性高胃泌素血癥、增加特殊細(xì)菌的感染概率、骨質(zhì)和鈣代謝失調(diào)、腎小管功能改變等途徑對(duì)人體形成緩慢或潛在的影響。由PPI所造成的胃腸道細(xì)菌過度繁殖[4-5]、低鎂血癥[6]、鈣缺失和骨密度下降[7]、維生素缺乏、缺鐵性和營(yíng)養(yǎng)性貧血等病例[8-9]也逐步被認(rèn)識(shí)和報(bào)道。

此外，由于PPI通過細(xì)胞色素P450 CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝臟代謝，從而對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，這可能影響到多種藥物的代謝。氯吡格雷曾是這一問題的集中體現(xiàn)，由于PPI抑制了氯吡格雷代謝途徑中所必須的CYP2C19活性，影響了氯吡格雷對(duì)于冠心病抗凝治療的效果，從而引起學(xué)術(shù)界的廣泛討論[10]。此類情況也見于對(duì)安定、環(huán)己巴比妥、非類固醇類激素等藥物和內(nèi)源性物質(zhì)代謝的影響。

3　PPI在胃癌治療中的利弊探討

PPI普遍應(yīng)用于治療胃癌伴發(fā)的消化道出血、反酸、上腹不適以及預(yù)防由放射、化學(xué)治療導(dǎo)致的胃黏膜損傷等。研究發(fā)現(xiàn)PPI具有抗炎、抗氧化、抗突變、誘導(dǎo)凋亡等抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[11-12]。PPI一方面對(duì)瘤體旁或瘤體內(nèi)炎性細(xì)胞所表達(dá)的質(zhì)子泵具有抑制作用，可以減少中性粒細(xì)胞所介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，另一方面它還可以通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血管細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1和VCAM-1)表達(dá)，阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的中性粒細(xì)胞黏附而發(fā)揮抗炎作用[13]。胃癌細(xì)胞膜和溶酶體膜上還存在一類PPI的靶效應(yīng)器——空泡型質(zhì)子泵(V-ATPases)和線粒體型質(zhì)子泵(M-ATPases)，它們參與了細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)與細(xì)胞外H+梯度的形成，這對(duì)于腫瘤細(xì)胞酸性微環(huán)境的形成至關(guān)重要，酸性環(huán)境形成障礙將影響到腫瘤細(xì)胞的無氧代謝進(jìn)程，并誘導(dǎo)其凋亡[14-15]。研究還發(fā)現(xiàn)，PPI可以通過影響細(xì)胞外和溶酶體內(nèi)的pH，增加順鉑、長(zhǎng)春新堿等細(xì)胞毒性藥物在細(xì)胞內(nèi)的滯留時(shí)間，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的殺傷效果[16]。

盡管PPI在上述研究中展現(xiàn)了部分抗癌效應(yīng)，但同時(shí)也存在不同的觀點(diǎn)，目前對(duì)于長(zhǎng)期使用PPI與胃癌發(fā)生、發(fā)展和侵襲的關(guān)系并不明確。病理資料證實(shí)，長(zhǎng)期接受PPI治療的患者會(huì)發(fā)生胃體腺萎縮或胃竇炎性反應(yīng)向胃體擴(kuò)展，并形成萎縮和假幽門腺化生，如在合并Hp感染的情況下更易出現(xiàn)腸上皮化生和不典型增生[17]。Hp感染的蒙古沙鼠模型也證實(shí)，PPI攝入可以增加胃黏膜的萎縮進(jìn)程和胃腺癌的發(fā)生率[18]。有研究還認(rèn)為即使不考慮Hp感染的因素，PPI中長(zhǎng)期攝入也會(huì)提高腸上皮化生、萎縮性胃炎和上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生率[19]。PPI對(duì)胃癌發(fā)生發(fā)展的促進(jìn)作用被認(rèn)為與胃底體腺體增生、維生素和微量元素?cái)z入障礙、胃腔內(nèi)雜菌生長(zhǎng)致亞硝酸鹽濃度增加等因素有關(guān)。針對(duì)PPI可能存在的潛在致癌作用，Schneider等[20]對(duì)接受PPI治療240 d以上的61 684例患者進(jìn)行了觀察，經(jīng)過547 020人年的密切隨訪后發(fā)現(xiàn)，PPI使用人群中胃、肝臟、結(jié)腸、胰腺和小腸腫瘤的發(fā)生率并沒有顯著改變，因此認(rèn)為目前尚沒有足夠的證據(jù)支持PPI的致癌作用。

4　胃泌素在胃癌接受PPI治療中的作用

由于長(zhǎng)期使用PPI的患者幾乎不可避免出現(xiàn)血清胃泌素的升高，正確認(rèn)識(shí)高胃泌素血癥對(duì)胃癌的影響有助于評(píng)價(jià)PPI在胃癌治療中的作用。胃泌素是一種主要由胃竇G細(xì)胞分泌的重要的胃腸激素，它主要通過與膽囊收縮素 2 型受體(CCK2R)結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。胃泌素可通過與胃底泌酸黏膜中的腸嗜鉻樣(ECL)細(xì)胞的CCK2R結(jié)合，促進(jìn)組胺的釋放，并導(dǎo)致壁細(xì)胞分泌鹽酸。此外，胃泌素對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞具有營(yíng)養(yǎng)作用，能促進(jìn)胃和近端小腸的ECL細(xì)胞以及移形區(qū)的胃壁細(xì)胞增殖與分化。研究表明，胃泌素還可以作為一種多向轉(zhuǎn)錄激活物，介導(dǎo)與細(xì)胞分裂、侵襲、血管生成以及抗凋亡相關(guān)的基因活化，在細(xì)胞獲得惡性分化潛能中起了重要作用[21-22]。因此，異常升高的胃泌素與胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

原發(fā)性的胃泌素瘤、Hp感染和長(zhǎng)期使用PPI等均是導(dǎo)致胃泌素升高的重要因素，也被認(rèn)為是潛在的致瘤因素之一。Jianu等[23]報(bào)道，在2例使用PPI 12～13年的胃食管反流病患者的泌酸區(qū)黏膜中發(fā)現(xiàn)有實(shí)質(zhì)性腫塊，經(jīng)組織學(xué)檢查確認(rèn)為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。此外，有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用PPI后，患者胃壁泌酸區(qū)黏膜的活組織檢查發(fā)現(xiàn)ECL細(xì)胞增生，但停用PPI后腫瘤有所縮小，ECL細(xì)胞增生也有轉(zhuǎn)歸，因此推測(cè)PPI引起的高胃泌素血癥可能在人體中誘發(fā)類癌[24]。

也有部分研究認(rèn)為PPI在誘發(fā)高胃泌素血癥的同時(shí)能夠阻斷胃泌素的致癌作用。韓國(guó)學(xué)者將APCMin/+小鼠分成3組，分別給予胃泌素、PPI、胃泌素+PPI，對(duì)比觀察各組腸息肉形成及分子表達(dá)變化，研究發(fā)現(xiàn)胃泌素組小鼠腸息肉形成明顯增加，而胃泌素+PPI組與之相比較則腸息肉的形成明顯減少；PPI組和胃泌素+PPI組中β-catenin磷酸化明顯增強(qiáng)，其核移位受抑制并伴隨有p38 MARK信號(hào)通路阻斷、CD31、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)表達(dá)下調(diào)。體外實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，PPI能夠抑制胃泌素與CCK2R的結(jié)合，進(jìn)而阻斷β-catenin信號(hào)途徑相關(guān)的細(xì)胞增殖活性，從而認(rèn)為PPI具有抑制胃泌素的致癌作用[25]。

5　COX-2在PPI/胃泌素影響胃癌通路中的分析

PPI/胃泌素對(duì)胃癌的影響涉及到部分已被確認(rèn)的涉癌相關(guān)蛋白酶類和信號(hào)通路。COX-2作為一種誘導(dǎo)型代謝酶，一般在炎性因子、生長(zhǎng)因子以及腫瘤激活物的刺激下被大量誘導(dǎo)表達(dá)，促進(jìn)花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和類花生酸。COX-2在包括胃癌等惡性腫瘤中呈現(xiàn)持續(xù)的高表達(dá)狀態(tài)，并且與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲、血管生成、免疫逃逸有關(guān)，被認(rèn)為是影響胃癌預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26-28]。

有研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染引起血清胃泌素水平升高會(huì)伴隨 COX-2 的表達(dá)增強(qiáng)[29]；在CagA陽(yáng)性的胃癌組織中也發(fā)現(xiàn)有胃泌素、CCK2R以及 COX-2 基因的共表達(dá)，提示胃泌素具有對(duì)COX-2的調(diào)控作用，并參與了Hp的致癌機(jī)制[30]。進(jìn)一步研究表明，胃泌素能刺激轉(zhuǎn)染 CCK2R的小鼠腸上皮細(xì)胞 COX-2 mRNA與蛋白的表達(dá)增加，并能增加 COX-2 啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性[31]。研究還發(fā)現(xiàn)胃泌素可以通過與胃癌細(xì)胞CCK2R結(jié)合，誘導(dǎo)COX-2蛋白的表達(dá)，并促進(jìn)胃癌細(xì)胞的惡性行為，且這一過程還涉及到JAK2/STAT3與 PI3K/Akt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻斷該途徑或COX-2的作用，則能夠抑制胃泌素對(duì)胃癌細(xì)胞增殖的影響[32]。

作為引起高胃泌素血癥的重要原因，PPI在胃黏膜或胃癌細(xì)胞中同樣存在誘導(dǎo)COX-2的行為。有研究對(duì)大鼠分別給予雷貝拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑或羧基纖維素連續(xù)灌胃2周，隨后檢測(cè)無水乙醇所致胃黏膜損傷中前列腺素E2(PGE2)和COX-2的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3種PPI均能增加大鼠胃黏膜COX-2的表達(dá)和胃黏膜中PGE2含量。而給予特異性COX-2阻斷劑NS-398，可阻斷蘭索拉唑誘導(dǎo)的PGE2合成及胃黏膜保護(hù)作用，提示PPI對(duì)于胃黏膜中COX-2具有較明確的調(diào)控作用[33]，但這一過程是否依賴于胃泌素尚不明確。

p38 MAPK是MAPK家族中的重要成員，屬于絲氨酸/酪氨酸激酶，細(xì)胞外多種應(yīng)激原如放射線、紫外光、熱休克、高滲液和促炎因子(如TNF-α) 等通過p38 MARK磷酸化完成信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而影響細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄、蛋白合成和細(xì)胞表面受體表達(dá)等生物效應(yīng)。該信號(hào)通路在炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，COX-2屬于該通路的下游靶基因之一[34]，阻斷p38 MARK途徑可以抑制COX-2的表達(dá)[35]。Wnt/β-catenin通路屬于體內(nèi)保守性信號(hào)通路，在胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，β-catenin的核轉(zhuǎn)位與胃癌細(xì)胞中COX-2 mRNA表達(dá)呈正相關(guān)，并在β-catenin的反應(yīng)基團(tuán)中發(fā)現(xiàn)了與COX-2轉(zhuǎn)錄因子相匹配的結(jié)合序列[36-37]，還有報(bào)道認(rèn)為PGE2對(duì)Wnt/β-catenin通路存在調(diào)控作用[38]。

6　小結(jié)與展望

總之，盡管PPI致癌還是抗癌一直處于爭(zhēng)論中，但臨床上其被廣泛應(yīng)用于胃癌的輔助治療卻是不爭(zhēng)的事實(shí)，目前還無法就PPI對(duì)胃癌的治療價(jià)值作出準(zhǔn)確判斷，但確定的是PPI可通過依賴與非依賴于胃泌素-(COX-2)系統(tǒng)的途徑對(duì)胃癌的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響，闡明這一機(jī)制對(duì)于評(píng)價(jià)PPI對(duì)胃癌的治療價(jià)值具有重要意義。

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(本文編輯：周駿)

210029南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年消化科

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.04.005

2016-03-10)