熊盼盼　劉　菲

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上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)信號通路在肝纖維化中作用的研究進(jìn)展

熊盼盼劉菲

201203同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院胃腸內(nèi)科

摘要：肝臟細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是指在慢性肝損傷的微環(huán)境下上皮細(xì)胞失去原有特性而獲得成纖維細(xì)胞典型特征的病理過程。EMT最終將導(dǎo)致肝纖維化。多種信號因子和多條信號通路參與EMT過程，研究表明，這些通路之間并不是獨(dú)立存在的，相互之間存在緊密聯(lián)系。近年來，靶向治療已經(jīng)成為肝纖維化治療的研究熱點(diǎn)之一，信號通路的研究為肝纖維化的靶向治療提供了重要依據(jù)。

關(guān)鍵詞：上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；肝纖維化；信號通路

肝纖維化是指在慢性肝臟損傷和炎性反應(yīng)刺激的作用下，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)增生和降解失衡，從而引起肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織的異常沉積，肝小葉重構(gòu)，假小葉及結(jié)節(jié)形成，并最終導(dǎo)致肝硬化。ECM的產(chǎn)生主要來源于3條途徑：(1)肝臟自身產(chǎn)ECM細(xì)胞，包括肝星狀細(xì)胞(HSC)和門管區(qū)成纖維細(xì)胞；(2)骨髓源性的間充質(zhì)細(xì)胞；(3)發(fā)生肝上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞[1]。以前普遍認(rèn)為活化的HSC是ECM的主要來源，肝細(xì)胞則是纖維化過程中的受害者，目前則認(rèn)為肝細(xì)胞也參與其中。Nitta等[2]研究發(fā)現(xiàn)，約1/3纖維細(xì)胞由肝臟細(xì)胞EMT過程產(chǎn)生。近年來研究表明，肝EMT可通過獨(dú)特的信號通路加速肝纖維化，是有效的肝纖維化治療靶標(biāo)，阻斷EMT過程，可抑制肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。

1EMT

1.1EMT的定義

EMT是一個轉(zhuǎn)分化過程，在小鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型中首次被證實，它是指上皮細(xì)胞失去頂-基底極性和黏附性，并向間質(zhì)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變。在肝細(xì)胞中主要表現(xiàn)為：上皮細(xì)胞失去其多邊緊密連接形態(tài)，并轉(zhuǎn)變?yōu)榕帕兴缮⒌?、梭形間質(zhì)細(xì)胞；肝細(xì)胞表面的E-鈣黏蛋白(E-cadherin)、緊密連接蛋白 1 (ZO-1)等上皮表型標(biāo)志物的丟失以及波形蛋白(vimentin)、N-鈣黏蛋白(N-cadherin)等間質(zhì)表型標(biāo)志物的獲得；肝細(xì)胞基底膜降解，并可以自由移行產(chǎn)生膠原。實際上，在肺臟、肝臟、腎臟等器官的纖維化和癌變過程中，EMT都參與其中并發(fā)揮了重要的作用。

1.2EMT的分型

EMT可分為3型：1型EMT與受精卵著床、胚胎形成和器官的發(fā)育有關(guān)，在胚胎發(fā)育期參與原腸胚、神經(jīng)嵴等的形成；2型EMT與器官纖維化、損傷修復(fù)及組織再生相關(guān)，例如在創(chuàng)傷和炎性損傷等持續(xù)刺激下，上皮細(xì)胞可被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維原細(xì)胞，從而促進(jìn)器官發(fā)生纖維化；3型EMT則與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，例如在早期癌巢中，上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞，從而通過血液發(fā)生轉(zhuǎn)移[3]。研究表明，肝纖維化的發(fā)生發(fā)展主要與2型EMT有關(guān)。本文將主要闡述2型EMT參與肝纖維化的作用機(jī)制。

1.3EMT的特征

EMT較顯著的特征是細(xì)胞表型的改變。研究表明，在EMT時，免疫熒光顯示上皮表型標(biāo)志物(如E-cadherin、ZO-1和白蛋白等)的表達(dá)發(fā)生下調(diào)；而其間質(zhì)表型標(biāo)志物[如vimentin、α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、N-cadherin等]的表達(dá)則上調(diào)[4]。實際上，在EMT發(fā)生的同時，成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1(FSP-1，亦稱S100A4)也會表達(dá)上調(diào)，但是其只表達(dá)于炎性巨噬細(xì)胞中，而不表達(dá)于產(chǎn)ECM的細(xì)胞，所以不屬于纖維母細(xì)胞的特征標(biāo)志物[5-7]。

EMT的另一種特征是損傷的組織細(xì)胞獲得移行性表型。損傷的組織細(xì)胞釋放一些細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、表皮生長因子(EGF)等，這些細(xì)胞因子激活包括TGF-β1/smad信號通路、Hedgehog(Hh)信號通路、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路、磷脂酰肌醇-3激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)信號通路等在內(nèi)的多條信號通路。信號通路之間可以相互調(diào)節(jié)和促進(jìn)，這些信號通路可作用于下游的轉(zhuǎn)錄輔助阻遏因子(如鋅指轉(zhuǎn)錄因子Snail超家族、Twist等)和轉(zhuǎn)錄輔助活化因子，從而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致E-cadherin等上皮表型蛋白表達(dá)下調(diào)，vimentin等間質(zhì)表型蛋白表達(dá)上調(diào)，最終導(dǎo)致上皮細(xì)胞表達(dá)間質(zhì)細(xì)胞表型，移行并產(chǎn)生ECM沉積，從而促進(jìn)肝臟的纖維化。

2EMT相關(guān)信號通路在肝纖維化中的作用機(jī)制

多條信號通路參與調(diào)節(jié)EMT，進(jìn)而影響肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。例如由膽源性病因引起的肝纖維化，其信號通路主要為Hh信號通路；肝細(xì)胞性病因所致的肝纖維化，其主要為TGF-β1信號通路；Notch信號通路、表皮生長因子受體(EGFR)信號通路等也參與了肝纖維化。同時，信號通路之間也存在著密切聯(lián)系。

2.1Hh信號通路對EMT的調(diào)控

Hh信號通路包括Hh膜受體[Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)]、轉(zhuǎn)錄因子Ci/Gli、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制劑(SuFu)、類運(yùn)動蛋白costal-2(cos2)和蛋白激酶A(PKA)等組成成分。

在肝纖維化過程中，Hh信號通路在抑制HSC凋亡和增殖方面起著重要作用，同時也參與了EMT過程，在膽管細(xì)胞中表現(xiàn)得尤為明顯，比如膽管閉鎖(BA)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等膽汁淤積性疾病發(fā)生肝纖維化時，肝膽管上皮細(xì)胞發(fā)生EMT，轉(zhuǎn)變成間質(zhì)細(xì)胞，并參與纖維化的形成。

Xue等[8]和Omenetti等[9]發(fā)現(xiàn)，BA時，肝膽管上皮細(xì)胞中Hh配體表達(dá)上調(diào)，Hh靶基因表達(dá)增加，同時Hh轉(zhuǎn)錄因子Gli2和vimentin共定位于肝小葉間導(dǎo)管上皮。Jung等[10]發(fā)現(xiàn)，PBC時，肝膽管細(xì)胞中同時表達(dá)細(xì)胞角蛋白19(CK19)、Gli2和Ptc。Syn等[11]在研究食物誘導(dǎo)下發(fā)生的NAFLD時發(fā)現(xiàn)，未成熟的膽管祖細(xì)胞發(fā)生EMT并轉(zhuǎn)變成間質(zhì)纖維細(xì)胞，并離開原來位置移行至肝實質(zhì)細(xì)胞中替代壞死的肝細(xì)胞，從而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。同時有研究證實，在膽道結(jié)扎術(shù)(BDL)誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中，膽管細(xì)胞可發(fā)生EMT，膽管細(xì)胞表型標(biāo)志物由E-cadherin、ZO-1轉(zhuǎn)變?yōu)関imentin、α-SMA、Ⅰ型膠原，而肝細(xì)胞中沒有出現(xiàn)類似的改變，提示僅肝膽管細(xì)胞發(fā)生EMT[1]。

膽汁淤積性肝纖維化過程中，Hh信號通路被激活，Hh蛋白釋放，與Ptc受體結(jié)合，解除了Ptc受體對Smo受體的抑制作用，從而活化了Gli家族和PKA，激活cos2、SuFu和Fu并形成復(fù)合物，使Gli蛋白進(jìn)入核內(nèi)并激活下游靶基因如Twist、Snail等轉(zhuǎn)錄輔助阻遏因子、細(xì)胞周期蛋白D1等轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄輔助活化因子，在這些轉(zhuǎn)錄因子的共同相互作用下，E-cadherin等上皮表型標(biāo)志物表達(dá)下降，而N-cadherin等間質(zhì)表型標(biāo)志物的表達(dá)則上升。膽管細(xì)胞表型的改變隨即導(dǎo)致細(xì)胞的移行，發(fā)生ECM，從而促進(jìn)纖維化。

2.2TGF-β1信號通路對EMT的調(diào)控

在病毒性肝炎等肝病的肝損傷中，庫普弗細(xì)胞、肝細(xì)胞、HSC、自然殺傷(NK)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞均會分泌炎性細(xì)胞因子，包括TGF-β1、腫瘤壞死因子(TNF)等，其中TGF-β1是目前公認(rèn)最強(qiáng)的促纖維分泌因子，TGF-β1在EMT中發(fā)揮了重要作用，其主要通過參與TGF-β1/smad信號通路和non-smad信號通路來調(diào)控這一過程。在一項CCl4誘導(dǎo)小鼠肝纖維化的模型中，證實了TGF-β1信號通路參與了肝纖維化的主要通路[7,12]。

在TGF-β1/smad信號通路中，TGF-β1 Ⅱ型受體活化并磷酸化Ⅰ型受體，兩者形成復(fù)合物后，依次活化并磷酸化smad2/3和smad4，后者發(fā)生核轉(zhuǎn)位并與Snail和Twist等轉(zhuǎn)錄因子相互作用，從而調(diào)控肝細(xì)胞表型蛋白的表達(dá)。

在non-smad信號通路中，通過TGF-β1受體的磷酸化或直接作用，激活下游通路的活化激酶，后者再分別激活下游的一系列信號通路，如PI3K、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)和p38MAPK激酶等信號通路，最后作用于下游的轉(zhuǎn)錄輔助阻遏因子和轉(zhuǎn)錄輔助活化因子，在這些轉(zhuǎn)錄因子的相互作用下調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)上皮表型標(biāo)志物，上調(diào)間質(zhì)表型標(biāo)志物，導(dǎo)致肝細(xì)胞EMT。

Nitta等[2]研究發(fā)現(xiàn)，通過對肝硬化后的肝細(xì)胞轉(zhuǎn)染smad7，可以抑制smad2和smad3的表達(dá)，從而抑制了smad信號通路，同時也抑制了p-Akt的表達(dá)；同樣使用PI3K/Akt信號通路抑制劑LY294002也可以抑制smad信號通路，表明smad信號通路與non-smad信號通路下游的PI3K/Akt信號通路之間存在著相互交叉聯(lián)系。上述研究表明，受損的肝細(xì)胞經(jīng)TGF-β1作用后，可激活下游的多條信號通路，在各信號通路的相互作用下，肝細(xì)胞表型發(fā)生改變，導(dǎo)致EMT，同時引起細(xì)胞移行并產(chǎn)生膠原，從而促進(jìn)肝纖維化的形成。

2.3信號通路間的相互作用

肝細(xì)胞EMT發(fā)生時，細(xì)胞上皮表型標(biāo)志物中主要的改變是E-cadherin的下調(diào)，其下調(diào)主要由4種轉(zhuǎn)錄阻遏因子調(diào)控[13]：轉(zhuǎn)錄因子Snail超家族(由Snail1和Snail2組成)、bHLH因子、Twist和Zeb家族(由Zeb1和Zeb2組成)。實際上，各轉(zhuǎn)錄因子間也存在相互促進(jìn)和協(xié)調(diào)的作用。Snail1可大幅抑制E-cadherin的mRNA和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)；Snail1還可以參與調(diào)控Zeb1的轉(zhuǎn)錄，當(dāng)Snail1被敲除時，Zeb1的表達(dá)也相應(yīng)減少；而Snail1和Twist則協(xié)同調(diào)控相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄，當(dāng)Twist被敲除時，Snail1的上調(diào)就相對滯后[14-15]。

TGF-β1信號通路和Hh信號通路可共同調(diào)控Twist和Snail等轉(zhuǎn)錄因子，并且這兩條信號通路起著相互協(xié)調(diào)和促進(jìn)的作用。smad活化的轉(zhuǎn)錄因子Snail和Twist的表達(dá)可被Hh激活的Gli蛋白增強(qiáng)，同時，TGF-β1在沒有活化的smo受體的前提下可以直接促使Gli蛋白表達(dá)，從而調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)，用環(huán)巴明抑制Hh信號通路后，TGF-β1的表達(dá)水平下降[16]。

Notch信號通路也參與了肝細(xì)胞EMT過程[17-18]，而且其與TGF-β1也存在相互促進(jìn)的作用機(jī)制。Notch作為跨膜蛋白受體，與配體結(jié)合被激活后，其胞內(nèi)活化域(NICD)發(fā)生核轉(zhuǎn)位并作用于Snail的啟動子上，促進(jìn)Snail的表達(dá)。此外，TGF-β1可以促進(jìn)Notch1、Notch4受體和Jagged1、Jagged2配體的表達(dá)，NICD可與smad3結(jié)合形成復(fù)合體，后者可促進(jìn)胞內(nèi)TGF-β1的活性，從而激活smad3基因的啟動子。

Kang等[19]研究表明，在肝纖維化和肝細(xì)胞癌中TGF-β1信號通路和EGFR信號通路相互補(bǔ)充促進(jìn)四次跨膜蛋白TM4SF5的表達(dá)，從而促進(jìn)肝細(xì)胞EMT的發(fā)生。TGF-β1體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞加入EGFR抑制劑可以阻斷TM4SF5的表達(dá)和EMT的發(fā)生，smad的高表達(dá)可以促進(jìn)EGFR和TM4SF5的表達(dá)，提示smad和EGFR信號通路對于TM4SF5的表達(dá)存在著相互作用，從而促進(jìn)肝細(xì)胞EMT的發(fā)生。

綜上所述，參與肝細(xì)胞EMT的多條信號通路之間存在著相互作用，共同調(diào)節(jié)肝細(xì)胞EMT。

3總結(jié)及展望

Hh信號通路和TGF-β1信號通路等共同參與了調(diào)節(jié)肝細(xì)胞EMT，進(jìn)而影響肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，信號通路之間存在著緊密聯(lián)系，聯(lián)合治療是肝纖維化治療的較好選擇。

通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(BMP-7)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)等內(nèi)源性抑制分子可阻斷肝細(xì)胞EMT的信號通路。Bi等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，在EMT過程中，TGF-β1∶BMP-7 = 1∶10是較好的平衡比例，當(dāng)這個比例增加時，E-cadherin的表達(dá)就會逐步下調(diào)，更傾向于發(fā)生肝細(xì)胞EMT。亦可通過外源性抑制藥物如TGF-β1信號通路抑制劑(蜂毒明肽、塞來昔布、阿侖膦酸鈉等)[21-25]和Hh信號通路抑制劑[環(huán)巴明、單克隆抗體5E1、GDC-0499等][24-25]阻斷相關(guān)信號通路，抑制EMT的發(fā)生，但要注意藥物對機(jī)體的不良反應(yīng)。研究表明，外源性抑制藥物也可以通過誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)源性信號分子參與信號通路的阻斷。Bi等[23]研究發(fā)現(xiàn)，阿侖膦酸鈉可以在抑制TGF-β1誘導(dǎo)的肝細(xì)胞EMT的同時，促進(jìn)BMP-7的表達(dá)，參與BMP-7介導(dǎo)的間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化(MET)，逆轉(zhuǎn)肝纖維化；此外，也可通過miRNA(結(jié)合于mRNA UTR，起到抑制翻譯起始或降解mRNA的作用)轉(zhuǎn)染來抑制肝細(xì)胞EMT[26]。Zhang等[13]研究表明，miR-30可通過作用于轉(zhuǎn)錄因子Snail1來調(diào)控肝細(xì)胞EMT的發(fā)生，從而抑制了上皮表型向間質(zhì)表型的轉(zhuǎn)變。

肝細(xì)胞EMT信號通路的研究為肝纖維化靶點(diǎn)治療開辟了新的道路，但EMT受多種細(xì)胞因子和多條信號通路的調(diào)控，各種信號通路和細(xì)胞因子之間的相互協(xié)同作用尚不清楚，有待于進(jìn)一步探究，恰當(dāng)?shù)闹委煏r間點(diǎn)的選擇、聯(lián)合治療方案中的藥物搭配和抑制劑劑量的控制等也有待進(jìn)一步深入研究，從而為肝纖維化的治療提供更合理、精準(zhǔn)、有效的方案。

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(本文編輯：周駿)

通信作者：劉菲，Email: 13301921052@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.03.007

(收稿日期：2015-11-03)