張　蘇　王志斌　王　躍　仝令暢　王榮美　李　玲　張立超

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小檗堿在潰瘍性結(jié)腸炎中作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

張?zhí)K王志斌王躍仝令暢王榮美李玲張立超

200071上海市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科(張?zhí)K，王躍，張立超；張?zhí)K現(xiàn)為寧夏醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院碩士研究生)；200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室(王志斌，仝令暢，王榮美，李玲)

摘要：潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種慢性非特異性腸道炎性疾病，其發(fā)病機(jī)制可能與遺傳、環(huán)境、免疫及微生物有關(guān)。小檗堿是黃連的主要成分，臨床上主要用于抗炎。近年來研究發(fā)現(xiàn)小檗堿對(duì)UC有良好的療效，但治療機(jī)制尚不完全清楚，可能通過調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)、保護(hù)腸道屏障功能、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)、影響氧化應(yīng)激等來發(fā)揮治療作用，該文就此作一綜述，為小檗堿應(yīng)用于UC治療提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：潰瘍性結(jié)腸炎；小檗堿；緊密連接；免疫調(diào)節(jié)；氧化應(yīng)激

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種慢性非特異性腸道炎性疾病，其病程漫長(zhǎng)，常反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，且長(zhǎng)期的UC易發(fā)生癌變。近年來UC的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，且趨于年輕化，以20～25歲患者居多。目前認(rèn)為UC的發(fā)病可能與遺傳、環(huán)境、免疫和微生物有關(guān)，但其確切機(jī)制并不清楚。臨床上對(duì)UC的治療以氨基水楊酸類藥物、腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物及免疫抑制劑為主，但都存在一定的不良反應(yīng)，如胃腸道不適、過敏反應(yīng)等。

小檗堿又稱黃連素，是從黃連、黃柏、三顆針等植物中提取出的一種異喹啉類生物堿，具有抗炎、抗菌等藥理作用。許多臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，小檗堿對(duì)UC有良好的療效，其可能通過調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)、保護(hù)腸道屏障功能、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)、影響氧化應(yīng)激等來發(fā)揮作用。本文就小檗堿治療UC的上述4個(gè)方面的作用機(jī)制作一綜述。

1調(diào)整腸道菌群

小檗堿的生物利用度較低，經(jīng)腸壁吸收差，使得其在被腸上皮細(xì)胞吸收之前可以在腸道中發(fā)揮藥理作用。雙歧桿菌具有保護(hù)腸黏膜、改善腸壁通透性的作用。用小檗堿(10 mg/kg和20 mg/kg)治療三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠后，用BL瓊脂板培養(yǎng)小鼠的新鮮糞便，發(fā)現(xiàn)小檗堿治療組的雙歧桿菌數(shù)量較對(duì)照組顯著增加(P<0.05)，癥狀得到改善，且具有劑量依賴性，這表明小檗堿可通過恢復(fù)雙歧桿菌的數(shù)量來保護(hù)腸道屏障[1]。

此外，小檗堿可通過影響腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)結(jié)腸炎。雙歧桿菌、產(chǎn)乙酸細(xì)菌(Blautia屬)、支原體(Allobaculum屬)等可產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFA)，結(jié)腸黏膜能量來源的60%～70%為SCFA(主要為乙酸和丁酸)，肝臟能量的主要來源為脂肪酸氧化，而SCFA可不需載體直接進(jìn)入線粒體，參與氧化供能。給予TNBS誘導(dǎo)的Wistar大鼠小檗堿(100 mg/kg)口服，連續(xù)給藥18周后，發(fā)現(xiàn)小檗堿可顯著升高糞便中的SCFA濃度，特別是乙酸和丙酸，這表明口服小檗堿能選擇性地富集產(chǎn)SCFA的菌群，促進(jìn)結(jié)腸內(nèi)發(fā)酵，增加腸道中SCFA的產(chǎn)量，從而保護(hù)腸道屏障[2]。

2保護(hù)腸道屏障功能

2.1保護(hù)緊密連接

UC是一種腸黏膜炎性疾病，其發(fā)病和黏膜修復(fù)都與腸道屏障功能緊密相關(guān)。緊密連接(TJ)是構(gòu)成腸上皮機(jī)械屏障功能最主要的結(jié)構(gòu)，TJ的開放主要依賴于TJ蛋白的表達(dá)和分布，如咬合蛋白(occludin)、緊密連接蛋白-1(ZO-1)和閉合蛋白(claudin)等[3-4]。UC患者伴有TJ蛋白分布的改變。C57BL/6小鼠飲用含3% 葡聚糖硫酸鈉(DSS)的水4 d，給予小檗堿(100 mg/kg)灌胃處理3 d，取結(jié)腸組織免疫染色后發(fā)現(xiàn)，小檗堿阻止了DSS誘導(dǎo)的ZO-1從TJ復(fù)合體頂端向結(jié)腸上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)隔室的重分布[5]。

酪氨酸激酶Src(Tyr416)信號(hào)通路影響claudin-1的表達(dá)及其在TJ中的分布，蛋白激酶B(PKB/Akt)主要影響claudin-2的表達(dá)。claudin-1增多可降低大分子的細(xì)胞通透性，claudin-2則可誘導(dǎo)Na+、K+等陽離子和水的細(xì)胞通道開放[6]。用50 μmol/L小檗堿預(yù)處理HT-29/B6細(xì)胞10 min，再加入腫瘤壞死因子-α(TNF-α)(500 U/mL)孵育15 min，免疫印跡結(jié)果顯示小檗堿可抑制TNF-α誘導(dǎo)的Akt(Ser473)、Akt(Thr308)及Src(Tyr416)磷酸化作用，并可下調(diào)claudin-2蛋白表達(dá)而上調(diào)claudin-1蛋白表達(dá)；激光共聚焦顯微鏡下可見，小檗堿可以逆轉(zhuǎn)TNF-α引起的claudin-1蛋白脫離TJ向頂端細(xì)胞質(zhì)的重分布，表明小檗堿通過抑制Src、Akt磷酸化，調(diào)節(jié)claudin-1的表達(dá)和重分布及claudin-2的表達(dá)，從而發(fā)揮腸道屏障保護(hù)作用[7]。

2.2調(diào)節(jié)血小板聚集

血小板不僅具有止血和血栓形成的作用，還可以通過釋放炎性介質(zhì)，擴(kuò)大炎性反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，UC患者靜脈血中血栓素B2(TXB2)水平高于正常組，說明UC患者伴有血小板活化和高凝血狀態(tài)[8]。給予BALB/c小鼠飲用8% DSS以誘導(dǎo)UC模型，給予小檗堿(40 mg/kg和80 mg/kg)灌胃，結(jié)果顯示灌胃后第3天和第7天的血漿TXB2和P-選擇素水平均有顯著降低(P<0.01)，這表明小檗堿呈時(shí)間、劑量依賴性降低血漿TXB2和P-選擇素水平，從而改善DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠血液的高凝狀態(tài)，減少血小板凝集[5,9]。

3調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)

3.1調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子

小腸是分泌內(nèi)源性TNF的主要器官。TNF-α是UC結(jié)腸損傷中細(xì)胞因子連鎖反應(yīng)的關(guān)鍵性介質(zhì)[10]。用50 μmol/L小檗堿預(yù)處理HT-29/B6細(xì)胞10 min后，用500 U/mL TNF-α孵化HT-29/B6細(xì)胞30 min，可減弱TNF-α誘導(dǎo)的Akt-P(Ser473)和Akt-P(Thr308)的磷酸化，表明小檗堿通過抑制PI3K/Akt信號(hào)通路中Akt的磷酸化作用而減弱TNF-α對(duì)腸道的損傷[7]。

干擾素-γ(IFN-γ)和TNF-α等細(xì)胞因子可通過影響TJ的結(jié)構(gòu)和功能來破壞腸道屏障功能[11]。透射電鏡下可見，小檗堿(100 μmol/L)對(duì)IFN-γ(100 U/mL)和TNF-α(10 ng/mL)處理Caco-2細(xì)胞后導(dǎo)致的細(xì)胞間TJ結(jié)構(gòu)不完整、出現(xiàn)部分?jǐn)嗔延忻黠@抑制作用；Transwell實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)小檗堿處理后，異硫氰酸熒光素標(biāo)記的葡聚糖(FD-4)的流出速率較對(duì)照組顯著降低，表明小檗堿能抑制促炎細(xì)胞因子造成的TJ破壞，從而降低腸上皮細(xì)胞的通透性[12-15]。

免疫系統(tǒng)功能紊亂及各類免疫細(xì)胞表達(dá)失衡在UC發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)CD4+T亞型Th1/Th17細(xì)胞分化調(diào)節(jié)控制的炎性細(xì)胞因子IFN-γ、白細(xì)胞介素-17(IL-17)表達(dá)失衡在UC的發(fā)病中起作用。有研究用2.5% TNBS誘導(dǎo)BALB/c小鼠，給予小檗堿(100 mg/kg)治療，可降低結(jié)腸組織中IFN-γ和IL-17的水平，流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)小檗堿可降低脾臟中Th1細(xì)胞(分泌IFN-γ)、Th17細(xì)胞(分泌IL-17)的細(xì)胞比例及CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的數(shù)量，表明小檗堿可通過下調(diào)Th1和Th17細(xì)胞亞群比例及抑制Treg細(xì)胞的分化，進(jìn)而降低炎性因子的水平，緩解腸道炎性反應(yīng)；此外，小檗堿可下調(diào)脾臟純化得到的CD4+T細(xì)胞中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1(STAT1)、STAT3的磷酸化，STAT信號(hào)通路是Th1、Th17細(xì)胞分化的重要通路，表明小檗堿通過抑制STAT1、STAT3的磷酸化，進(jìn)而抑制Th1、Th17細(xì)胞的分化，從而控制炎性反應(yīng)[16]。

3.2調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子

核因子-κB(NF-κB)的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大在炎性反應(yīng)應(yīng)答中具有重要作用，其能促進(jìn)促炎因子、趨化因子、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、環(huán)氧合酶(COX-2)、黏附分子和炎性反應(yīng)受體的表達(dá)。用50 μmol/L小檗堿預(yù)孵化HT-29/B6細(xì)胞10 min，可抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB和IκBα磷酸化，其減弱TNF-α的效應(yīng)類似于NF-κB的特異性抑制劑BAY11-7082(10 μmol/L)[ 17]。用50 μmol/L小檗堿孵育Jurkat細(xì)胞18 h，再用0.1 nmol/L TNF-α孵育10 min，發(fā)現(xiàn)小檗堿可以抑制NF-κB p65的磷酸化、核移位及IκBα降解，并可完全抑制IκB激酶(IKK)的激活[18]。50 μmol/L小檗堿孵育Jurkat細(xì)胞18 h，再用50 μg/mL蛋白酶體抑制劑ALLN孵育30 min，最后用0.1 nmol/L TNF-α處理10 min，免疫印跡分析胞質(zhì)提取物發(fā)現(xiàn)小檗堿可以明顯抑制IκBα磷酸化。這些結(jié)果表明小檗堿的抗炎作用通過NF-κB信號(hào)通路抑制IKK的激活，導(dǎo)致IKK穩(wěn)定化，進(jìn)而抑制IκBα的降解，還可通過抑制NF-κB和IκBα的磷酸化從而抑制NF-κB活化[17-18]。

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)是信號(hào)從細(xì)胞表面轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)部的重要傳遞者，其可分為4個(gè)亞族：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)、p38、C-Jun氨基末端激酶(JNK)/應(yīng)激激活蛋白激酶(SAPK)和ERK5。UC患者體內(nèi)MAPK的激活增加，內(nèi)毒素(LPS)刺激的腹腔巨噬細(xì)胞中MAPK的激活也增加。C57BL/6小鼠飲用含3% DSS的水4 d后，用小檗堿(100 mg/kg)灌胃處理3 d，免疫印跡結(jié)果顯示小檗堿可抑制由DSS引起的結(jié)腸上皮細(xì)胞的ERK1/2、p38、JNK的磷酸化，表明小檗堿通過抑制ERK1/2、p38、JNK的磷酸化從而抑制MAPK的激活，進(jìn)而阻斷信號(hào)傳遞[5,19]。

3.3調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞

TNF-α能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞及中性粒細(xì)胞(PMN)表達(dá)表面黏附分子，促進(jìn)PMN聚集，利于PMN釋放活性氧(ROS)和蛋白水解酶等，從而加重結(jié)腸的損傷程度。用30 g/L DSS誘導(dǎo)Wistar大鼠7 d，再給予小檗堿(50 mg/kg)3 d，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示小檗堿可下調(diào)DSS引起的結(jié)腸組織細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)的表達(dá)，并可減少結(jié)腸組織中PMN的表達(dá)，說明小檗堿通過抑制PMN與內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，進(jìn)而減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕炎性反應(yīng)[20-21]。

髓過氧化物酶(MPO)主要由PMN、單核細(xì)胞和某些組織的巨噬細(xì)胞分泌，外界刺激可導(dǎo)致PMN聚集并釋放MPO。C57BL/6小鼠飲用含3% DSS的水4 d后，用小檗堿(100 mg/kg)灌胃處理3 d，與對(duì)照組相比較，發(fā)現(xiàn)小檗堿可顯著抑制DSS誘導(dǎo)的MPO活性及含量增加，表明小檗堿通過抑制MPO的活性來改善UC的癥狀[5,20,22]。

3.4調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中一種重要的亞細(xì)胞器，具有蛋白質(zhì)修飾、加工以及新生肽鏈的折疊、組裝和運(yùn)輸?shù)闹厝?。機(jī)體內(nèi)外環(huán)境改變，均可造成未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)在ER內(nèi)蓄積，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)。持續(xù)而嚴(yán)重的ERS，可觸發(fā)ER相關(guān)性細(xì)胞凋亡，造成細(xì)胞損傷。X-盒結(jié)合蛋白1(XBP1)是ERS過程中重要的信號(hào)通路，敲除小鼠腸上皮細(xì)胞中的XBP1基因可引起腸道發(fā)生自發(fā)性炎性反應(yīng)，其組織學(xué)改變與人類UC相似，說明ERS在UC的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用[17]。

GRP78又稱免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白(Bip)，是一種ER分子伴侶蛋白，在維持ER蛋白質(zhì)合成、正確折疊和細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)等方面起著重要的作用。ERS時(shí)GRP78的表達(dá)上調(diào)。持續(xù)的ERS啟動(dòng)天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-12(caspase-12)的凋亡途徑，造成細(xì)胞損傷。caspase-12活化后可以誘導(dǎo)caspase-3表達(dá)升高，共同誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。用20 μmol/L小檗堿預(yù)處理Caco-2細(xì)胞2 h，再用2.5 ng/mL IFN-γ和50 ng/mL TNF-α孵育24 h，結(jié)果顯示小檗堿可顯著降低GRP78的表達(dá)，降低剪切形式的XBP1 mRNA水平以及抑制caspase-3升高，這表明小檗堿能抑制ERS，達(dá)到減輕腸道炎性反應(yīng)和保護(hù)腸道的作用[23]。

4影響氧化應(yīng)激

體內(nèi)的高活性分子如ROS和活性氮(RNS)產(chǎn)生過多，引起氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷[24]。UC患者體內(nèi)ROS和一氧化氮(NO)明顯增多，引起體內(nèi)氧化、結(jié)腸組織和細(xì)胞損傷，形成周而復(fù)始的連鎖反應(yīng)[25]。用30 g/L DSS誘導(dǎo)Wistar大鼠7 d，再給予50 mg/kg小檗堿3 d，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示小檗堿可抑制結(jié)腸組織iNOS的表達(dá)；此外小檗堿可顯著增加血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活性，并可明顯抑制丙二醛(MDA)、NO水平，這表明小檗堿可通過增強(qiáng)抗氧化系統(tǒng)、抑制氧化系統(tǒng)來調(diào)節(jié)腸道內(nèi)的氧化應(yīng)激，減輕黏膜損傷[26-27]。

5結(jié)語

UC是目前胃腸道難治性疾病之一，易反復(fù)發(fā)作，小檗堿主要通過調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)、保護(hù)腸道屏障功能、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)及影響氧化應(yīng)激等發(fā)揮治療UC的作用。然而，現(xiàn)有研究仍不能完全解釋小檗堿治療UC的具體機(jī)制，需要更多動(dòng)物或臨床研究結(jié)果揭示其作用機(jī)制，為小檗堿應(yīng)用于UC提供理論依據(jù)。

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(本文編輯：林磊)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81273504，81473258，81402941)

通信作者：張立超，Email: changhaiskin@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.03.002

(收稿日期：2015-11-25)